一种盐酸坦索罗辛缓释制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于缓释制剂领域，具体涉及一种盐酸坦索罗辛缓释制剂及其制备方法。


背景技术：

2.坦索罗辛是日本山之内制药公司研发的药物，在使用过程中主要采用其盐酸盐的形式，商品名为“哈乐”1992年通过美国fda的批准，1996年该药物在国内上市并被给与行政保护，盐酸坦索罗辛为选择性α1肾上腺素受体阻断剂，主要作用于前列腺中的q1肾上腺受体，松弛前列腺平滑肌，通过放松前列腺处的肌肉扩大尿道，从而改善前列腺增生导致的排尿困难。
3.盐酸坦索罗辛在水中的溶解度较差，主流制剂均为日服一次的缓释胶囊，在缓释制剂制备过程中通常采用有机溶剂包衣，包衣过程中环境污染大，并且容易爆炸，安全性低。此外，为进一步提升药物的缓释性能，蜡质骨架应运而生，但是由于蜡质骨架容易溶蚀，导致骨架的释药面积逐渐增大，药物扩散-溶出效应增强，难以维持零级释放，造成施药不均匀，前期释放较快，后期释放不完全。
4.改进缓释制剂的处方工艺，提升坦索罗辛缓释制剂的溶出均一性和有效性至关重要，目前坦索罗辛缓释制剂的重点
5.专利号为cn101128190a的中国专利公开了含盐酸坦索罗辛的控释制剂,该制剂含有片芯及包膜,其中片芯含有盐酸坦索罗辛、粘合剂、稀释剂、崩解剂以及控制药物释放的低粘度羟丙基甲基纤维素,包膜含有肠溶性聚合物、致孔剂以及表面活性剂。该专利中盐酸坦索罗的肠溶性聚合物一旦在胃内溶解就容易造成坦索罗辛的突释，达不到缓释效果。
6.中国专利cn102670546a提供了一种新型盐酸坦索罗辛渗透泵型控释片,采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料,优选具有不对称的片型，克服半透膜老化现象，降低药物残留。但是该专利使用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜材料，但该半透膜制备相对复杂，生产成本高，不适合大规模工业化生产。
7.目前公开的技术方案缺少适用群体范围广泛的坦索罗辛缓释片剂，并且目前患者需要释放效果显著，用药安全性高以及释放曲线重现性好的缓释制剂。


