含有非结晶的水溶性差的材料的固体组合物及其生产方法与流程

1.本公开涉及一种含有非结晶的水溶性差的材料的固体组合物、其生产方法等。本公开还涉及一种用于确定固体组合物中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料和/或非结晶材料的比例的方法。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求分别于2019年8月30日和2020年2月13日在日本提交的日本专利申请第2019-159126号和日本专利申请第2020-22821号的优先权。该专利申请的全部内容通过本说明书中的引用并入本公开。


背景技术：

4.常规上，已知一种用于对水溶性差的材料进行非晶化的技术，其目的是增加水溶性差的材料的水溶性或其在体内的吸收性。
5.例如，已经提出一种方法，其中使用具有溶解于水-有机溶剂混合溶液中的步骤的有机溶剂法形成姜黄素和/或其类似物与水溶性纤维素衍生物的复合物(ptl 1)；一种方法，其中将(a)溶性差的多酚，(b)选自植物来源的多糖、海藻来源的多糖、微生物来源的多糖、植物来源的多肽和微生物来源的多肽中的至少一种类型，以及(c)选自单糖和双糖中的至少一种类型混合，随后加热和熔化，然后冷却并固化该熔化的材料(ptl 2)；一种方法，其中加热并捏合结晶的水溶性差的多酚、亲水性聚合物和非离子表面活性剂(ptl 3和4)；一种方法，其中单独熔化和非晶化结晶姜黄素，然后向其中添加诸如糊精的水溶性聚合物(ptl 5)，等等。
6.引文列表
7.专利文献
8.ptl 1：wo 2015/174475
9.ptl 2：jp-a-2016-049105
10.ptl 3：wo 2017/061627
11.ptl 4：jp-a-2019-123700
12.ptl 5：wo 2019/160146


技术实现要素：

13.技术问题
14.然而，人们一直要求提供一种含有非结晶的水溶性差的材料的新固体组合物及其生产方法。
15.本公开的一个目的是提供一种含有非结晶的水溶性差的材料的新固体组合物、其生产方法等。
16.本公开的另一个目的是提供一种方法，用于容易地确定固体组合物中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料和/或非结晶材料的比例。
17.问题的解决方案
18.本公开包括以下方面。
19.[1]含有非结晶的水溶性差的材料的固体组合物
[0020]
[1-1]一种固体组合物，其包含
[0021]
非结晶的水溶性差的材料(1a)，
[0022]
羟丙基甲基纤维素(以下简称“hpmc”)(2)，以及
[0023]
除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)，其中
[0024]
固体组合物的xrd分析值为4.0％或更低：
[0025]
条件是xrd分析值是根据以下式计算的数值：{(s2)/((s1) (s2))}
×
100(％)，当在由粉末x射线衍射仪分析固体组合物时获得的图表中，在2θ＝5至60
°
范围内的晕峰的面积由(s1)表示，并且在超过晕峰的部分中源自结晶状态下的水溶性差的材料(1b)的尖峰的面积由(s2)表示(下文同样适用)。
[0026]
[1-2]根据上述[1-1]所述的固体组合物，其中非结晶的水溶性差的材料(1a)是选自多酚、多酚衍生物、类胡萝卜素、辅酶q10、维生素、和芝麻素的一种或多种类型。
[0027]
[1-3]根据[1-2]所述的固体组合物，其中
[0028]
多酚是选自姜黄素、木犀草素、水飞蓟素、芦丁、槲皮素(quercetin)、杨梅苷、槲皮苷(quercitrin)、异槲皮苷、柚皮素、白藜芦醇、和橙皮素的一种或多种类型，
[0029]
多酚衍生物是聚甲氧基类黄酮，
[0030]
类胡萝卜素是选自叶黄素、胡萝卜素、和脱辅基类胡萝卜素的至少一种类型，以及
[0031]
维生素是选自维生素a、维生素d、维生素e和维生素k的至少一种类型。
[0032]
[1-4]根据[1-1]至[1-3]中至少一项所述的固体组合物，其中
[0033]
多糖(3)选自阿拉伯树胶、羟丙基纤维素(hpc)、印度树胶、低分子量印度树胶、经加工淀粉、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、海藻酸、海藻酸盐、卡拉胶、果胶、黄原胶、普鲁兰多糖、微晶纤维素、发酵纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、糊精(包括难消化糊精)、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、大豆多糖、琼脂、罗望子籽胶、瓜尔豆胶分解产物、刺梧桐树胶、塔拉胶、威兰胶和结冷胶。
[0034]
[1-5]根据[1-4]所述的固体组合物，其中多糖(3)是羟丙基纤维素(hpc)和除hpc以外的多糖的组合。
[0035]
[1-6]根据[1-5]所述的固体组合物，其中除hpc以外的多糖为阿拉伯树胶。
[0036]
[1-7]根据[1-1]至[1-6]中任一项所述的固体组合物，其中xrd分析值为1.0％或更低。
[0037]
[1-8]一种固体组合物，其通过向根据[1-1]至[1-7]中任一项所述的固体组合物中添加结晶的水溶性差的材料(1b)而获得。
[0038]
[2]固体组合物的用途
[0039]
[2-1]一种口腔组合物，其含有根据上述[1-1]至[1-8]中任一项所述的固体组合物。
[0040]
[2-2]一种医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品，其含有根据上述[1-1]至[1-8]中任一项所述的固体组合物以及用于该医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品的添加剂。
[0041]
[3]用于生产含有非结晶的水溶性差的材料的固体组合物的方法
[0042]
[3-1]一种用于生产根据上述[1-1]至[1-8]中任一项所述的固体组合物的方法，其包括加热并使用捏合机捏合结晶的水溶性差的材料(1b)、hpmc(2)以及除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)。
[0043]
[3-2]根据上述[3-1]所述的生产方法，其中结晶的水溶性差的材料(1b)是选自多酚、多酚衍生物、类胡萝卜素、辅酶q10、维生素和芝麻素的至少一种类型。
[0044]
[3-3]根据上述[3-1]或[3-2]的生产方法，其是在等于或高于结晶的水溶性差的材料(1b)的玻璃化转变温度tg的温度条件下进行加热和捏合步骤的方法。
[0045]
[3-4]根据上述[3-1]至[3-3]中任一项所述的生产方法，其还包括选自冷却步骤、破碎或粉碎步骤、干燥步骤、造粒步骤和分级步骤的至少一个步骤。
[0046]
[4]用于计算水溶性差的材料中的结晶材料和/或非结晶材料的比例的方法
[0047]
[4-1]一种用于计算水溶性差的材料(1)中所含有的结晶材料(1b)和/或非结晶材料(1a)在固体组合物(测量样品)中的比例的方法，该固体组合物含有水溶性差的材料(1)、hpmc(2)和除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)，该方法包括以下步骤：
[0048]
(a)确定测量样品的xrd分析值的步骤；以及
[0049]
(b)通过将(a)的xrd分析值应用于预先制备的校准曲线，计算测量样品中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料(1b)和/或非结晶材料(1a)的比例的步骤，其中
[0050]
校准曲线是通过以下方式制备：相对于含有不同比例的结晶的水溶性差的材料(1b)的标准样品确定每个标准样品的xrd分析值，并且将标准样品中或标准样品中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料(1b)的比例(％，理论值)标绘在x轴上，且将xrd分析值标绘在y轴上。
[0051]
[4-2]根据[4-1]所述的计算方法，其中标准样品是两种或更多种固体组合物，该固体组合物包含含有给定比例的结晶的和非结晶的水溶性差的材料的水溶性差的材料(1)，hpmc(2)，以及除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)。
[0052]
[4-3]一种用于评估或控制固体组合物质量的方法，其包括通过根据[4-1]或[4-2]所述的方法计算固体组合物中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料和/或非结晶材料的比例。
[0053]
发明的有益效果
[0054]
根据本公开，提供了一种含有非结晶的水溶性差的材料的具有高非结晶属性和长期稳定性的新固体组合物、其制备方法等。此外，根据本公开，关于含有结晶和非结晶的水溶性差的材料的固体组合物，水溶性差的材料中所含有的结晶材料和/或非结晶材料的比例(含量比)可被计算并用于评估或控制固体组合物的质量。
附图说明
[0055]
[图1-1]图1-1显示了在测试实施例1中生产的固体组合物材料(实施例1至4和实施例1')以及固体组合物的评估结果。具体而言，显示了水溶性差的材料(姜黄素)的含量残留率(％)、水溶性差的材料的非结晶属性的评估结果(粉末x射线衍射仪(xrd)分析图、非晶化程度[xrd分析值/评估]，以及存储后外观变化的评估结果。在图中，x射线衍射分析图的x轴显示2θ(
°
)，并且测量在2θ＝5
°
至60
°
下执行。由于在2θ＝40
°
至60
°
范围内未观察到峰，因
此在下面的图1-2至7-1中仅显示了2θ＝5
°
至40
°
的范围。此外，xrd分析图的y轴显示信号强度并表示0至5000个计数(这同样适用于图1-2至4-4和6)。在附图中，用*指示的“xrd分析值”意指根据{(s2)/((s1) (s2))}
×
100计算的值(这同样适用于图2-1至图7-1)。在图中，用**指示的存储条件为“在40℃和75％相对湿度下存储1个月”(这同样适用于图1-2至4-4)。然而，对于通过改变储存期测试的水溶性差的材料，条件将在下面描述。)
