血液受试体的分析方法、分钟析装置、及分析程序与流程

血液受试体的分析方法、分钟析装置、及分析程序
【技术领域】
1.在本说明书中，公开了血液受试体的分析方法、分钟析装置、及分析程序。


背景技术：

2.在血液凝固检查中，在血液凝固时间延长时，由医疗从事者进行其原因的特定。作为支援血液凝固时间延长的原因特定的方法，在专利文献1中公开了使用神经网络预测凝血因子的缺乏、肝素混入受试体、及狼疮抗凝物的存在的方法。在专利文献1中，取得pt或aptt的时间依赖性的光学表征，以光学表征的第1次导函数的最小值、第1次导函数的最小值的时间指数、光学表征的第2次导函数的最小值、第2次导函数的最小值的时间指数、第2次导函数的最大值、第2次导函数的最大值的时间指数、反应中的透过率的整体的的变化、凝固时间、血饼形成前的光学表征的斜率，及血饼形成后的光学表征的斜率之任一者1个以上的预测变量作为神经网络的输入值。
3.【现有技术文献】
4.【专利文献】
5.【专利文献1】美国专利第6321164号说明书
6.【发明的概要】
7.【发明要解决的课题】
8.记载在专利文献1的方法由于向神经网络的输入值限定于特定的预测变量，难以进行在多个延长原因中预测变量的变化类似时的预测，要求预测精度的提升。本发明以提供能以比以往高的精度预测延长原因的血液受试体的分析方法、分钟析装置、及分析程序作为课题。
9.【用于解决课题的手段】
10.在本说明书中公开的某实施方式涉及血液受试体的分析方法。上述分析方法取得含构成血液凝固曲线或其微分曲线的多个数据的数据组，向深层学习算法输入上述数据组，基于从上述深层学习算法得到的结果而输出上述血液受试体中的血液凝固时间的延长的原因相关信息。
11.在本说明书中公开的别的实施方式涉及血液受试体的分析装置(1)。上述分析装置(1)具备测定部(2)和控制部(201)。测定部(2)调制含上述血液受试体和凝固时间测定试剂的测定试样，从上述测定试样输出构成血液凝固曲线的多个检测信息。控制部(201)基于上述多个检测信息而取得含构成血液凝固曲线或其微分曲线的多个数据的数据组，向深层学习算法输入上述数据组，基于从上述深层学习算法得到的结果而输出上述血液受试体中的血液凝固时间的延长的原因相关信息。
12.在本说明书中公开的别的实施方式涉及血液受试体的分析程序(202b)。分析程序(202b)，在被计算机执行之时，使计算机执行下列步骤：取得含构成血液凝固曲线或其微分曲线的多个数据的数据组的步骤，向深层学习算法输入上述数据组的步骤，基于从上述深层学习算法得到的结果而输出上述血液受试体中的血液凝固时间的延长的原因相关信息
的步骤。
13.【发明的效果】
14.根据本发明，可以比以往高的精度预测延长原因。
15.【附图的简单的说明】
16.【图1】显示分析装置1的外观例。
17.【图2】显示分析装置1的硬件构成例。
18.【图3】显示光照射部10的构成例。
19.【图4】显示检测器230的构成例。
20.【图5】显示由分析装置1的控制部201的测定－分析处理的流程。
21.【图6】显示基于测定程序202a而执行控制部201的测定处理的流程。
22.【图7】显示基于分析程序202b而执行控制部201的分析处理的流程。
23.【图8】(a)显示血液凝固曲线的例。(b)显示标准化凝固曲线的一例。
24.【图9】(a)显示一阶求导凝固曲线的例。(b)显示二阶求导凝固曲线的例。
25.【图10】显示深层学习算法的训练的概要。
26.【图11】显示使用深层算法的分析的一例。
27.【图12】显示含多个数据的数据组的变形例。
28.【图13】(a)是将以soft max类型显示的概率用圆坐标图输出的例。(b)是将以二元型显示的概率用柱状图输出的例。
29.【图14】显示记忆在追加检查db202f的信息的例。
30.【图15】(a)显示训练装置5的外观例。(b)显示训练装置5的硬件构成例。
31.【图16】显示基于训练程序502b而执行控制部501的训练处理的例。
32.【图17】显示分析装置1的变形例的硬件构成例。