技术实现要素：

8.为克服现有技术存在的不足，本发明的第一目的是提供一种用药群体适用广泛、制剂稳定性高、释放效果优的盐酸坦索罗辛缓释制剂，本发明通过采用骨架型和膜控型缓释材料进行协同控制，保证药物的持续释放、避免血药浓度谷峰的药物突释，得到一种缓释释放效果好、制剂脆碎性能好的药物制剂，患者用药的便捷性和安全性显著提升。
9.具体的，本发明采用如下技术方案：
10.本发明提供了一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，包括载药丸芯、缓释包衣层、药用辅料层，其特征在于，所述载药丸芯包含盐酸坦索罗辛、填充剂、粘合剂；缓释包衣层包括缓释骨架材料、肠溶包衣材料、增塑剂、润滑剂；所述药用辅料层包括填充剂、矫味剂、润滑剂。
11.进一步优选的，所述载药丸芯各组分的重量份为：盐酸坦索罗辛0.3-0.8重量份、填充剂30-50重量份、粘合剂20-30重量份。
12.进一步优选的，所述缓释包衣层各组分重量份为：缓释骨架材料5-8重量份，肠溶型包衣材料50-80重量份、增塑剂2-10重量份、润滑剂0.5-1重量份以及纯化水，优选缓释骨架材料与肠溶型包衣材料重量份之比为1:10。
13.进一步优选的，所述的填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；所述粘合剂为预胶化淀粉、蔗糖、乙基纤维素中的一种或多种，所述的润滑剂为硬脂酸钙和/或滑石粉。
14.进一步优选的，所述的增塑剂为三乙酸甘油酯或二乙酰单甘油酯。
15.进一步优选的，所述的缓释骨架材料为聚氧乙烯或羟丙基甲基纤维素，所述肠溶型包衣材料为羟丙甲纤维素酞酸酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯以及丙烯酸树脂。
16.进一步优选的，按照重量份计算，所述缓释制剂的各重量份为：
17.载药丸芯
18.坦索罗辛
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0.5重量份
19.甘露醇
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40重量份
20.预胶化淀粉
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20重量份
21.缓释包衣层
[0022][0023]
药用辅料层
[0024]
乳糖
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30重量份
[0025]
硬脂酸镁
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0.6重量份。
[0026]
本发明还公开了一种制备盐酸坦索罗辛缓释制剂的方法，包括如下步骤：
[0027]
(1)湿法制粒，将盐酸坦索罗辛置于溶液中溶解与填充剂、粘合剂混合倒入制粒机中，制粒，挤出，滚圆，干燥得载药丸芯；
[0028]
(2)用纯化水将增塑剂、润滑剂溶解与缓释骨架材料和肠溶包衣材料搅拌混合得缓释包衣液，泵入流化床对载药丸芯进行包衣；
[0029]
(3)将包衣后的载药丸芯与药用辅料混合，压片或装入胶囊得缓释制剂。
[0030]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0031]
本发明所得盐酸坦索罗辛缓释制剂能够在体内以恒定的速率缓慢释放，与目前现有的盐酸坦索罗辛制剂相比患者顺应性更好，另外本发明通过构建肠溶包衣体系实现药物在肠道的吸收和释放，避免坦索罗辛对胃的刺激，减轻病人的不良反应，具体的本发明具有如下技术效果：
[0032]
1)药效持久，通过缓释骨架材料的缓释作用，保证药物释药速率稳定持久；
[0033]
2)优选药用辅料，制剂辅料配置合理，所得制剂稳定性提高，有效成分含量均匀性高；
附图说明
[0034]
图1为本发明实施例1-4与对比实施例1-4体外累积释放度图
具体实施方式
[0035]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0036]
本发明所用盐酸坦索罗辛组分来自武汉鑫儒化工有限公司，药用辅料均来自市售。
[0037]
实施例1：
[0038]
微丸处方
[0039]
组分用量(g)盐酸坦索罗辛0.5甘露醇40预胶化淀粉20聚氧乙烯5羟丙甲纤维素酞酸酯50三乙酸甘油酯5硬脂酸钙0.6乳糖30硬脂酸镁0.6纯净水适量
[0040]
制剂制备方法：
[0041]
1)将盐酸坦索罗辛溶解到纯化水中，将填充剂和粘合剂在制粒机中混合，随后将混合后的成分与溶解后的盐酸坦索罗辛混合均匀，制粒、挤出、滚圆，转盘转速100rmp、10min；干燥得载药丸芯；
[0042]
2)用纯化水将增塑剂、润滑剂溶解与缓释骨架材料和肠溶包衣材料搅拌混合得缓释包衣液，将包衣液泵入流化床对载药丸芯进行包衣，包衣增重为5％；
[0043]
3)将包衣后的载药丸芯与填充剂和润滑剂混合，压片或装入胶囊得缓释制剂。
[0044]
实施例2
[0045]
组分用量(g)盐酸坦索罗辛0.3甘露醇60预胶化淀粉25聚氧乙烯7羟丙甲纤维素酞酸酯65三乙酸甘油酯4硬脂酸钙0.4
乳糖22硬脂酸钙0.4纯净水适量
[0046]
制备过程同实施例1
[0047]
实施例3：
[0048]
组分用量(g)盐酸坦索罗辛0.5甘露醇40预胶化淀粉20聚氧乙烯5虫胶50三乙酸甘油酯5硬脂酸钙0.6微晶纤维素30硬脂酸镁0.25纯净水适量
[0049]
制备过程同实施例1
[0050]
实施例4
[0051][0052][0053]
制备过程同实施例1
[0054]
对比实施例1
[0055]
组分用量(g)盐酸坦索罗辛0.5
甘露醇40预胶化淀粉20羟丙甲纤维素酞酸酯50三乙酸甘油酯5硬脂酸钙0.6乳糖30硬脂酸镁0.6纯净水适量
[0056]
制备方法同实施例1
[0057]
对比实施例2
[0058][0059][0060]
制备方法同实施例1
[0061]
对比实施例3
[0062]
组分用量(g)盐酸坦索罗辛0.5甘露醇40预胶化淀粉20聚氧乙烯5三乙酸甘油酯5硬脂酸钙0.6乳糖30硬脂酸镁0.6纯净水适量
[0063]
制备方法同实施例1
[0064]
对比实施例4
[0065][0066][0067]
制备方法同实施例1
[0068]
验证实施例
[0069]
释放试验
[0070]
释放度测定法按照中国药典2020年版四部通则0931第二法测定。采用第二法装置，以0.1mol/l的盐酸溶液700ml为溶出介质，转速每分钟75转，依法操作，经1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时分别取样20ml。滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的溶出介质20ml，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/l的盐酸溶液稀释至刻度，作为待测溶液；在262nm的波长处分别测定实施例与对比实施例的吸收度，计算实施例1-4与对比实施例1-4在不同时间的释放量，具体释放结果见图1。
[0071]
脆碎度试验
[0072]
片重为0.52g或以下者取若干片，使其总重约为5.2g。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，计算细粉占微丸重的质量百分数。
[0073] 脆碎度实施例10.18实施例20.27实施例30.25实施例40.24对比实施例10.84对比实施例21.16
对比实施例30.97对比实施例40.93