[0056]
[图1-2]图1-2显示了在测试实施例1中生产的固体组合物材料(比较例1至5)以及固体组合物的评估结果。
[0057]
[图2-1]图2-1显示了在测试实施例2中生产的固体组合物材料(实施例5至8)以及固体组合物的评估结果。
[0058]
[图2-2]图2-2显示了在测试实施例2中生产的固体组合物材料(实施例9至12)以及固体组合物的评估结果。
[0059]
[图3-1]图3-1显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例13至16)以及固体组合物的评估结果。
[0060]
[图3-2]图3-2显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例17至20)以及固体组合物的评估结果。
[0061]
[图3-3]图3-3显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例21至24)以及固体组合物的评估结果。
[0062]
[图3-4]图3-4显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例25至28)以及固体组合物的评估结果。
[0063]
[图3-5]图3-5显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例29至32)以及固体组合物的评估结果。
[0064]
[图3-6]图3-6显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例33至36)以及固体组合物的评估结果。
[0065]
[图3-7]图3-7显示了在测试实施例3中生产的固体组合物材料(实施例37至38)以及固体组合物的评估结果。
[0066]
[图4-1]图4-1显示了在测试实施例4中生产的固体组合物材料(实施例39至42)以及固体组合物的评估结果。
[0067]
[图4-2]图4-2显示了在测试实施例4中生产的固体组合物材料(实施例43至45)以及固体组合物的评估结果。**：仅在实施例43中储存两周后
[0068]
[图4-3]图4-3显示了在测试实施例4中生产的固体组合物材料(实施例46至48)以及固体组合物的评估结果。**：仅在实施例46中储存两周后
[0069]
[图4-4]图4-4显示了在测试实施例4中生产的固体组合物材料(实施例49至50和比较例6)以及固体组合物的评估结果。**：在实施例50和比较例6中储存两周后
[0070]
[图5]图5显示了在测试实施例5中使用有机溶剂法生产的固体组合物材料(比较例7和8)以及所获得的固体组合物的评估结果。
[0071]
[图6]图6显示了在测试实施例6中生产的固体组合物材料(比较例9至12)以及所获得的固体组合物的评估结果。
[0072]
[图7-1]图7-1显示了在测试实施例7中生产的粉末混合物的材料(测试样品1至5)以及所获得的粉末混合物的xrd分析结果(xdr分析图和xrd分析值)。
[0073]
[图7-2]图7-2显示了通过将图7-1所示的粉末混合物中的每一种(测试样品1至5)中结晶姜黄素的比例(粉末混合物中结晶cur的含量比％)标绘在x轴上，以及将为粉末混合物中的每一种获得的xrd分析值标绘在y轴上而获得的校准曲线。
[0074]
[图7-3]图7-3显示了通过将图7-1所示的粉末混合物中的每一种(测试样品1至5)中所含有的总姜黄素(cur)中结晶姜黄素的比例(总cur含量中结晶cur的含量比％)标绘在x轴上，以及将为粉末混合物中的每一种获得的xrd分析值标绘在y轴上而获得的校准曲线。
具体实施方式
[0075]
术语
[0076]
除非另有规定，否则本说明书中的符号和缩写可根据本说明书的上下文理解为本发明所属技术领域中通常使用的含义。在本说明书中，使用术语“含有”是为了包括术语“基本上由
……
组成”的含义和术语“由
……
构成”的含义。除非另有规定，否则可在室温下执行本说明书中所描述的步骤、处理或操作。在本说明书中，室温可意指10至40℃范围内的温度。
[0077]
《含有非结晶的水溶性差的材料(1a)的固体组合物》
[0078]
作为本公开的一方面的固体组合物(下文也称为“本发明固体组合物”)含有
[0079]
非结晶的水溶性差的材料(1a)，
[0080]
羟丙基甲基纤维素(hpmc)(2)，和
[0081]
除hpmc以外的多糖(3)。
[0082]
1.水溶性差的材料(1)
[0083]
在下文中，在本说明书中，将非结晶的水溶性差的材料称为“非结晶材料(1a)”或“水溶性差的材料(1a)”，将结晶的水溶性差的材料称为“结晶材料(1b)”或“水溶性差的材料(1b)”，并且在这两种材料不加区别地统称的情况下，将其描述为“水溶性差的材料(1)”。
[0084]
本公开所涵盖的水溶性差的材料(1)是一种不溶于水，或者即使溶于水，也只有少量溶解的水溶性差的材料。在经历非晶化步骤之前的水溶性差的材料含有大量结晶状态下的水溶性差的材料(1b)。
[0085]
结晶状态下的水溶性差的材料(1b)可具有以下属性中的至少一种。
[0086]
(i)25℃下的纯水中的溶解度为0.1质量％或更低。
[0087]
在此，溶解度的评估和测定可按照日本药典的规则如下进行。
[0088]
当将材料以0.1质量％的浓度比例添加到25℃的纯水中并每5分钟剧烈摇动30秒时，基于30分钟内的溶解度进行评估。在30分钟后目视观察水溶液时观察到不溶物的情况下，可确定在25℃的纯水中的溶解度为0.1质量％或更低。
[0089]
(ii)辛醇/水分配系数(logp)在大于1和小于等于21的范围内。
[0090]
范围优选大于1和9或更低。对于分子结构已经阐明的化合物，logp值可使用计算软件(诸如alogps)(url:http://www.vcclab.org/lab/alogps/)在硅片上确定。
[0091]
另一方面，对于分子结构未知的化合物，logp值可根据jis z 7260-117(2006)通过高效液相色谱法使用以下式通过实验确定。
[0092]
logp＝log(coc/cwa)
[0093]
coc：1-辛醇层中测试物质的浓度
[0094]
cwa：水层中测试物质的浓度
[0095]
(iii)通过根据日本药典溶解测试方法(桨法)的方法测量的根据《日本药典》第16版的在第二流体中的溶解度为3mg/100ml或更低。
[0096]
水溶性差的材料(1)例如可为水溶性差的生物活性物质。在本说明书中，生物活性物质意指作用于活体(优选人体)以引起某种生物反应或控制生物反应的化合物。
[0097]
水溶性差的材料(1)的优选示例包括选自多酚、多酚衍生物、类胡萝卜素、辅酶q10、维生素和芝麻素的一种或多种类型。水溶性差的材料(1)的更优选示例包括选自多酚、作为多酚衍生物的聚甲氧基类黄酮(pmf)和类胡萝卜素的一种或多种类型。水溶性差的材料(1)的更优选示例包括选自多酚中的一种或多种类型。
[0098]
水溶性差的材料(1)可为含有一个或多个(优选2个或更多个)共轭二烯且可根据需要含有一个或多个氧原子的化合物。共轭二烯结构可为环的一部分(例如，苯或环己二烯)。
[0099]
此类水溶性差的材料(1)的示例优选包括类姜黄素；具有黄酮骨架、异黄酮骨架、黄酮醇骨架或黄烷酮骨架的类黄酮；芪类化合物；酚类化合物，诸如羟基肉桂酸和迷迭香酸(上文为多酚)；类胡萝卜素；泛醌(辅酶q10)；维生素a、d、e和k(上文为维生素)。包括在这些组中的水溶性差的材料的具体示例将在下面描述。
[0100]
1-1.多酚和多酚衍生物
[0101]
多酚可为一种类型，也可为两种或更多种类型的组合。
[0102]
多酚是在分子中具有两个或多个酚羟基(与芳香环(例如苯环或萘环)键合的羟基)的植物组分，其示例包括以下示例。以下示例可为化合物或组合物。
[0103]
1.类姜黄素[示例：姜黄素(包括酮型和烯醇型)、二甲氧基姜黄素和双二甲氧基姜黄素]和四氢姜黄素，
[0104]
2.类黄酮[黄酮(示例：木犀草素、芹菜素和地奥司明(diosmin))，flabanones(示例：橙皮素、柚皮素、橙皮苷和圣草酚)、黄酮醇(示例：槲皮素、杨梅素、水飞蓟宾、水飞蓟素[诸如水飞蓟宾(silibinin)、异水飞蓟宾(isosilibinin)、水飞蓟亭(silicristin)和水飞蓟宁(silidianin)的黄酮木脂素的混合物]、simillarin、芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、杨梅素、杨梅苷、酶处理的异槲皮苷和kenferol)、黄烷醇(示例：儿茶素(e)、没食子儿茶素、表儿茶素(ec)、表儿茶素没食子酸酯(ecg)、表没食子儿茶素(egc)、表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、茶黄素、茶黄素3-没食子酸酯、茶黄素3'-没食子酸酯和茶黄素3,3'-没食子酸酯)、异黄酮(示例：染料木素、黄豆苷元和黄豆黄素)和花色素(示例：花青素、飞燕草色素、锦葵色素、天竺葵素、芍药素、橙苷色素、eurobinidin、木犀草素、矮牵牛素和rosinidin)、原花青素和聚花青素]，
[0105]
3.芪类化合物[示例：白藜芦醇和白皮杉醇]，
[0106]
4.单宁[示例：缩合单宁(原花色素、低聚原花色素(opc))和可水解单宁]，
[0107]
5.单酚[示例：羟基酪醇和对-酪醇]，
[0108]
6.辣椒素类化合物[示例：辣椒素和二氢辣椒素]，
[0109]
7.酚酸[示例：羟基肉桂酸(示例：对香豆素酸、咖啡酸和阿魏酸)、羟基苯甲酸(示例：对羟基苯甲酸、没食子酸和鞣花酸)和迷迭香酸]，
[0110]
8.上述化合物的苷元，
[0111]
9.其中上述化合物中至少一个酚羟基的氢原子被另一个基团取代的化合物(示例：乙酰化产物、丙二酰化产物、甲基化产物、糖苷等)。
[0112]
多酚可为例如合成的或从自然界分离纯化的。此外，它可为粗精制产品，例如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0113]