33.【图18】显示分析装置1'的控制部201基于分析程序202b'而执行的处理的流程。
34.【图19】(a)是显示由以往方法的预测结果的直方图。(b)是显示根据本实施方式的预测结果的直方图。
35.【图20】(a)显示以往方法的roc曲线。(b)显示本实施方式的roc曲线。
36.【图21】显示对于华法林施用血液受试体、doacs施用受试体、肝功能降低受试体而进行pt测定，鉴别的结果。(a)显示华法林施用血液受试体的roc曲线。(b)显示doacs施用血液受试体的roc曲线。(c)显示肝功能降低受试体的roc曲线。
37.【图22】显示对于fviii抑制剂阳性血液受试体、fviii缺乏血液、la阳性血液受试体、肝素施用血液受试体doacs施用血液受试体而进行aptt测定，进行鉴别之时的结果。(a)显示fviii抑制剂阳性血液受试体的roc曲线。(b)显示fviii缺乏血液受试体的roc曲线。(c)显示la阳性血液受试体的roc曲线。(d)显示肝素施用血液受试体的roc曲线。(e)显示doacs施用血液受试体的roc曲线。
38.【图23】显示对于fviii抑制剂阳性血液受试体、la阳性血液受试体、肝功能降低血液受试体、肝素施用血液受试体、doacs施用血液受试体而进行pt测定和aptt测定，进行鉴别之时的结果。(a)显示fviii抑制剂阳性血液受试体的roc曲线。(b)显示la阳性血液受试体的roc曲线。(c)显示肝功能降低血液受试体的roc曲线。(d)显示肝素施用血液受试体的roc曲线。(e)显示doacs施用血液受试体的roc曲线。
39.【1.分析装置】
40.使用图1～图14，对本实施方式的分析装置(以下，简称为“分析装置1”)进行说明。
41.【1-1.分析装置的硬件构成】
42.分析装置1是通过向血液受试体添加凝固测定试剂而向调制的测定试样照射光，检测照射到测定试样的光的透射光，基于检测的光而分析血液受试体的装置。本实施方式的分析装置1的外观例示于图1。分析装置1具备用于取得检测信息的测定部2和能以触控面板式输入数据的显示器4。分析装置1的硬件构成例示于图2。
43.分析装置1的测定部2具备控制部201、记忆部202、光照射部10、试样调制部20、检测器230、输入接口(i/f)206、输出接口(i/f)207、通信接口(i/f)208和总线209。
44.控制部201具备cpu(centralprocessingunit)或fpga(field-programmablegatearray)等的计算处理装置。
45.记忆部202记忆用于控制由测定部2的测定动作的测定程序202a，分析程序202b，储纳1或多个深层学习算法60的算法数据库(db)202c，储纳各血液凝固参数的血液凝固时间的基准值、及血液凝固时间的延长的原因候选是上述血液凝固时间的延长的原因的概率的阈值的基准值/阈值数据库(db)202d和储纳追加检查的信息的追加检查数据库(db)202e。
46.输入接口206接受操作者从显示器4的输入部411输入的输入信息，发送到控制部201或记忆部202。
47.输出接口207向显示器4的输出部412发送控制部201输出的输出信息。
48.通信接口208将测定部2与网络99能通信地连接。连接可为有线，也可为无线。测定部2内的信号的传送经总线209进行。
49.光照射部10的构成例示于图3。在图3的构成例中，光照射部10含5个光源320，与5个光源320相对应而设的5个光纤部330、及用于保持各光源320和各光纤部330的入射端331的一个保持部件340。光源320、光纤部330及保持部件340例如收容在金属制的壳310内。
50.5个光源320均由led构成。led一般有卤素灯的数十倍的寿命。由此，可与使用卤素灯等的广带区光源和旋转滤器的构成比较，以更小型构成寿命长的光照射部10。另外，由于可每波长设个别的led，可使各自的光源320的发射光谱及发光强度个别地优化。光源320含第1光源321、第2光源322及第3光源323。
