一种基于P16的肺癌术后综合康复管理方法与流程

一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法
技术领域
1.本发明涉及肺癌术后康复技术领域，具体为一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法。


背景技术：

2.肺癌是世界范围内引起死亡的最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，已成为全球共同面临的重大医学问题。根据2016年《ca：临床医师癌症杂志》预测，我国2015年将新增癌症病例430万，癌症死亡病例将超过281万，占据全年死亡人数比例的28.82％，居于世界首位；肺癌死亡比例将超过21％，死亡人数61万多，平均每15个死亡者中，就有一个是肺癌患者。肺癌已经超过交通事故、自然灾害等成为影响我国人口死亡的最主要因素。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)是肺癌中最常见的一种类型，占肺癌的80％。由于发病隐秘，患者获诊时已属于中晚期，治疗后癌症复发转移是导致肺癌死亡率居高不下的根本原因。手术治疗是nsclc最常用的方法，但仅有20％的患者适宜做手术。手术创伤、预后肿瘤二次复发和转移，预后化疗的毒副作用给患者带来的身体、心理及精神上的负担，严重影响着患者的生存质量。随着我国老龄化进程的加速，老年患者的数目也日趋增加，这些患者生活自理能力下降，加重了家庭、国家的社会经济负担。目前，对于nsclc还缺乏有效的治疗手段，其仍然是一项重大的医学挑战。如何合理、系统、有效的多学科综合治疗，降低预后创伤，预防肿瘤二次复发，减轻化疗毒副反应所致的各种症状，降低国家社会负担，已成为全球学者、社会人士共同努力的目标。
3.毋庸置疑，在nsclc治疗研究中，预后的实时监测预防和规范化生存治疗很重要，有效的监测可以预防癌症的二次复发和转移，规范化治疗可以减轻患者化疗痛苦、健全姑息治疗体系及提升患者的生活质量。目前血液中肿瘤标记物检测是临床上常用的癌症预后监测方法，但是还存在着检测可靠度低等问题。对于我国预后规范化生存治疗,在临床上的应用还尚在探索阶段，医师们很少和癌症幸存者探讨饮食习惯等生活因素对癌症预后预防治疗结果的影响，只有10％的癌症幸存者报告曾得到过医师关于饮食和锻炼的建议。肿瘤预后生存性治疗还没有形成科学的、规范的治疗标准，而病人出院后更得不到有效科学的康复指导意见。
4.如果能够建立一套肿瘤病人预后实时监测康复管理系统，建立健全科学的nsclc患者预后实时管理体系，则可以实现患者预后个体化康复过程的实时管理跟踪干预，达到早发现，及时干预的目的，最终提高患者的生存质量，降低家庭和社会经济负担。建立完善的预后管理系统，首要任务就是完善患者个性化医疗数据的存储、分析和管理。近年来互联网和大数据技术的大力发展，接入互联网的终端在人群中的覆盖率不断提高，一切数据变得更容易提取、连接和分享，这极大的促进患者在医疗过程中主动参与管理。但是目前互联网医疗还都集中在医疗机构内部数据融合技术的开发及中文个人电子病历信息安全分析上，还尚未发现有关于肺癌病人预后实时监控与康复管理方面的研究。基于此，本项目拟建立基于p16基因监测的肺癌预后康复管理系统。采用互联网 大数据模式，结合国内外医生
临床经验，监测p16基因的同时，给患者提供个性化的营养、体力、心理及中医体质方面的康复管理计划，建立方便标准可靠实时的肺癌预后康复管理系统，为中国肺癌患者预后康复带来更加有效和科学的指导，为此，我们提出一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法，包括理论分析模块、系统搭建模块、病例分析模块和pg-sga营养评估，所述理论分析模块包括nsclc血液标志物筛选、营养评估模型及干预措施、体力评估模型及干预措施、心理评估模型及干预措施、中医体质评估模型及干预措，nsclc血液标志物筛选包括基于meta的nsclc血液标记物分析和基于mdr的血液标记物筛选，营养评估模型及干预措施采用fg-sga评估模型，体力评估模型及干预措施采用ecog评估模型，心理评估模型及干预措施采用sds、sas、scl-90mdr准则优化模型，中医体质评估模型及干预措采用中医体质分类评估模型，所述系统搭建模块包括营养评估及干预模块、体力评估及干预模块、心理评估及干预模块和中医体质评估及干预模块，所述病例分析模块包括p16及相关血液标记物监测和nsclc预后康复管理干预，p16及相关血液标记物监测研究p16基因与综合治疗的关系，nsclc预后康复管理干预进一步研究干预方案的科学性，确认其是否满足提高患者生存治疗的要求，采用meta分析对近10年临床上常用的肺癌分子标记物进行综合定量分析，初步获取or值较高的分子标记物；然后采用mdr对初步获取的标记物进行进一步优化，获得最优维度标记物联合模型，采用多因子降维法对若干综合指标进行因子分析并提取公共因子，再以每个因子的方差贡献率作为全数与该因子的得分乘数之和构造得分函数。