源自天然产品的提取物示例包括姜黄提取物、杨梅提取物、日本槐树提取物、水飞蓟提取物、咖啡提取物、甘草提取物、黄瓜提取物、鸡血藤提取物、龙胆草(或龙胆)提取物、童氏老鹳草提取物、胆固醇及其衍生物、野山楂提取物、芍药提取物、银杏叶提取物、黄芩(或黄芩根)提取物、胡萝卜提取物、maikaika(或日本玫瑰花或玫瑰)提取物、sanpenzu(或豆茶決明)提取物、委陵菜提取物、欧芹提取物、牡丹(或牡丹皮)提取物、贴梗海棠果实(或日本木瓜)提取物、蜜蜂花提取物、矢车菊(或桤木)提取物、草莓天竺葵提取物、迷迭香(或迷迭香鼠尾草)提取物、莴苣提取物、茶提取物(例如乌龙茶提取物、红茶提取物或绿茶提取物)、罗汉果提取物，以及微生物发酵代谢产物的提取物。
[0114]
多酚衍生物意指由于上述多酚的至少一个酚羟基的氢原子被另一个基团(例如，酰基、丙二酰基、烷基、糖基等)取代而具有零个或一个酚羟基的化合物。多酚衍生物的示例包括但不限于聚甲氧基类黄酮(下文称为pmf)。pmf指具有4个或更多个甲氧基(-och3)的类黄酮。优选示例包括具有4个或更多个甲氧基的黄酮。pmf可为一种类型，也可为两种或更多种类型的组合。
[0115]
pmf的示例包括以下几种。
[0116]
具有4个-och3基团的pmf：5,6,7,4'-四甲氧基黄酮
[0117]
具有5个-och3基团的pmf：桔皮素、橙黄酮
[0118]
具有6个-och3基团的pmf：川陈皮素、3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮
[0119]
具有7个-och3基团的pmf：3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮
[0120]
pmf可为例如合成的或从自然界分离纯化。此外，它可为粗精制产品，例如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0121]
多酚的优选示例包括类姜黄素、类黄酮、芪类化合物及其苷元。其中，类姜黄素的优选示例包括姜黄素。此外，类黄酮的优选示例包括黄酮(示例：木犀草素)、黄烷酮(示例：橙皮素和柚皮素)和黄酮醇(示例：水飞蓟宾、水飞蓟素、芦丁、槲皮素、杨梅苷、槲皮苷和异槲皮苷)。芪类化合物的另外优选示例包括白藜芦醇。
[0122]
此外，多酚衍生物的优选示例包括川陈皮素和桔皮素，它们中的每一种均是黄酮的甲基化产物。
[0123]
1-2.类胡萝卜素
[0124]
类胡萝卜素可为一种类型，也可为两种或更多种类型的组合。
[0125]
类胡萝卜素的示例包括以下几种。以下示例可为化合物或组合物。
[0126]
叶黄素[示例：黄体素、玉米黄质、角黄素、岩藻黄质、虾青素、花药黄质、紫黄质和隐黄质]、胡萝卜素[示例：α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素和番茄红素]和脱辅基类胡萝卜素[示例：阿朴胡萝卜素醛、胭脂素和藏花酸]。
[0127]
其优选示例包括叶黄素和胡萝卜素。其中，叶黄素的优选示例包括黄体素和虾青素。此外，胡萝卜素的优选示例包括β-胡萝卜素和番茄红素。
[0128]
类胡萝卜素可为例如合成的或从自然界分离纯化的。此外，它可为粗精制产品，例
如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0129]
1-3.辅酶q10
[0130]
辅酶q10可为一种类型，也可为两种或更多类型的组合。
[0131]
辅酶q10的示例包括泛醌(氧化coq)、泛醇(还原coq:coqh2)和半醌自由基中间体(coqh
·
)。在本公开中，辅酶q10的优选示例包括泛醇。泛醇是一种脂溶性组分，也称为还原辅酶q10、还原辅酶q、还原coq或还原uq，已知是一种有效的脂溶性抗氧化剂。
[0132]
辅酶q10可为例如合成的或从自然界分离纯化的辅酶。此外，它可为粗精制产品，例如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0133]
1-4.维生素
[0134]
维生素可为一种类型，也可为两种或更多种类型的组合。
[0135]
维生素的示例包括以下几种。以下示例可为化合物或组合物。维生素a[示例：视黄醇]、维生素d[示例：麦角甾醇、麦角钙化醇和胆钙化醇]、维生素e[示例：生育酚和生育三烯醇]和维生素k[示例：叶绿醌]。
[0136]
维生素可为例如合成的或从自然界分离纯化的。此外，它可为粗精制产品，例如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0137]
1-5.芝麻素
[0138]
芝麻素是包含在例如芝麻、花椒、银杏叶等中的一种木脂素。
[0139]
芝麻素可为例如合成的芝麻素或从自然界分离纯化的芝麻素。此外，它可为粗精制产品，例如，可为源自天然产品的提取物形式。
[0140]
作为本公开的一方面的本发明固体组合物是一种组合物，其含有选自以下各项的至少一种：非结晶状态下的上述水溶性差的材料(1)，即作为非结晶的水溶性差的材料(1a)，以及hpmc(2)和除hpmc以外的多糖(3)。
[0141]
本发明固体组合物中水溶性差的材料(1a)的含量不受限制，但通常可选自1质量％或更高的范围。它可优选为5质量％或更高，更优选为10质量％或更高，进一步更优选为15质量％或更高。此外，水溶性差的材料(1a)的含量上限不受限制，但通常可选自60质量％或更低。它可优选为50质量％或更低，更优选为40质量％或更低，进一步优选为35质量％或更低。例如，其通常可在1至60质量％的范围内，优选在5至50质量％的范围内，更优选在10至40质量％的范围内，并且进一步更优选在15至35质量％的范围内。
[0142]
2.用于非晶化结晶的水溶性差的材料(1b)的材料
[0143]
在本发明中，其特征在于组合使用两种或更多种类型的多糖，以便通过非晶化结晶的水溶性差的材料(1b)来获得非结晶的水溶性差的材料(1a)。通过组合使用两种或更多种类型的多糖，结晶的水溶性差的材料(1b)可按高收率进行非晶化。此外，优选地，所获得的水溶性差的材料(1a)的非结晶状态也可稳定。更优选地，可提供含有非结晶的水溶性差的材料(1a)的固体组合物，其中在高温和高湿度的影响下或在储存下发生的外观变化(例如，结块、固化、颜色变化等)得到抑制，并且储存稳定性优异。
[0144]
在本公开的一方面，作为用于非晶化水溶性差的材料(1b)和制备非结晶的水溶性差的材料(1a)的材料，可举例说明羟丙基甲基纤维素(hpmc)(2)和除hpmc以外的一种或多种类型的多糖(3)的组合。
[0145]
下面将具体描述用于使水溶性差的材料(1b)非晶化的材料。
[0146]
2-1.羟丙基甲基纤维素(hpmc)(2)
[0147]
在下文中，在本说明书中，本发明的固体组合物等中所含有的第二组分有时被称为“hpmc”。
[0148]
hpmc是一种纤维素醚，其中羟丙氧基被引入甲基纤维素中，并且是一种水溶性纤维素衍生物。
[0149]
本公开中所使用的hpmc包括但不限于hpmc，其中甲氧基和羟丙氧基的取代度(甲氧基和羟丙氧基的含量)分别在以下范围内：
[0150]
甲氧基的取代度：在20％至40％，优选25％至35％，更优选27％至30％的范围内，
[0151]
羟丙氧基的取代度：在3％至20％，优选5％至15％，更优选7％至12％的范围内。
[0152]
优选其中甲氧基的取代度在25％至35％范围内且羟丙氧基的取代度在5％至15％范围内的hpmc，更优选其中甲氧基的取代度在27％至30％范围内且羟丙氧基的取代度在7％至12％范围内的hpmc。如果需要，也可组合使用两种或更多类型的hpmc。
[0153]
此外，本公开中所使用的hpmc包括但不限于当其在浓度为2质量％的水溶液(20℃)中制备时粘度在2至120mm2/s范围内的hpmc。其优选在3至10mm2/s的范围内，且更优选在4至80mm2/s的范围内。
[0154]
此类hpmc可作为食品添加剂或药物制剂的hpmc在市场上买到。因此，可举例说明hpmc、metolose(注册商标，下文同样适用)se-03、metolose se-06、metolose ne-100、metolose sfe-400、metolose ne-4000和metolose sfe-4000(上文由信越化学工业株式会社(shin-etsu chemical co.,ltd.)制造)。
[0155]
本发明固体组合物中hpmc的含量不受限制，但通常可选自20质量％或更高的范围。它可优选为30质量％或更高，更优选为35质量％或更高，并且进一步更优选为40质量％或更高。此外，hpmc的含量上限不受限制，但通常可选自95质量％或更低。它可优选为90质量％或更低，更优选为85质量％或更低，并且进一步更优选为80质量％或更低。例如，其通常可在20至95质量％的范围内，优选在30至90质量％的范围内，更优选在35至85质量％的范围内，并且进一步更优选在40至80质量％的范围内。
[0156]
2-2.除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)
[0157]
在本发明中，与hpmc组合使用的多糖是除hpmc以外的多糖，其特征在于含有5种或更多种组成糖。在下文中，在本说明书中，多糖有时被称为“5种或更多种糖的多糖(3)”或简称为“多糖(3)”。在多糖(3)中，hpmc不包括在内。构成多糖的单糖的数目不受限制，只要多糖(3)是5种或更多种糖的多糖。优选大于5种糖(示例：分子量约为800)，并且可举例说明例如6种或更多种糖(示例：α-cd的分子量为972)、7种或更多种糖(示例：β-cd的分子量为1135)、8种或更多种糖(示例：γ-cd的分子量为1297)、9种或更多种糖、10种或更多的糖。请注意，构成多糖的单糖不受特别限制，包括戊糖(包括戊醛糖、戊酮糖及其脱氧糖)和己糖(己醛糖、己酮糖及其脱氧糖)。在多糖(3)的示例中，直链多糖、支链多糖和环状多糖均包括在内。例如，将在后面描述的环糊精是一种环状水溶性多糖，其结构中6至8个单糖是环状连接的。
[0158]
与hpmc组合使用的多糖(3)的示例包括但不限于阿拉伯树胶、羟丙基纤维素(hpc)、印度树胶、低分子量印度树胶、经加工淀粉、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、海藻酸或其盐、卡拉胶(包括ι-卡拉胶、λ-卡拉胶和κ-卡拉胶)、果胶(包括hm果胶和lh果胶)、黄原胶、普鲁兰