51.在图3的构成例中，第1光源321是作为第1波长，发生约660nm的光的血液凝固时间测定用的光源。第2光源322是作为第2波长，发生约405nm的光的光源。第3光源323是作为第3波长，发生约800nm的光的光源。
52.在图3的构成例中，多个光源320还含用于发生与第2波长不同的第4波长的光的第4光源324。第4波长与第2波长同样，是选自300nm以上380nm以下的范围的波长。更优选可使用320nm～360nm的波长带区的光。在图3的构成例中，第4波长是例如340nm。
53.在图3的构成例中，多个光源320还含用于发生与第3波长不同的第5波长的光的第5光源325。第5波长与第3波长同样，是选自550nm以上590nm以下的范围的波长。更优选可使用560nm～580nm的波长带区的光。在图3的构成例中，第5波长是例如575nm。
54.光纤部330与各自的光源320相对应设置。5个光纤部330以自第1光源321、第2光源322、第3光源323、第4光源324及第5光源325的光从各自的入射端331入射的方式由个别地
设在每光源320的光纤部330a、330b、330c、330d及330e构成。
55.在图3的构成例中，多个光纤部330各自含多条光纤333。进而，多个光纤部330在发射端332，以与各光源320相对应的多个光纤333大致均一地分布的方式混合成束。其中“光纤”是指具有1条核心的光纤素线或光纤心线。各光纤部330以多条素线作为束缚的线缆或绞合线构成。由此构成，不是向容器15个别地照射分别入射到各自的光纤部330的入射端331的各波长的光，可从共同的发射端332发射。因此，可使用于发射各波长的光的构成简便化。
56.另外，由于可在共同的发射端332在使各波长的光的分布均一化的状态下发射，即使在从共同的发射端332发射各波长的光时，也可抑制每波长的光的分布偏斜。
57.在图3的构成例中，以5个光纤部330途中捻合而一体化，具备2个发射端332的方式构成。2个发射端332以与2个检测器230各自相对应的方式设置。2个发射端332与设在壳310的2个取出口311各自相连接。各发射端332仅含各自大致相等的条数的构成各光纤部330的光纤333。另外，以构成各光纤部330的光纤333在发射端332的端面内大致均一地分布的方式混合。构成各光纤部330的光纤333的条数对应于检测器230及240中的容器设置部231的数确定。例如，以容器设置部231的数作为n，在各光纤部330对于1个容器设置部231传送光纤m条分的光量时，各光纤部330含n
×
m条光纤333。各发射端332从各光纤部330之中集合(n
×
m)/2的条数的光纤333构成。
58.在图3的构成例中，以光照射部10与光纤部330的发射端332相邻接的方式配置，还含用于使从发射端332侧入射的光的强度分布均一化发射的均一化部件350。其中，配置于发射端332的各光纤333仅发射第1波长～第5波长之任一者的光。即，在发射端332，变得每波长的发光点各自均一地分散配置。从而，通过使发射光入射到均一化部件350而使均一化，成为各波长的强度分布在均一化部件350的发射面352跨面内整体均一化的状态。由此，可使每波长的光强度的偏差有效均一化。
59.均一化部件350各自配置于设在壳310的2个取出口311。各均一化部件350是，入射面351与光纤部330的各发射端332面对，发射面352配置于取出口311的出口侧。由此，通过均一化部件350而强度分布均一化的光从各取出口311发射。均一化部件350，例如，以使从入射面351入射的光在内部多重反射而从发射面352发射的方式构成。再者，在光纤部330的发射端332各波长的光的强度分布充分地均一化时，也可不设均一化部件350。
60.光照射部10的保持部件340保持5个光源320。从而，5个光源320支持在共同的保持部件340。保持部件340是例如，铝等的金属制，以角柱形状形成。在图3的构成例中，光源保持部341和入射端保持部342各自设在保持部件340的一端部及另一端部，通过由贯通保持部件340的贯通孔构成的通路部344互相连接。