7.优选的，所述meta分析分析过程如下：建立数据库、研究结果一致性检验、模型选取、偏倚量化指标。
8.优选的，所述多因子降维法的具体实现步骤如下：
9.原始数据，计算样本均值和方差，进行标准化处理，获取标准化数据；
10.计算样本相关系数矩阵r＝(r
ij
)
p*p
；
11.获取相关系数矩阵的特征根λi(λ1，λ2，
…
，λ
p
》0)和相应的标准正交的特征向量ii；
12.确定公共因子数及因子结构和因子模型；
13.计算公共因子的共性方差h
i2
；
14.获取因子得分；
15.筛选因子组成新特征组。
16.优选的，所述pg-sga营养评估由患者自我评估及医务人员评估两部分组成，具体内容包括体重、摄食情况、症状、活动和身体功能、疾病与营养需求的关系、代谢方面的需要、体格检查。
17.优选的，所述pg-sga营养评估标准包括体力评估、心理评估和中医体质评估。
18.优选的，所述体力评估是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。
19.优选的，所述心理评估从抑郁sds、焦虑sas及综合方面scl-90，实现nsclc患者心
理状况剖析。
20.优选的，所述中医体质评估根据《中医体质分类与判定》，中医体质分为：平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质九个类型，采用王琦教授的中医体质分类量表，对患者的总体特征、形体特征、常见表现、心理特征、发病倾向及对外环境适应能力评分，通过分数累加，实现中医体质类型评估。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果是：该基于p16的肺癌术后综合康复管理方法，患者出院后通过手机app，随时随地便可以评估个人的营养、心理、体力等情况，并根据个人评估结果得到专业规范的干预措施，不需要额外花费；提高预后监测可靠度，除监测常规分子标记物外，增加p16基因监测。p16为调节细胞周期的基本基因，控制细胞分裂程度。p16基因的突变与缺失，往往与细胞的恶性增值有关。p16基因的监测将会大大提高肺癌预后监测可靠度；提高肺癌患者预后生活质量，患者出院后通过app就可以对自己的康复情况进行全面的跟踪、科学的调节管理，极大地保证了患者的生活质量；减轻医院负担，患者定期去医院或指定医疗机构做相应血液监测就可以，避免了盲目治疗、过度医疗的同时，也减轻了医院和社会的负担；提升医疗效率，通过app便可将个人医疗信息上传至互联网，促进病人在医疗过程中主动参与管理和决定，实现病人的个体化治疗，提高医疗体系的效率和质量。本项目建设完成后将成为国内先进的肺癌预后康复管理系统，为中国肺癌患者预后康复带来更加方便、有效和科学的指导，血液标记物检测是nsclc早期筛查与预后跟踪的最主要方法，由于nsclc的复杂性及目前检测技术的限制，单一的tm均存在一定的局限性，导致nsclc的筛查可靠度低，在临床上的应用受到极大的限制。目前还尚未有报道将p16基因用于肺癌预后病情跟踪检测上。本项目将建立基于p16基因检测的多维度标志联合监测方法，用于提高nsclc的预后病情监测的可靠度，并尝试分析p16基因与综合治疗的关系，探讨综合性治疗对肺癌预后患者康复的影响，通过分析患者大数据，建立个人化的营养、心理、体力及中医体质模型，对患者进行全面的分析，旨在健全预后患者个性化综合生存治疗方案，减轻患者预后身体及心理创伤，降低医院负担，有利于患者预后生存质量的提升，通过app记录分析nsclc预后患者个体化医疗方案的移动医疗新设备。该方法通过app与互联网接入的数据进行整合分析，根据患者自身情况进行全方位的诊疗分析和干预，避免了繁琐的医疗程序，大大简化操作流程，缩短评估等待时间，提升用户体验，并有利于拓展肿瘤健康管理类移动医疗的应用领域。
附图说明
22.图1为本发明项目技术研发路线图；
23.图2为本发明pg-sga定量评估标准及建议图；