多糖、微晶纤维素、发酵纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、糊精(包括难消化糊精)、环糊精(包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、大豆多糖、琼脂、罗望子籽胶、瓜尔豆胶分解产物、刺梧桐树胶、塔拉胶、威兰胶和结冷胶(包括天然结冷胶和乙酰化结冷胶)。在此，印度树胶包括分子量为800,000或更大的胶，并且低分子量印度树胶包括分子量小于800,000的印度树胶，就乳化力而言，优选分子量为约100,000至200,000的印度树胶。多糖(3)的优选示例包括但不限于阿拉伯胶、hpc、低分子量印度树胶、经加工淀粉、果胶、大豆多糖、普鲁兰多糖、微晶纤维素、发酵纤维素、罗望子籽胶、瓜尔豆胶分解产物、糊精(包括难消化糊精)、cmc、环糊精和卡拉胶。更优选的多糖(3)是阿拉伯树胶和hpc。
[0159]
在多糖(3)中，一种可单独与hpmc(2)组合使用，或者两种或更多种可任意组合并与hpmc(2)组合使用。该组合不受特别限制，但是例如，hpc是一种水溶性多糖，容易与任何其他多糖(3)组合。组合模式的示例不限于此，但优选地，可举例说明hpc和阿拉伯树胶的组合。
[0160]
hpc是一种水溶性纤维素衍生物，其通过用环氧丙烷醚化纤维素的羟基而获得并具有大量的羟丙基(-och2ch(oh)ch3)。取代度(ds)是每个葡萄糖中被取代的羟基的平均数，至多为3。此外，摩尔取代度(ms)，即每个葡萄糖中羟丙基的数目，为4或更大。至于hpc的分子量，可举例说明作为食品添加剂的市售hpc的质量平均分子量在40,000至910,000范围内，但是可根据需要适当选择和设定分子量的范围。例如，尽管不限于此，但可举例说明celny(注册商标，下文同样适用)ssl(分子量40,000)、celny sl(分子量100,000)、celny l(分子量140,000)、celny m(分子量620,000)和celny h(分子量910,000)(上文由日本曹达株式会社(nippon soda co.,ltd.)制造)。在本公开中，只要它是水溶性的，它就是令人满意的，尽管它不受限制，但优选地，可举例说明质量平均分子量为40,000至140,000的一种。hpc的分子量可通过凝胶渗透色谱法(gpc法)测量。
[0161]
与hpmc组合使用的多糖(3)在水溶性差的材料(1b)的非晶化中的作用可认为如下。然而，这只是一个猜想，并不受此约束。
[0162]
当将多糖(3)与hpmc(2)一起添加到水溶性差的材料(1b)中，并且将所有组分加热和捏合(优选在等于或高于水溶性差的材料(1b)的玻璃化转变点的温度条件下加热和捏合)，随后冷却，通过加热和捏合非晶化的水溶性差的材料(1a)被多糖(hpmc(2)和多糖(3))捕获，直到其冷却，作为结果，防止由于水溶性差的材料聚集而导致的重结晶。
[0163]
因此，多糖(3)的分子量优选大于待非晶化的水溶性差的材料(1b)的分子量。也就是说，用于非晶化水溶性差的材料(1b)的多糖(3)可选自分子量大于用作指标的水溶性差的材料(1b)的分子量的多糖。
[0164]
例如，作为多糖(3)的分子量，可举例说明800或更大，1
×
104或更大，5
×
104或更大，或1
×
105或更大的分子量，但不限于此。
[0165]
在本发明中，为了使水溶性差的材料(1b)非晶化，不排除多糖(3)以外的材料与hpmc的组合使用。然而，例如，为了稳定地维持水溶性差的材料(1a)的非结晶状态，有时不优选将二糖(诸如帕拉金糖(注册商标，下文同样适用)或麦芽糖)、三糖(诸如棉子糖)或表面活性剂(诸如聚山梨酯80)与hpmc组合使用。
[0166]
因此，在本发明的一方面，优选不使用二糖(诸如帕拉金糖或麦芽糖)、三糖(诸如棉子糖)或表面活性剂(诸如聚山梨酯8 0)作为与hpmc组合使用的材料，用于使水溶性差的
材料(1b)非晶化。
[0167]
本发明固体组合物中多糖(3)的含量(总量)通常可选自1质量％或更高的范围。它可优选为4质量％或更高，更优选为5质量％或更高，并且进一步更优选为10质量％或更高，或12质量％或更高。此外，多糖(3)的含量上限不受限制，但通常可选自80质量％或更低。它可优选为75质量％或更低，更优选为70质量％或更低，并且进一步更优选为60质量％或更低，或50质量％或更低。例如，其通常可在1至80质量％的范围内，优选在4至75质量％的范围内，更优选在5至70质量％的范围内，并且进一步更优选在10至60质量％的范围内。
[0168]
请注意，当hpc单独使用或与另一种多糖(3)组合使用作为多糖(3)时，hpc在本发明固体组合物中的含量不受限制，但通常可选自1质量％或更大范围。它可优选为2质量％或更高，更优选为5质量％或更高，并且进一步更优选为8质量％或更高。此外，本发明固体组合物中hpc含量的上限通常可从50质量％或更低的范围内选择和设定。它可优选为40质量％或更低，更优选为30质量％或更低，并且进一步更优选为20质量％或更低。本发明固体组合物中hpc的含量通常可在1至50质量％的范围内，优选在3至40质量％的范围内，更优选在5至30质量％的范围内，并且进一步更优选在8至20质量％的范围内。
[0169]
作为本公开的一方面，本发明固体组合物中的非结晶的水溶性差的材料(1a)和hpmc(2)的质量比可设定为使得hpmc(2)相对于1质量份水溶性差的材料(1a)的比率通常在0.3至95质量份范围内。它优选在0.5到20质量份的范围内。通过将水溶性差的材料(1b)和hpmc(2)与多糖(3)组合使用，使得至少质量比在该范围内，水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且可稳定地获得含有水溶性差的材料(1a)的本发明固体组合物。它更优选在1至20质量份的范围内，并且进一步更优选3至20质量份。通过将水溶性差的材料(1b)和hpmc(2)与多糖(3)组合使用，使得质量比至少在该范围内，水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且所获得的本发明的固体组合物具有良好的储存稳定性，并且可显著抑制因储存而引起的外观变化(结块、颜色变化等)。请注意，作为另一方面，hpmc(2)相对于本发明固体组合物中所含有的1质量份的水溶性差的材料(1a)的比率可在0.6至18质量份的范围内，更优选在1至8.5质量份的范围内，并且进一步更优选在1.5至5质量份的范围内。
[0170]
作为本公开的一方面，与本发明固体组合物中的非结晶的水溶性差的材料(1a)和hpmc(2)组合使用的多糖(3)的质量比可设定为使得多糖(3)相对于1质量份水溶性差的材料(1a)的比率通常在0.02至50质量份的范围内。它优选在0.05至20质量份的范围内。通过将该水溶性差的材料(1b)和多糖(3)与hpmc(2)组合使用，使得至少质量比在该范围内，该水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且可稳定地获得含有该水溶性差的材料(1a)的本发明固体组合物。它更优选在1至10质量份的范围内，且更优选1至5质量份。通过将水溶性差的材料(1b)和多糖(3)与hpmc(2)组合使用，使得质量比至少在该范围内，水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且所获得的现有固体组合物具有良好的储存稳定性，并且可显著抑制因储存而引起的外观变化(结块、颜色变化等)。请注意，作为另一方面，多糖(3)与本发明固体组合物中所含有的1质量份的水溶性差的材料(1a)的比率可优选在0.06至8质量份的范围内，更优选在0.1至3质量份的范围内，并且进一步更优选在0.2至2质量份的范围内。
[0171]
作为本公开的一方面，本发明固体组合物中hpmc(2)和多糖(3)的质量比可设定为
使得多糖(3)相对于1质量份hpmc(2)的比率通常在0.01至5质量份范围内。它优选在0.05至5质量份的范围内。通过将hpmc(2)和多糖(3)与水溶性差的材料(1b)组合使用，使得质量比至少在该范围内，水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且可稳定地获得含有水溶性差的材料(1a)的本发明固体组合物。它更优选在0.05至1质量份的范围内，且更优选0.05至0.5质量份。通过将hpmc(2)和多糖(3)与水溶性差的材料(1b)组合使用，使得至少质量比在该范围内，水溶性差的材料(1b)可按良好的产率稳定地非晶化，并且所获得的现有固体组合物具有良好的储存稳定性，并且可显著抑制因储存而引起的外观变化(结块、颜色变化等)。请注意，作为另一方面，多糖(3)相对于1质量份hpmc(2)的比率可在0.01至2.5质量份的范围内，优选在0.03至1.3质量份的范围内，更优选在0.06至0.9质量份的范围内，并且进一步更优选在0.1至0.5质量份的范围内。
[0172]
本发明固体组合物的特征在于具有固体形式。固体形式包括粉末形式、颗粒形式、块状形式和棒状形式。如稍后将描述的，例如，本发明固体组合物用于通过与不影响水溶性差的材料(1)的结晶状态(结晶材料和非结晶材料的比例)的另一任选添加剂混合来生产具有所需形式(例如，制剂形式)的产品。在这种情况下，本发明固体组合物优选以粉末或颗粒的形式制备。
[0173]
在这种情况下，粉末或颗粒的粒径可根据形状适当选择。
[0174]
例如，粒径(中值直径，下文同样适用)可在0.1至2000μm、1.0至1000μm、10至500μm、100至500μm、100至400μm、1至100μm、5至100μm或10至100μm的范围内。
[0175]
在本发明的固体组合物中，认为随着粒径的减小，表面积变大，并且达到过饱和状态的速度越快。另一方面，如果该组合物含有大量粗粉，则会出现诸如该组合物不能填充硬胶囊或该组合物不能被压片的不便，因此，可通过诸如使用粉碎机粉碎的方式来调整粒径。此外，粒径(中值直径)可根据后面描述的实施例的说明来测量。
[0176]
