技术特征：
1.一种与编码DMD基因的外显子44的多核苷酸结合或互补的核酸分子，其中编码外显子44的所述多核苷酸包含SEQ ID NO:1或2中列出的核苷酸序列或由其组成或编码SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的核酸分子，其与SEQ ID NO:4、5、6、7、32、33、34或35中列出的核苷酸序列中的至少一个结合或互补。
3.根据权利要求1或2所述的核酸分子，其包含与SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、32、33、34或35中列出的核苷酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的核苷酸序列或由其组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核酸分子，其包含与SEQ ID NO:16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中列出的核苷酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的核苷酸序列或由其组成。
5.根据权利要求1、2或3所述的核酸分子，其包含SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、32、33、34或35中列出的核苷酸序列或由其组成。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的核酸分子，其包含SEQ ID NO:16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中列出的核苷酸序列或由其组成。
7.一种重组腺相关病毒(rAAV)，其包含基因组，所述基因组包含根据权利要求1-6中任一项所述的核酸分子中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的rAAV，其中所述基因组是自我互补基因组或单链基因组。
9.根据权利要求7或8所述的rAAV，其中所述rAAV是rAAV-1、rAAV-2、rAAV-3、rAAV-4、rAAV-5、rAAV-6、rAAV-7、rAAV-8、rAAV-9、rAAV-10、rAAV-11、rAAV-12、rAAV-13、rAAV-rh74或rAAV-anc80。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的rAAV，其中所述rAAV的所述基因组缺乏AAV rep和cap DNA。
11.根据权利要求10所述的rAAV，其还包含AAV-1衣壳、AAV-2衣壳、AAV-3衣壳、AAV-4衣壳、AAV-5衣壳、AAV-6衣壳、AAV-7衣壳、AAV-8衣壳、AAV-9衣壳、AAV-10衣壳、AAV-11衣壳、AAV-12衣壳、AAV-13衣壳、AAV-rh74衣壳，或AAV-anc80衣壳。
12.一种用于诱导细胞中的DMD基因的外显子44跳跃的方法，所述方法包括向所述细胞提供根据权利要求1-6中任一项所述的核酸分子。
13.一种用于诱导细胞中的DMD基因的外显子44跳跃的方法，所述方法包括向所述细胞提供根据权利要求7-11中任一项所述的rAAV。
14.一种用于治疗、改善和/或预防具有适合DMD基因的外显子44(DMD外显子44)跳跃的突变的受试者的肌营养不良症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1-6中任一项所述的核酸分子中的至少一种。
15.一种用于治疗、改善和/或预防具有适合DMD基因的外显子44(DMD外显子44)跳跃的突变的受试者的肌营养不良症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求7-11中任一项所述的rAAV中的至少一种。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述突变是涉及、围绕或影响DMD外显子44的任何突变。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述突变是DMD外显子44的重复、外显子43或45的缺失，或外显子45-56的缺失。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者的肌营养不良蛋白的表达增加。
19.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述施用抑制所述受试者的营养不良性病理的进展。
20.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述施用改善所述受试者的肌肉功能。
21.根据权利要求20所述的方法，其中肌肉功能的所述改善是肌肉力量的改善。
22.根据权利要求20所述的方法，其中肌肉功能的所述改善是站立和行走稳定性的改善。
23.根据权利要求1-6中任一项所述的至少一种核酸分子在治疗、改善和/或预防具有适合DMD基因的外显子44(DMD外显子44)跳跃的突变的受试者的肌营养不良症中的用途。
24.根据权利要求7-11中任一项所述的至少一种rAAV在治疗、改善和/或预防具有适合DMD基因的外显子44(DMD外显子44)跳跃的突变的受试者的肌营养不良症中的用途。
技术总结
本公开涉及用于治疗肌营养不良症的基因疗法领域，所述肌营养不良症包括但不限于杜氏肌营养不良症(DMD)。更具体地，本公开提供了核酸，包括编码基于U7的小核核糖核酸(RNA)(snRNA)(基于U7的snRNA)的核酸，以及重组腺相关病毒(rAAV)，所述病毒包含所述核酸分子以递送编码基于U7的snRNA的核酸，以诱导外显子跳跃，以用于治疗由适合DMD基因的外显子44(DMD外显子44)跳跃的突变引起的肌营养不良症(包括但不限于DMD)，所述突变包括但不限于涉及、围绕或影响DMD外显子44的任何突变。
技术研发人员：N·S·魏因;K·弗拉尼根;
受保护的技术使用者：全国儿童医院研究所;
技术研发日：2020.08.03
技术公布日：2022.05.10
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