24.图3为本发明中国抗癌协会肿瘤营养支持治疗专业委员会推荐肿瘤患者营养治疗临床路径示意图；
25.图4为本发明ecog定量评估标准及建议图；
26.图5为本发明中医体质定量评估标准图
27.图6为本发明app用户流程图。
具体实施方式
28.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
29.请参阅图1-6，本发明提供一种技术方案：一种基于p16的肺癌术后综合康复管理方法，包括理论分析模块、系统搭建模块、病例分析模块和pg-sga营养评估，所述理论分析模块包括nsclc血液标志物筛选、营养评估模型及干预措施、体力评估模型及干预措施、心理评估模型及干预措施、中医体质评估模型及干预措，nsclc血液标志物筛选包括基于meta的nsclc血液标记物分析和基于mdr的血液标记物筛选，营养评估模型及干预措施采用fg-sga评估模型，体力评估模型及干预措施采用ecog评估模型，心理评估模型及干预措施采用sds、sas、scl-90mdr准则优化模型，中医体质评估模型及干预措采用中医体质分类评估模型，所述系统搭建模块包括营养评估及干预模块、体力评估及干预模块、心理评估及干预模块和中医体质评估及干预模块，所述病例分析模块包括p16及相关血液标记物监测和nsclc预后康复管理干预，p16及相关血液标记物监测研究p16基因与综合治疗的关系，nsclc预后康复管理干预进一步研究干预方案的科学性，确认其是否满足提高患者生存治疗的要求，采用meta分析对近10年临床上常用的肺癌分子标记物进行综合定量分析，初步获取or值较高的分子标记物；然后采用mdr对初步获取的标记物进行进一步优化，获得最优维度标记物联合模型，采用多因子降维法对若干综合指标进行因子分析并提取公共因子，再以每个因子的方差贡献率作为全数与该因子的得分乘数之和构造得分函数；
30.meta分析
31.meta分析是对同一课题的多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析。它是文献的量化综述，是以同一课题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行系统、客观、定量的综合分析。其分析过程如下：
32.①
建立数据库
33.②
研究结果一致性检验
34.设纳入meta分析的研究个数为k，各个研究所对应的比值比为ori(i＝1,2，
…
，k)，令
35.yi＝ln(ori)
ꢀꢀ
(1)
36.则一致性检验的统计量为：
[0037][0038]
其中
[0039][0040]
vi为个独立研究的方差，
[0041]
[0042]
or
ui
与or
li
为各个研究所对应or值的95％ci上下限。
[0043]
③
模型选取
[0044]
选取标准为异质性检验结果。异质性检验：又称同质性检验，常用的是q检验。当检验结果为p》0.1时，多个研究具有同质性可选择固定效应模型；当结果为p≤0.1时，多个研究不具有同质性，首先应该进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性资料，可选择随机效应模型。计算公式如下：
[0045][0046]
revman中，i2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差引起的变异(异质性)占总变异的百分比。cochrane系统评价中，只要i2不大于50％、70％，其异质性可以接受。
[0047]
当不同研究之间具有一致性时，采用固定效应模型：
[0048][0049][0050]
当一致性检验有统计学意义时，采用随机效应模型：
[0051][0052]
④
偏倚量化指标：
[0053][0054]
m为合并效应量出现无统计学意义的最少未发表的研究数。m大，则表示发表偏倚影响小，结果可靠。
[0055]
最后，根据meta分析结果，获取相关度较高的几种标记物进入下一步分析中。
[0056]
(2)多因子降维
[0057]
多因子降维法(multifactor dimensionality reduction，mdr)，是从研究变量内部相关的依赖关系出发，把一些具有错综复杂关系的变量归结为少数几个综合因子的一种多变量统计分析方法。其由研究原始变量相关矩阵内部的依赖关系出发，把一些具有错综复杂关系的变量归结为少数几个综合因子，主要应用于卫生统计学，流行病学及遗传学中，它以疾病易感性分类的方式建模，研究基因-基因、基因一环境之间交互作用，在高血压、糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等常见的复杂疾病中已有广泛而成功应用。mdr的核心是对若干综合指标进行因子分析并提取公共因子，再以每个因子的方差贡献率作为全数与该因子的得分乘数之和构造得分函数。因子分析法的数学矩阵可表示为：x＝af b，即：