本发明的固体组合物中所含有的水溶性差的材料(1)的非结晶状态可通过粉末x射线衍射法证实。粉末x射线衍射法是一种常规上用于检测样品中所含有的晶体材料的方法。在通过该方法获得的图表中，由于非结晶材料而产生的散射光被检测为宽峰(在本发明中，这被称为“晕峰”)，而由于结晶材料而产生的衍射线被检测为尖峰(在本发明中，这被称为“尖峰”)。
[0177]
本发明的固体组合物中所含有的水溶性差的材料(1)的非结晶状态可基于根据以下式获得的数值(在本发明中，该数值也称为“xrd分析值”)简单地进行评估：{(s2)/((s1) (s2))}
×
100(％)，其中在用粉末x射线衍射仪分析本发明固体组合物获得的图(xrd分析图)中，在2θ＝5至60
°
的范围内的晕峰的面积由(s1)表示，并且在相同范围内源自结晶状态下的水溶性差的材料(1b)的尖峰的面积(超过晕峰的部分)由(s2)表示。
[0178]
表明数值(xrd分析值)越小，本发明固体组合物中所含有的水溶性差的材料中以非结晶状态(1a)存在的水溶性差的材料越多。然而，无法准确地进行定量测定，并且它不能指示样品中所含有的非结晶状态(1a)的水溶性差的材料的具体比例。
[0179]
在本发明固体组合物中，xrd分析值例如为4.0％或更低、3.0％或更低、2.0％或更低、1.0％或更低、0.8％或更低、0.5％或更低或0％。本发明固体组合物优选的xrd分析值为1.0％或更低。更优选的本发明固体组合物的xrd分析值为0％，并且该固体组合物基本上或完全不含有结晶的水溶性差的材料(1b)。
[0180]
在本发明固体组合物中，其中所含有的水溶性差的材料(1)的结晶属性已经降低或消失，因此认为当其与水性溶剂(示例：水或体液)接触时的崩解性、分散性、洗脱性和/或不聚集性是极好的。
[0181]
因此，当本发明固体组合物被施用于体内时，可预期增加该组合物中所含有的水溶性差的材料(1a)的最大血液浓度(cmax)的效果，以及增加该材料在血液中的总吸收量的效果。
[0182]
由于该属性，根据本发明固体组合物，可高度展示水溶性差的材料(1)的功能(例如，生物活性)。
[0183]
此外，在本发明固体组合物中，由于存储而引起的结块和颜色变化被抑制，并且存储稳定性极好。
[0184]
本发明固体组合物可例如通过下述生产方法(在本说明书中有时称为“本发明的生产方法”)生产。
[0185]
《用于生产含有非结晶的水溶性差的材料(1a)的固体组合物的方法》
[0186]
本发明固体组合物可例如通过包括加热和捏合以下各项的步骤的生产方法来生产
[0187]
水溶性差的材料(1b)，
[0188]
hpmc(2)，和
[0189]
除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)。
[0190]
通过加热和捏合步骤，结晶的水溶性差的材料(1b)可转化为非结晶材料。
[0191]
只要结晶的水溶性差的材料(1b)可熔化，并且可根据本领域的常规方法进行，则加热和捏合步骤不受特别限制。例如，作为使结晶的水溶性差的材料(1b)非晶化的方法，举例说明加热结晶的水溶性差的材料(1b)直到其熔化的方法。另一方面，在本发明的生产方法中不包括将结晶的水溶性差的材料(1b)等溶解于有机溶剂中(有时可进行加热或搅拌以增加溶解度)的有机溶剂方法，因为用本发明固体组合物的制剂不能制备高纯度的非结晶制剂。
[0192]
在本发明的生产方法中，不使用有机溶剂，因此，有必要将结晶的水溶性差的材料(1b)加热至其熔化的温度，并且此外，当在组合使用的hpmc(2)和多糖(3)中使用具有高粘弹性的材料(例如黄原胶等)以维持非结晶状态时，在捏合步骤中需要一定量的扭矩。在这点上，可在本发明的生产方法中使用的加热和捏合步骤可通过使用以下各项来有利地进行：例如捏合机器诸如捏合机或混合机；或者挤出机器(挤出机)，诸如单轴挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机(例如双螺杆挤出机)，其中每一种均是温度可控的。根据该捏合机器，通过执行多种操作(捏合操作)，诸如混合、粉碎、捏合和捣碎，形成材料均匀混合的状态，并且结晶的水溶性差的材料(1b)也可转化为非结晶材料。挤出机是一种可同时或连续进行捏合操作和挤出的机器。根据挤出机，类似于捏合机器，材料被均匀混合，并且结晶的水溶性差的材料(1b)被转化为非结晶材料，然后，含有所获得的非结晶的水溶性差的材料(1a)的本发明固体组合物可通过挤出排出。
[0193]
在可用于本发明的生产方法的加热和捏合步骤中，例如，优选在等于或高于水溶性差的材料(1b)的玻璃化转变温度tg(℃)的温度条件下进行水溶性差的材料(1b)、hpmc(2)和多糖(3)的捏合。当组合使用两种或更多种类型的水溶性差的材料(1b)时，该步骤可
通过在等于或高于具有最高玻璃化转变温度的水溶性差的材料(1b)的玻璃化转变温度tg(℃)的温度条件下加热和捏合来执行。玻璃化转变温度(tg)可根据jis k 7121:2012来确定。例如，当水溶性差的材料(1b)是类姜黄素时，其玻璃化转变温度tg为72℃，因此，作为加热和捏合温度，可采用80℃或更高、优选高于80℃的温度。因此，例如，当类姜黄素非晶化时的捏合温度可为100℃或更高，110℃或更高，120℃或更高，130℃或更高，140℃或更高，150℃或更高，或160℃或更高。
[0194]
加热和捏合所采用的温度上限不受特别限制，但可为例如tm(水溶性差的材料(1b)的熔点) 40(℃)至tm-10(℃)。当组合使用两种或更多种水溶性较差的材料(1b)时，熔点tm(℃)意指具有最高熔点的材料的熔点tm(℃)。熔点(tm)可根据jis k 7121-1987来确定。
[0195]
此外，上限温度期望是多糖(3)不过度分解的温度，并且举例说明例如240℃或更低，优选230℃或更低，更优选220℃或更低。
[0196]
例如，当水溶性差的材料(1b)为类姜黄素时，其熔点为191℃，因此，捏合温度可为231℃或更低，220℃或更低，210℃或更低，200℃或更低，190℃或更低，或180℃或更低。
[0197]
也就是说，当水溶性差的材料(1b)是类姜黄素时，加热和捏合所采用的温度可为，例如，在100℃至231℃的范围内，在120℃至220℃的范围内，或者在120℃至200℃的范围内。
[0198]
捏合步骤也可为将上述水溶性差的材料(1b)与除hpmc(2)和多糖(3)以外的另一组分(4)一起加热和捏合的步骤。
[0199]
在本公开的生产方法的一方面，在通过加热和在捏合步骤中捏合水溶性差的材料(1b)、hpmc(2)和多糖(3)来制备含有非晶化水溶性差的材料(1a)的本发明固体组合物之后，可包括将本发明固体组合物冷却至所需温度(诸如室温)的步骤。此外，还可包括用破碎机、粉碎机等破碎或粉碎由此获得的固体组合物的步骤。
[0200]
此外，在本公开的生产方法中，除了包括捏合步骤、或冷却步骤或者破碎或粉碎步骤的方法之外，还可通过包括固液分离步骤(例如，溶剂沉淀法)、干燥步骤(例如，喷雾干燥方法、冷冻干燥方法、真空干燥方法等)、分级步骤(筛分等)和/或造粒步骤的方法来进行生产。这些方法可根据本领域的常规方法来执行。
[0201]
《本发明固体组合物的用途〉
[0202]
上述固体组合物可用作口腔组合物、医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品的原料。此外，由于本发明固体组合物中所含有的非结晶状态下的水溶性差的材料(1a)的比例极高，因此本发明固体组合物可通过在非晶化之前添加相同的水溶性差的材料(1b)原料来使用。以这种方式，作为在非晶化之前添加原料粉末的优点，举例说明了当非结晶制剂在体内的吸收性太高时可容易地调节吸收量的点、可容易地调节粉末的物理性质诸如吸湿性的点等。在这种情况下，制剂中所含有的水溶性差的材料(1)例如可制备成使得非结晶材料与结晶材料的质量比在1:0.1至1:5的范围内，并且优选非结晶材料：结晶材料＝1:2。
[0203]
此外，本发明固体组合物通过根据需要与另一组分(例如，医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品的组分、其添加剂等)任意混合，可用于生产所需的医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品，从而不影响其中所含有的水溶性差的材
料(1a)的非结晶状态。
[0204]
另一添加剂的示例包括但不限于如上所述的粘合剂、崩解剂、保湿润滑剂、赋形剂、着色剂、调味剂、香料、芳香油、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂和ph调节剂。这些组分包括那些在药物、准药物或食品领域中被指定为添加剂的组分。
[0205]
更具体地说，举例说明了蔗糖、果糖、淀粉、纤维素、糊精、阿拉伯树胶粉、印度树胶粉、甲基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂醇、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、琼脂粉、羧甲基纤维素(钙)、酯油、蜡、高级脂肪酸、高级醇、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和多元醇。
[0206]
在上述食品或饮料中，除一般食品或饮料以外，例如健康食品、具有功能性声明的食品、健康补充食品(或补充剂)、营养功能性食品、营养补充食品、特殊饮食用途食品、特定健康用途食品等均包括在内而没有限制。此外，在口腔护理产品中，例如，包括但不限于洁齿剂(粉末或糊剂)、口臭预防/除臭剂(口香糖、片剂等)、牙周病预防/改善剂等。此外，在化妆品中，例如包括功能性化妆品、皮肤护理产品、化妆产品、香水或化妆品、头发护理产品等。本发明固体组合物本身或含有该固体组合物的最终产品可为经口服施用或经口服摄入的组合物(示例：口服药品或食品或饮料)、用于口腔的组合物(示例：口腔护理产品)、用于支气管或肺的组合物、用于眼睛的组合物、用于耳朵的组合物、用于鼻子的组合物、用于直肠的组合物、用于阴道的组合物或用于皮肤的组合物。
[0207]
