Sting激动剂脂质体-温敏凝胶及其制备方法和应用

技术特征：
1.一种sting激动剂脂质体-温敏凝胶，其特征在于，包括：载sting激动剂的脂质体和温敏凝胶。2.按照权利要求1所述的sting激动剂脂质体-温敏凝胶，其特征在于，所述的sting激动剂包括环状二核苷酸类sting激动剂，优选为cgamp。3.按照权利要求1所述的sting激动剂脂质体-温敏凝胶，其特征在于，所述的温敏凝胶包括壳聚糖、pnipam、peg嵌段聚合物、泊洛沙姆或聚多肽中的任何一种或一种以上的混合物，优选的，所述的温敏凝胶是peg嵌段聚合物，更优选的，所述peg嵌段聚合物是plga-peg-plga凝胶。4.权利要求1所述sting激动剂脂质体-温敏凝胶的制备方法，其特征在于，包括：(ⅰ)制备载sting激动剂的脂质体溶液；(ⅱ)向制备的载sting激动剂的脂质体溶液中加入温敏凝胶中搅拌至完全溶解，即得。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的载sting激动剂的脂质体溶液采用脂质磷酸钙纳米法、硫酸铵梯度法、醋酸钙梯度法或薄膜分散法中的任何一种方法制备得到；优选的，所述的载sting激动剂的脂质体溶液采用脂质磷酸钙纳米法制备得到。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的采用脂质磷酸钙纳米法制备得到载sting激动剂的脂质体溶液的方法包括：将na2hpo4水相或由cacl2和sting激动剂组成的水相分别分散到含有壬基酚聚氧乙烯醚(igepal)的环己烷油相中分散均匀后分别得到na2hpo4相微乳和载sting激动剂的cacl2相微乳，将二者混合后进行破乳、离心得到cap-core；最后，将dspe-peg2000、阳离子脂材和cap-core混合均匀得到载sting激动剂的脂质体溶液；优选的，所述采用脂质磷酸钙纳米法制备得到载sting激动剂的脂质体溶液的方法包括；(1)将na2hpo4水溶液加入到由环己烷和igepal组成的油相中超声处理后再加入dopa得到na2hpo4相微乳；(2)将由cacl2和sting激动剂组成的水溶液加入到由环己烷和igepal组成的油相中超声处理得到载sting激动剂的cacl2相微乳；(3)将载sting激动剂的cacl2相微乳加入到na2hpo4相微乳中混合搅拌后破乳，离心，获得cap小球；(4)将cap小球溶于氯仿，离心，弃掉未被dopa包被的磷酸钙沉淀，取上清得到cap-core；(5)将dspe-peg2000、阳离子脂材和cap-core混合均匀，挥发掉氯仿，即得载sting激动剂的脂质体溶液。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中na2hpo4水溶液与由环己烷和igepal组成的油相的体积比为(0.1～5)：(10～30)，其中，环己烷与igepal的体积比为2～5:1，所述na2hpo4的浓度为10～50mmol，其ph值为6～9；步骤(1)中所述的超声条件是50～200w超声1～5mins，超声处理15分钟再加入20mg/mldopa；步骤(2)中由cacl2和sting激动剂组成的水溶液与由环己烷和igepal组成的油相的二者体积比为(0.1～5)：(10～30)，其中，环己烷与igepal的体积比为2～5:1；所述的cacl2溶液的浓度为100～1000mmol，所述sting激动剂的浓度为2mg/ml；步骤(3)中所述的搅拌采用磁力搅拌；所述的破乳是加入乙醇进行破乳；所述的离心为10000～20000g，离心1～30mins；步骤(5)中所述阳离子脂材包括但不限于dotap、dotma、dimrie、dotim、dogs、dospa、
cholesterol、dc-chol或bgtc中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物，优选的，所述阳离子脂材由dotap和cholesterol组成，二者的质量比为1～10:1。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(ⅱ)中向制备的载sting激动剂的脂质体溶液中加入plga-peg-plga凝胶，控制其终浓度在5-30wt％之间。9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的sting激动剂包括环状二核苷酸类sting激动剂，优选为cgamp。10.权利要求1-3任何一项所述sting激动剂脂质体-温敏凝胶在制备治疗肿瘤药物中的用途，优选的，所述肿瘤为神经母细胞瘤(neuroblastoma,nb)。

技术总结
本发明公开了Sting激动剂脂质体-温敏凝胶及其制备方法和应用。所述Sting激动剂脂质体-温敏凝胶包括载Sting激动剂的脂质体和温敏凝胶，其制备方法包括：制备载Sting激动剂的脂质体，向制备的载Sting激动剂的脂质体溶液中加入温敏凝胶，搅拌至完全溶解，即得。本发明Sting激动剂脂质体-温敏凝胶的脂质体粒径小、稳定性好、有效改善Sting激动剂的入胞和释放行为，避免了突释效应，在体内有持续稳定的Sting激动剂刺激，更好的发挥药效并增加局部药物浓度、减小副作用；凝胶骨架可保护脂质体的完整性及提高其稳定性。本发明将脂质体和凝胶的优势结合，在增加药物摄取入胞的同时，实现良好的缓控释性能。现良好的缓控释性能。现良好的缓控释性能。


技术研发人员：梅冬 冯博
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京儿童医院
技术研发日：2022.02.26
技术公布日：2022/5/17