[0058][0059]
且k《＝p。
[0060]
式中，向量x(x1,x2,
…
,x
p
)是可观测随机向量，即原始观测变量。f(f1,f2,
…
,fk)是
x的公共因子，是独立的不可观测的理论变量。a(α
ij
)为因子载荷矩阵，是公共因子f的系数；α
ij
(i＝1,2,
…
,p；j＝1,2,
…
,k)为因子载荷，是第i个原有变量在第j各因子上的负荷，或可将α
ij
看作第i个变量在第j个公共因子上的权重。α
ij
是xi与fj的协方差，也是xi与fj的相关系数，表示xi对fj的依赖程度或相关程度。α
ij
的绝对值越大，表明公共因子fj对于xi的载荷量越大。b(β1,β2,
…
,β
p
)是x的特殊因子，是不能被前k各公共因子包含的部分，这种因子也是不可观测的。各个特殊因子间是相互独立的。因子载荷矩阵a中有两个统计量对因子分析结果的经济解释十分重要，即变量共同度和公共因子的方差贡献。
[0061]
①
变量共同度的统计意义
[0062]
变量共同度是因子载荷矩阵a的第i行的元素的平方和。记为：
[0063][0064]
它衡量全部公共因子对xi的方差所做出的贡献，反映全部公共因子对变量xi的影响。h
i2
越大，表明x对于f每一分量的依赖程度大。(11)式两边取方差：
[0065][0066]
若的结果接近var(xi)，且β
i2
非常小，则因子分析的效果就比较好，从原变量空间到公共因子空间的转化性质就好。
[0067]
②
公共因子的方差贡献的统计意义
[0068]
因子载荷矩阵中各列元素的平方和记为：(其中：j＝1,2,...,k)。
[0069]
称为公共因子f(f1,f2,f3,
…
,fk)对x(x1,x2,x3,
…
,x
p
)的方差贡献，表示第j个公共因子fi对于x的每一个分量xi(i＝1,2,...,p)所提供的方差的总和，是衡量公共因子相对重要性的指标。对(12)式进行变换，得：
[0070][0071]
越大，表明公共因子f(f1,f2,f3,
…
,fk)对x(x1,x2,x3,
…
,x
p
)的贡献越大，或者说对x(x1,x2,x3,
…
,x
p
)的影响和作用就越大。如果将因子载荷矩阵a的所有(j＝1,2,
…
,k)都计算出来，使其按照大小排序，就可以依此提炼出最有影响力的公共因子。
[0072]
mdr具体实现步骤如下：
[0073]
①
原始数据，计算样本均值和方差，进行标准化处理，获取标准化数据；
[0074]
②
计算样本相关系数矩阵r＝(r
ij
)
p*p
；
[0075]
③
获取相关系数矩阵的特征根λi(λ1，λ2，
…
，λ
p
》0)和相应的标准正交的特征向量ii；
[0076]
④
确定公共因子数及因子结构和因子模型；
[0077]
⑤
计算公共因子的共性方差h
i2
；
[0078]
⑥
获取因子得分；
[0079]
⑦
筛选因子组成新特征组。
[0080]
必须指出的是，上述方法是建立在一些假设条件近似成立的基础上的，由于实际上血液标记物应用的复杂性，上述假设并不完全成立，这必然会带来一定误差。本项目将通过仿真实验，进一步研究和确定血液标记物的筛选方案，以及能否作进一步的优化。
[0081]
(3)肿瘤分子标记物检测技术
[0082]
本项目拟采用纳米孔测序技术实现肿瘤分子标记物的检测。纳米孔技术是近年来在基因测序领域兴起的一项新技术，其主要原理是通过电泳驱动单链dna分子通过一个直径只有1纳米的小孔，当不同的核苷酸经过这个纳米孔时，因其特有的结构会对通过纳米孔的电流产生一个特定的改变。通过捕捉和分析这个电流改变，就可以记录核苷酸的序列。由于纳米孔只允许dna分子上的核苷酸逐一通过，测序的连续性和准确度非常高。纳米孔技术的加入，将大大降低本项目的测序时长及时间成本。图2为oxfordnanopore公司纳米孔测序仪minion。
[0083]