含有本发明固体组合物的产品形式的示例包括片剂(包括例如未包衣片剂、糖衣片剂、多层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片、分散片、可溶性片剂等)、胶囊、颗粒(包括例如泡腾颗粒)、粉末、口服凝胶剂、用于口服应用的片剂(包括例如片剂、舌下片剂、口腔片剂、粘膜粘附片剂、口香糖等)、用于口服的喷雾剂、用于口服的半固体、漱口液、用于透析的制剂(示例：用于腹膜透析的制剂和用于血液透析的制剂)、吸入剂(示例：吸入粉末和吸入气雾剂)、栓剂、用于直肠的半固体、灌肠剂、眼膏、滴耳剂、滴鼻剂(鼻用粉末)、阴道片剂、阴道栓剂、外用固体(示例：外用粉末)和喷雾剂(示例：外用气雾剂和泵式喷雾剂)。此外，本发明固体组合物可通过在使用前与液体混合以液体制剂的形式制备。此类制剂形式包括口服液(示例：酏剂、混悬剂、乳剂和柠檬酸钠)、糖浆(示例：糖浆制剂)、口服喷雾剂、吸入液、灌肠剂、滴鼻剂、外用液体(示例：搽剂和洗剂)、喷雾剂(示例：外用喷雾剂和泵喷雾剂)。
[0208]
《用于计算水溶性差的材料的结晶材料和/或非结晶材料的比例的方法》
[0209]
作为本公开的一方面的计算方法(以下简称“本计算方法”)可有利地用于计算在含有水溶性差的材料(1)、hpmc(2)和除hpmc以外的5种或更多种糖的多糖(3)的固体组合物中，水溶性差的材料(1)中所含有的结晶和/或非结晶状态下的水溶性差的材料的比例。
[0210]
固体组合物包括本发明的上述固体组合物和通过本发明的上述生产方法获得的固体组合物，除此之外，还包括通过与本发明的生产方法不同的非晶化方法生产的固体组合物，同时以与上述固体组合物相同的方式含有水溶性差的材料(1)、hpmc(2)和多糖(3)。此外，还包括通过向由本发明的生产方法获得的固体组合物中单独添加(外部添加)结晶的水溶性差的材料(1b)而制备的固体组合物。固体组合物可为医药产品、准药物、食品或饮料、口腔护理产品或化妆品，也可为通过添加和混合在这些产品的每一种中而使用的材料。
[0211]
在下文中，将通过本计算方法测量的固体组合物称为“测量固体组合物”或“测量
样品”。请注意，构成测量固体组合物(测量样品)的水溶性差的材料(1)、hpmc(2)和多糖(3)如上所述，并且上述描述可并入本文。
[0212]
本计算方法可通过以下步骤(a)和(b)执行：
[0213]
(a)在通过使用粉末x射线衍射仪分析测量固体组合物(测量样品)获得的图表中确定xrd分析值的步骤；以及
[0214]
(b)通过将(a)的xrd分析值应用于预先制备的校准曲线，计算测量固体组合物(测量样品)中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料(1a)和/或非结晶材料(1b)的比例的步骤。
[0215]
请注意，校准曲线可通过以下方法制备。
[0216]
(c)相对于作为目标的测量固体组合物(测量样品)中所含有的水溶性差的材料(1)，对于混合物(标准样品)确定每个标准样品的xrd分析值，其中在通过使用本发明的生产方法使结晶的水溶性差的材料(1b)非晶化而获得的组合物中，以各种比例混合结晶的水溶性差的材料(1b)，并且将标准样品中结晶的水溶性差的材料(1b)的比例(％，理论值)标绘在x轴上，且将xrd分析值标绘在y轴上。在x轴上，代替标准样品中结晶的水溶性差的材料(1b)的比例，还可标绘标准样品中所含有的水溶性差的材料(总量)中结晶材料(1b)的比例(％，理论值)。请注意，xrd分析值如上所述。
[0217]
制备校准曲线的步骤可在上述步骤(a)和(b)之前执行。
[0218]
由于包括步骤(a)和(b)，或除此之外还包括步骤(c)的本计算方法可基于以下事实来使用，即非结晶材料的比例极高的固体组合物可通过本发明的生产方法来制备，如下面提到的测试实施例6所示，其基于以下事实：即相对于含有水溶性差的材料(1)、hpmc(2)和多糖(3)的固体组合物，xrd分析值显示出与固体组合物中所含有的水溶性差的材料的结晶材料(1a)的比例或水溶性差的材料(1)中的结晶材料(1a)的比例正相关。也就是说，通过预先准备反映两者相关性的校准曲线，当测定测量样品的xrd分析值时，通过校准曲线，可容易地找到水溶性差的材料的结晶材料(1a)的比例或测量样品中所含有的水溶性差的材料(1)中结晶材料(1a)的比例。此外，如果发现水溶性差的材料(1)中的结晶材料(1a)的比例(结晶材料含量比％)，也可同时发现水溶性差的材料(1)中的非结晶材料(1b)的比例(非结晶材料含量比％)。
[0219]
作为上述(a)中所使用的标准样品，可通过在以下范围内适当选择混合比来制备具有不同混合比的两种或多种样品：其中通过本发明的生产方法使水溶性差的材料非晶化的组合物：结晶的水溶性差的材料(1b)＝1:0.1至1:10。
[0220]
根据本计算方法，可计算固体组合物中所含有的水溶性差的材料中的结晶材料和/或非结晶材料的比例，并且评估或控制固体组合物的质量。
[0221]
实施例
[0222]
在下文中，将参考测试实施例、实施例等更详细地描述本发明。然而，本发明不限于此，并且本领域技术人员可在本发明的技术思想范围内进行许多修改。请注意，除非另有说明，否则以下测试均在室温(25
±
5℃)和大气压条件下进行。此外，除非另有说明，否则“％”意指“质量％”，并且“份”意指“份”。
[0223]
以下测试采用的生产方法和测试方法如下。
[0224]
(1)用于制备固体组合物的方法
[0225]
《加热和捏合方法》
[0226]
将所有原料均匀混合，然后使用挤出机(双螺杆挤出机)加热和捏合(产品：工艺11；由赛默飞世尔科技有限公司(thermo fisher 59 scientific,inc.)制造)(详细条件如表2、3、5至8、11和12所示)。
[0227]
加热和捏合后，使用粉碎机粉碎以棒状状态挤出和排出的组合物，由此获得粉末形式的固体组合物(中值直径：约100μm至400μm)。使用microtrac mt3300ex ii(由microtracbel公司制造)在以下测量条件下测量粉碎材料的粒径。
[0228]
〈用于粒径的测量条件〉
[0229]
测量模式：干法
[0230]
干式给料器：turbotrac一次性干法
[0231]
设定零点时间：5秒
[0232]
测量时间：5秒
[0233]
颗粒折射率指数：1.81
[0234]
颗粒形状：非球形
[0235]
(2)测试方法
[0236]
(2-1)固体组合物中所含有的水溶性差的材料的含量和含量残留率(％)
[0237]
测量所生产的固体组合物中所含有的水溶性差的材料的含量，并且计算100％固体组合物中的含量比(测量值(％))。请注意，对于虾青素，水溶性差的材料的含量通过吸光测定法测量，而对于其他水溶性差的材料，通过hplc法进行测量。
[0238]
如以下式所示，生产时将所获得的测量值(％)除以共混比例(理论值(％))，所得值的百分比取为“水溶性差的材料的含量残留率(％)。
[0239]
水溶性差的材料的含量残留率(％)＝[测量值(％)/理论值(％)]
×
100
[0240]
(a)姜黄素含量的测量
[0241]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0242]
将姜黄素1(nagara science co.,ltd.)溶解于甲醇，然后用50％乙腈水溶液稀释至0.4至40μg/ml，并将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0243]
此外，用50％乙腈水溶液将产生的固体组合物稀释约1000至1250倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0244]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0245]
(ii)测量条件
[0246]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统(安捷伦科技日本有限公司(agilent technologies japan,ltd.)，下文同样适用)
[0247]
固定相：atlantis t3色谱柱(硅基反相c
18
)(2.1
×
150mm，3μm)(waters，下文同样适用)
[0248]
流动相：含0.1％(v/v)磷酸的50％(v/v)乙腈水溶液
[0249]
流速：0.5ml/min
[0250]
柱温：40℃
[0251]
(b)水飞蓟素含量的测量
[0252]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0253]
将水飞蓟宾(水飞蓟宾a和水飞蓟宾b的混合物)(东京化学工业株式会社)溶解于甲醇中，然后用35％甲醇水溶液稀释至0.4至40μg/ml(按水飞蓟宾总量计算)，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0254]
此外，将产生的固体组合物溶解于65％甲醇水溶液中，然后用35％甲醇水溶液稀释1000倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0255]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0256]
使用含有98.7％水飞蓟宾(按水飞蓟宾a和水飞蓟宾b的总量计算)的水飞蓟素标准样品的校准曲线计算水飞蓟素含量。
[0257]
(ii)测量条件
[0258]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统，
[0259]
固定相：atlantis t3柱(2.1
×
150mm，3μm)
[0260]
流动相：a：0.2％(v/v)磷酸水溶液，b：甲醇
[0261]
流速：0.6ml/min
[0262]
柱温：40℃
[0263]
流动相梯度条件：表1
[0264]
[表1]
[0265][0266]
c)木犀草素含量的测量
[0267]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0268]
将3’,4’,5,7-四羟基黄酮(东京化学工业株式会社)溶解于乙醇中，然后用40％乙腈水溶液稀释至0.4至40μg/ml，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0269]
此外，将产生的固体组合物溶解于50％乙醇水溶液中，然后用40％乙腈水溶液稀释1000倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0270]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0271]
(ii)测量条件
[0272]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统，
[0273]
固定相：atlantis t3柱(2.1
×
150mm，3μm)
[0274]
流动相：含0.1％(v/v)磷酸的40％(v/v)乙腈水溶液
[0275]
流速：0.3ml/min
[0276]
柱温：40℃
[0277]
(d)柚皮素和橙皮素含量的测量
[0278]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0279]
将柚皮素(东京化学工业株式会社)和橙皮素(东京化学工业株式会社)溶解于甲
醇中，然后用20％乙腈水溶液稀释至0.4至40μg/ml，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0280]
此外，将产生的固体组合物溶解于50％乙腈水溶液中，然后用20％乙腈水溶液稀释1000倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0281]
(ii)测量条件
[0282]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统，
[0283]
固定相：atlantis t3柱(2.1
×
150mm，3μm)
[0284]
流动相：a：0.2％(v/v)磷酸水溶液，b：乙腈
[0285]
流速：0.6ml/min
[0286]
柱温：40℃
[0287]
流动相梯度条件：表2
[0288]
[表2]
[0289][0290]
(e)聚甲氧基类黄酮(pmf)含量的测量
[0291]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0292]
将川陈皮素(日本富士胶片和光纯药株式会社(fujifilm wako pure chemical corporation))溶于乙腈，然后用50％乙腈水溶液稀释至0.4至40μg/ml，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0293]
此外，将产生的固体组合物溶解于乙腈中，然后用50％乙腈水溶液稀释1250倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0294]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0295]
pmf含量是使用川陈皮素标准样品的校准曲线计算的。
[0296]
(ii)测量条件
[0297]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统，
[0298]
固定相：atlantis t3柱(2.1
×
150mm，3μm)
[0299]
流动相：含0.1％(v/v)磷酸的50％(v/v)乙腈水溶液
[0300]
流速：0.5ml/min
[0301]
柱温：40℃
[0302]
(f)芝麻素含量的测量
[0303]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0304]
将( )-芝麻素和( )-表芝麻素(均来自nagara science co.，ltd.)溶解于甲醇中，然后用70％甲醇水溶液稀释至约0.4至40μg/ml，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0305]
此外，将产生的固体组合物溶解于50％甲醇水溶液中，然后用70％甲醇水溶液稀释1000倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0306]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0307]
分别计算( )-芝麻素含量和( )-表芝麻素含量，并且将总值作为芝麻素含量。
[0308]
(ii)测量条件
[0309]
hplc仪器：jasco lc-2000 plus系列系统(jasco公司)
[0310]
固定相：l柱2 ods柱(4.6
×
250mm，5μm)(化学品评估和研究所)
[0311]
流动相：70％(v/v)甲醇水溶液
[0312]
流速：1.0ml/min
[0313]
柱温：30℃
[0314]
(g)白藜芦醇含量的测量
[0315]
(i)测量样品和标准样品的制备
[0316]
将白藜芦醇(日本富士胶片和光纯药株式会社)溶解于甲醇中，然后用25％乙腈水溶液稀释至0.4至40μg/ml，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备标准样品。
[0317]
此外，将产生的固体组合物溶解于50％甲醇水溶液中，然后用50％乙腈水溶液稀释1000倍，并且将所得物通过0.45μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0318]
在以下条件下，通过hplc分析标准样品和测量样品。
[0319]
(ii)测量条件
[0320]
hplc仪器：安捷伦1220 infinity ii液相色谱系统
[0321]
固定相：atlantis t3柱(2.1
×
150mm，3μm)
[0322]
流动相：含0.15％(v/v)磷酸的25％(v/v)乙腈水溶液
[0323]
流速：0.6ml/min
[0324]
柱温：40℃
[0325]
(h)虾青素含量的测量
[0326]
生产后固体组合物中所含有的总类胡萝卜素含量通过吸光测定法测量。
[0327]
(i)测量样品的制备
[0328]
以特定量(称出的样品量)称量所产生的固体组合物，并且用含有1.2mm bht(二丁基羟基甲苯)的丙酮稀释2500至5000倍，并且将所得物通过0.2μm膜过滤器过滤，由此制备测量样品。
[0329]
(ii)测量条件
[0330]
使用分光光度计jasco v-660ds(由jasco公司制造)测量测量样品的吸光度。具体而言，使用含1.2mm bht的丙酮作为对照溶液，测量在波长474nm附近的最大吸收波长处的吸光度a，并且根据以下式计算测量样品中所含有的总类胡萝卜素的比例(％)。
[0331]
[数学1]
[0332]
总类胡萝卜素含量比(％)＝(吸光度a
×
稀释因数)/(称出的样品量(g)
×
2100[消光系数])
[0333]
(2-2)固体组合物的非结晶属性的评估
[0334]
《粉末x射线衍射仪(xrd)分析》
[0335]
固体组合物的结晶属性通过在生产后立即(初期)和生产后储存1周至1个月后(储
存后)对每个样品进行xrd分析来评估。请注意，存储通过在40℃或60℃和75％的相对湿度或正常湿度(相对湿度：45至85％)的黑暗条件下，在低密度聚乙烯袋(商品名“unipack a-8”，由seisan nipponsha ltd.制造)中储存固体组合物1周至1个月来执行。
[0336]
(i)测量条件
[0337]
在生产后立即对上述生产的固体组合物和储存后的固体组合物进行下列粉末x射线衍射仪测试。
[0338]
粉末x射线衍射仪：smart lab(rigaku公司)
[0339]
条件：会聚法
[0340]
x射线输出：3kw范围：5至60
°
[0341]
步长：0.05
°
[0342]
检测器：d/tex ultra 250
[0343]
光学系统：cbo-e(用于会聚法)
[0344]
分析软件：smart lab studio ii
[0345]
根据所获得的xrd分析结果，根据手册使用软件pdxl ii(rigaku公司)计算2θ＝5至60
°
范围内的尖峰(来自结晶状态下的水溶性差的材料(1b)的峰)的面积(s2)，以及面积(s2)和晕峰(s1)的总面积((s1) (s2))。基于通过将这些值应用于以下式计算的xrd分析值，根据以下标准评估非晶化程度。
[0346]
[x射线衍射分析值]
[0347]
{(s2)/((s1) (s2))}x 100(％)
[0348]
[用于非晶化程度的评估标准]
[0349]
a：xrd分析值为1.0％或更低。
[0350]
b：xrd分析值大于1.0％且小于等于4.0％。
[0351]
c：xrd分析值大于4.0％。
[0352]
(2-3)固体组合物外观评估
[0353]
评估固体组合物的外观(颜色变化、有无结块以及有无固化)。在生产后立即(初期)和生产后储存1周至1个月后(储存后)对每个样品进行目测评估。在此，“结块”意指粉末被固化，但当它被破碎时返回到粉末形式的状态，而“固化”意指即使当它试图被破碎时粉末仍被粘住并保持成一团，并且该团不会返回到粉末的状态。请注意，除周期以外的储存条件与评估结晶属性的条件相同。
[0354]
测试实施例1(实施例1至4和比较例1至5)
[0355]
粉末形式的固体组合物(实施例1至4、实施例1'和比较例1至5)通过使用上述加热和捏合方法和粉碎机以表4所示的各自比例共混各种材料来生产。所用材料的描述及其细节如下表3所示。
[0356]
[表3]
[0357][0358][0359]
*：20℃时2％水溶液的粘度
[0360]
[表4]
[0361][0362]
分子量：1)10,0000*，1')140,000，2)20,0000至580,000，3)344.31，4)1309.68，5)990kda，6)342.3，7)504.44
[0363]
对于这些固体组合物，通过上述方法(图1-1和1-2)执行水溶性差的材料(1)的含量(含量残留率)、非晶化程度的评估和外观的评估。
[0364]