营养评估：pg-sga是目前最为理想、应用最广的一种肿瘤患者营养评价工具。pg-sga(patient-generated subjective global assessment，pg-sga)是在主观整体评估(subjective global assessment，sga)的基础上发展起来的。最先由美国ottery fd于1994年提出，是专门为肿瘤患者设计的营养状况评估方法。临床研究提示，pg-sga是一种有效的肿瘤患者特异性营养状况评估工具，因而得到美国营养师协会(american dietetic association，ada)等单位的大力推荐，在我国临床上也得到了广泛应用。图3为我国抗癌协会肿瘤营养支持治疗专业委员会推荐的肿瘤患者营养治疗临床路径。
[0084]
pg-sga由患者自我评估及医务人员评估两部分组成，具体内容包括体重、摄食情况、症状、活动和身体功能、疾病与营养需求的关系、代谢方面的需要、体格检查7个方面，前4各方面由患者自己评估，后3个方面由医务人员评估，总体评估结果包括定性评估及定量评估。
[0085]
体力评估：肿瘤患者体力评估(performance status，ps)，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。国际常用的有karnofsky活动状态评分表、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ecog)活动状态评分表。ecog表是临床上常用的肺癌预后患者体力评估标准，是一个比较简化的活动状态评分表。该表评分标准采用五分法评分，分为0-5分共6级。
[0086]
心理评估：对于癌症患者的心理状况评估，目前还没有通用的评估准则。本项目根据国内外肿瘤患者心理评估方案使用状态，主要从抑郁sds(self-rating depression scale，sds)、焦虑sas(self-rating anxiety scale，sas)及综合方面scl-90(self-report symptom inventory，symptom checklist，90)，实现nsclc患者心理状况剖析。sds为抑郁评估量表，表中共20评估项，用于评估患者抑郁情况；sds为焦虑评估量表，同sds一样，共20评估项，主要用于评估患者焦虑状况。sas与sds都是常用的肿瘤患者心理评估量表，scl-90是常用的评估精神状况的量表。scl-90有90个评定项目，每个项目分五级评分，包含了比较广泛的精神病症状学内容，从感觉、情感、思维、意识、行为直至生活习惯、人际关系、饮食等均有涉及，能准确刻划被试的自觉症状，能较好地反映被试的问题及其严重程度和变化。三个量表分别从不同的方面评估患者心理状况。
[0087]
中医体质评估：根据《中医体质分类与判定》，中医体质分为：平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质九个类型，采用王琦教授的中医体质分类量表，对患者的总体特征、形体特征、常见表现、心理特征、发病倾向及对外环境适应能力评分，通过分数累加，实现中医体质类型评估。
[0088]
总体特征：表现为阴阳气血状况；形体特征：体形是否匀称健壮、肌肉松软状况、是否为过敏体质；常见表现：面色情况，头发光泽度，目光是否有神，鼻色、嗅觉是否通利，精力状况，感情状况等；心理特征：性格及情绪状况；发病倾向：平时易患病情况；对外界环境适应能力：对自然环境和社会环境的适应情况。
[0089]
针对上述评估标准，根据国内外临床准则，制定相应的干预方案，并将各评估模块与干预方案集成于app上。患者通过app，上传相关的大数据信息，通过互联网实现数据的抓取，最终实现系统对数据的评估分析及干预措施的传送。app用户流程如图6所示。
[0090]
利用上述app，对nsclc预后患者的康复管理方案开展深入对比研究：
①
进一步研究干预方案的科学性，确认其是否满足提高患者生存治疗的要求；
②
研究p16基因与综合治疗的关系；
③
探讨综合性治疗对肺癌患者预后的影响。
[0091]
预期技术成果
[0092]
(1)建立基于p16检测的多维度肿瘤标记物联合监测方法，提高nsclc预后发展趋势判断的准确性。
[0093]
(2)建立基于pg-sga准则的nsclc患者营养评估与干预方法。
[0094]
(3)建立基于kps准则的nsclc患者预后体力评估与干预方法。
[0095]
(4)建立基于sds、sas准则的nsclc患者预后心理评估与干预方法。
[0096]
(5)建立基于中医体质评估的nsclc患者预后中医对策运用系统。
[0097]
(6)建立基于上述的nsclc康复管理app系统。
[0098]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。