如图1-1所示，证实在使用阿拉伯树胶或将阿拉伯树胶与hpc组合作为多糖(3)生产的固体组合物(实施例1至4和实施例1')中，作为材料共混的姜黄素(水溶性差的材料)高度非晶化。此外，姜黄素的非结晶属性在很长一段时间内是稳定的。此外，外观没有显著变化(颜色变化，或存在或不存在结块或固化)，并且物理属性也稳定。另一方面，如图1-2所示，使用还原帕拉金糖(二糖)或棉子糖(三糖)代替多糖(3)生产的固体组合物(比较例1和5)在生产后立即具有良好的非结晶属性，但是在储存后观察到许多姜黄素重结晶物质的峰，并且还观察到外观的变化(结块)。此外，类似地使用麦芽糖(二糖)代替多糖(3)生产的固体组合物(比较例3)，或者使用聚山梨酯80(表面活性剂)生产的固体组合物(比较例2)，在制备后立即观察到姜黄素结晶材料的峰，并且在储存后，该峰变得显著，并且还观察到外观变化(结块和变褐)。此外，在未混合hpmc(2)的情况下生产的固体组合物(比较例4)中，在制备后立即观察到姜黄素结晶材料的峰，并且在储存后，该峰变得显著，并且还观察到外观变化(结块和褐变)。因此，在不计算xrd分析值的情况下，确定比较例1至5是没有发挥本发明效果的固体组合物。
[0365]
由上述结果证实，为了在保持高含量比的状态下稳定非晶化水溶性差的材料(1b)，在加热和捏合水溶性差的材料(1b)时，将多糖(3)诸如阿拉伯树胶或hpc和hpmc(2)组合使用是有效的，即在多糖(3)和hpmc(2)存在的情况下加热并捏合水溶性差的材料(1b)。
[0366]
测试实施例2(实施例5至12)
[0367]
通过使用上述生产方法(加热和捏合方法)以各自的比例共混表5中所示的材料来生产各自的固体组合物(实施例5至12)。
[0368]
[表5]
[0369][0370]
分子量：1)10,0000，2)20,0000至580,000
[0371]
相对于这些固体组合物，通过上述方法(图2-1和2-2)进行了水溶性差的材料的含量(含量残留率)、非晶化程度的评估和外观评估。
[0372]
如图2所示，证实在使用阿拉伯树胶或将阿拉伯树胶与hpc组合作为多糖(3)生产的固体组合物(实施例5至12)中，作为材料共混的姜黄素(水溶性差的材料)高度非晶化。在实施例5、6、11和12的组合物中，在储存后观察到结块，但从xrd分析的结果来看，在实施例5至12中的任何一个中，未观察到姜黄素的结晶材料，并且维持非结晶状态。
[0373]
从测试实施例1和2的结果，证实在制备的固体组合物中，姜黄素(水溶性差的材料(1b))的含量为4％至60％，hpmc(2)的含量为20％至90％，并且多糖(3)的含量为4％至75％，并且各个组分的比例落入以下范围(1)至(3)(质量比)内，姜黄素可通过加热和捏合方法有利地非晶化，同时含有高比例的姜黄素。
[0374]
(1)水溶性差的材料(1b):hpmc(2)＝1:0.5至1:20
[0375]
(2)水溶性差的材料(1b):多糖(含hpmc的总量)＝1:0.05至1:20
[0376]
(3)hpmc(2):除hpmc以外的多糖(3)＝1:0.05至1:5
[0377]
此外，证实了通过执行制备使得各个组分的比例进一步落入以下范围(1’)至(3’)(质量比)内，获得了其中物理稳定性优异且储存后外观变化受到抑制的固体组合物。
[0378]
(1’)水溶性差的材料(1b):hpmc(2)＝1:3至1:20
[0379]
(2’)水溶性差的材料(1b):多糖(含hpmc的总量)＝1:1至1:5
[0380]
(3’)hpmc(2):除hpmc以外的多糖(3)＝1:0.05至1:0.5
[0381]
测试实施例3(实施例13至38)
[0382]
使用其他各种类型的多糖(3)代替测试实施例1和2中所使用的阿拉伯树胶，以与测试实施例1相同的方式生产各种类型的固体组合物(实施例13至38)，并且评估姜黄素(水
溶性差的材料)的非晶化的存在或不存在以及固体组合物的储存稳定性(非结晶属性和外观变化)。
[0383]
具体而言，通过使用上述加热和捏合方法和粉碎机，以各自的比例共混下表7至10所示的材料，生产粉末形式的各固体组合物(实施例13至38)。所用材料的详细信息见下表6。
[0384]
[表6]
[0385][0386]
1)用*指示的数据显示文献数据，并且其他数据显示实际测量值(重均分子量(mw))。
[0387]
[表7]
[0388][0389][0390]
[表8]
[0391][0392]
[表9]
[0393][0394][0395]
[表10]
[0396][0397]
对于这些固体组合物，通过上述方法(图3-1至3-7)进行姜黄素(水溶性差的材料)的含量(含量残留率)、非晶化程度的评估和外观的评估。
[0398]
如图3-1至3-7所示，证实在使用hpmc(2)和多糖(分子量：972或更高)(3)生产的固体组合物(实施例13至38)中，作为原材料共混的姜黄素(水溶性差的材料(1b))高度非晶化。此外，姜黄素的非结晶属性在很长一段时间内是稳定的。在使用λ-卡拉胶生产的固体组合物(实施例37和38)中，观察到由于储存引起的外观的轻微变化(结块)，但在使用其他多
糖(3)生产的固体组合物(实施例13至36)中，外观几乎没有变化(颜色变化，或存在或不存在结块或固化)，并且物理属性也稳定。此外，证实在实施例33和34的xrd分析中观察到的结晶材料的峰源自糊精，而非源自姜黄素(数据未显示)。
[0399]
测试实施例4(实施例39至50和比较例6)
[0400]
使用另一种水溶性差的材料代替实施例1-3中使用的姜黄素作为水溶性差的材料，以与测试实施例1相同的方式制备各种类型的固体组合物(实施例39至50和比较例6)，并且评估各种类型的水溶性差的材料的非晶化的存在或不存在以及固体组合物的储存稳定性(非结晶属性和外观变化)。
[0401]
具体而言，通过使用上述生产方法(加热和捏合方法)以各自的比例共混表12-13中所示的材料，生产粉末形式的各固体组合物(实施例39至50和比较例6)。所用材料的细节如表11所示。
[0402]
[表11]
[0403][0404]
[表12]
[0405]
[0406][0407]
[表13]
[0408][0409]
对于这些固体组合物，通过上述方法(图4-1至图4-4)进行水溶性差的材料的含量(含量残留率)、非晶化程度的评估和外观评估。
[0410]
如图4-1至4-4所示，证实在组合使用多糖(分子量：972或更高)(3)和hpmc(2)生产的固体组合物(实施例39至50)中，任何作为原材料共混的水溶性差的材料(1b)均高度非晶化。此外，任何水溶性差的材料的非结晶属性在很长一段时间内均是稳定的。
[0411]
请注意，关于虾青素，在与hpmc和聚山梨酯的组合中，非结晶状态维持了很长一段时间，但样品中的残留率极大地降低至低至46％，并且观察到储存后的颜色变化(比较例6)。由于虾青素作为食用色素具有较高的价值，因此本发明的虾青素组合物(实施例50)的优异之处在于不会引起储存后的颜色变化且在组合物中的稳定性较高。
[0412]
测试实施例5(比较例7和8)
[0413]
(1)通过有机溶剂法制备含cur的制剂
[0414]
向300ml的70％乙醇水溶液中，按照表14所示的比例添加相应的组分并搅拌，直到cur原材料在加热至80℃时溶解。在将混合液体维持在80℃的同时，使用蒸发器(旋转蒸发器n-1300，eyela有限公司)在减压下干燥混合液体，以去除溶剂。用研钵和杵将获得的干燥
材料粉碎，并且在上述条件下进行xrd分析。
[0415]
[表14]
[0416][0417]
(2)通过加热和捏合(熔化)单独使用cur制备非结晶制剂
[0418]
使用挤出机仅将cur原材料加热并捏合直至其熔化，将非晶化材料冷却，然后用研钵和杵粉碎，并且在室温条件下制备其中添加表15所示hpmc和/或糊精作为赋形剂的制剂。
[0419]
[表15]
[0420][0421]
在仅将cur原料加热并捏合后加入标有*的原材料，并且在不加热的情况下混合。
[0422]
(3)含cur制剂的xrd分析
[0423]
上述(1)和(2)中制备的含cur制剂的xrd分析结果示于图5和6中。在通过有机溶剂方法生产的比较例7和8的每种制剂中，在生产后立即观察到剩余的晶体结构(初期)，并且未形成所需的非结晶状态(图5)。此外，当姜黄素单独熔化和非晶化时，xrd分析值根据非晶化后添加的多糖量变小(图6)。然而，即使当添加的多糖的量约为姜黄素量的三倍时，刚制备后的xrd分析值仅为4.9％或4.8％(比较例9和10)，因此，认为为了进一步增加非晶化程度，在加热和捏合时添加本发明中指定的多糖(3)很重要。
[0424]
测试实施例6
[0425]
使用与测试实施例1中制备的实施例1’相同的制剂和生产条件制备粉末形式的固体组合物(实施例51)，不同之处在于大约的加热时间变为约2分钟。以与实施例1’(图1-1)相同的方式，组合物的xrd分析值为0％。
[0426]
随后，在固体组合物(实施例51)中，以表16所示的比例将结晶姜黄素原材料(表3)粉末混合，并且在上述条件下对所得粉末混合物(测试样品1至5中的任一种)进行xrd分析仪分析，并且根据图表确定xrd分析值。表16中还显示了粉末混合物中的每一种(测试样品1至5)中所含有的总cur含量(％)，以及总cur含量(100％)中的结晶cur含量比(％)。
[0427]
[表16]
[0428][0429]
*：见表3
[0430]
测试样品1至5的xrd分析图以及根据图表计算的xrd分析值如图7-1所示。此外，通过将粉末混合物(c)中的结晶cur(栏(b)中的括号内)的含量比(％)(表16中的栏(d))标绘在x轴上和将每个测试样品的xrd分析值标绘在y轴上而获得的图显示在图7-2中。如图7-2所示，证实在粉末混合物(c)中的结晶cur含量比(％)与xrd分析值{(s2)/((s1) (s2))
×
100(％)}之间存在良好的相关性(r2＝0.9984)。
[0431]
由此，可认为，通过如上所述制备校准曲线并使用测量样品的xrd分析值，可确定测量样品中水溶性差的材料的结晶材料(或非结晶材料的)的比例。
[0432]
此外，通过将每个测试样品的结晶cur(栏(b)中的括号内)在总姜黄素含量(栏(a)和(b)中的括号内的总和)中的含量比(％)(表16中的栏(e))标绘在x轴上和xrd分析值标绘在y轴上而获得的显示在图7-3中。如图7-3所示，证实在总cur含量中的结晶cur含量比(％)与xrd分析值之间存在良好的相关性(r2＝0.9907)。
[0433]
由此，可认为，通过如上所述制备校准曲线并使用测量样品的xrd分析值，可确定测量样品中水溶性差的材料的结晶材料(或非结晶材料的)的比例。