61.5个光源保持部341沿与各光源320的光的发射方向正交的方向以直线状排列配置。各光源320在中央配置第4光源324，在第4光源324的两侧配置第5光源325及第2光源322，在最外侧配置第1光源321及第3光源323。
62.在图3的构成例中，保持各光源320的多个光源保持部341和各自保持多个光纤部330的入射端331的多个入射端保持部342在保持部件340中配置于互相以直线状相向的位置。由此，可使光源320的光轴和入射端331的光纤部330的轴中心容易高精度地一致。光源保持部341和入射端保持部342配置于在大致相同轴线上互相面对的位置。
63.在图3的构成例中，光源保持部341经插座343保持光源320。光源保持部341含与通路部344连接的凹部345，插座343是嵌入到凹部345的筒状部件。光源320固定地保持在插座343的内部。入射端保持部342由由贯通保持部件340的贯通孔构成的通路部344的另一端部分构成。从而，入射端保持部342是可插入入射端331的孔部，向内部插入含光纤部330的入射端331的指定长度的范围保持。
64.在光照射部10中，也可设用于使自光源320的光在光纤部330的入射端331聚光的部件，或用于调节入射到入射端331的光的中心波长或半值幅等的光谱特性的部件。
65.例如，光照射部10还含仅使指定的波长带区的光透过的光学带通滤波器360。光学带通滤波器360具有圆板状形状，仅使照射到一方的表面的光之中指定的波长带区的光透过另一方的表面。保持部件340在光源320和对应的光纤部330的入射端331之间的位置保持光学带通滤波器360。由此，可以成为适宜于测量从光源320发射的光的中心波长或半值幅等的特性的方式调节而入射到入射端331。结果，测定精度提升。另外，光源320也存在个体差，在有中心波长或半值幅等不同时，可由光学带通滤波器360吸收光源320的个体差的影响，确保稳定的测定结果。
66.其中显示了作为光源而使用led的例，例如作为光源，也可使用卤素灯，将该光用带通滤波器等分光为第1波长～第5波长，将各自照射到测定试样。
67.检测器230的构成例示于图4。检测器230含作为在上下方向延伸的孔部的容器设置部231，在从容器设置部231向侧方延伸的孔233配置光分配部件380的发射端382。在孔233的内部配置聚光透镜234。光接收部11设在夹容器设置部231而与孔233面对的方式形成的孔235的端部。由此，光分配部件380的发射端382、聚光透镜234、容器设置部231、及光接收部11以直线状排列配置。从发射端382发出的光通过聚光透镜234而透过容器设置部231内的容器15及容器15内的测定试样，由光接收部11检测。再者，测定试样含血液受试体和凝固时间测定试剂，在容器15内调制。光接收部11以各自对应于光接收强度的多个电信号(数字数据)作为检测信息输出。
68.回到图2，试样调制部20具备用于向容器15分注血液受试体及凝固时间测定试剂的分注机构。
69.作为光照射部10、试样调制部20及检测部230，可使用例如，记载在美国专利第10,048,249号公报的光照射部、试样调制部及检测部，所述公报整合到本说明书。
70.【1-2.测定－分析处理】
71.在图5显示由控制部201的测定－分析处理的流程。控制部201在步骤s1中，基于测定程序202a而执行测定处理。接下来，控制部201在步骤s2中，基于分析程序202b而执行分析处理。
72.【1-3.测定程序的处理】
73.在图6显示基于测定程序202a而执行控制部201的测定处理的流程。控制部201在步骤s11中，对于各血液受试体，每血液受试体取得预定的血液凝固参数(分析项目)的信息。血液凝固参数的信息也可接受操作者从显示器4输入的信息。或者，也可经网络，例如从医疗设施的电子病历系统取得。血液受试体和血液凝固参数的信息可由例如检查委托时发行的识别码关联。
74.作为对象的血液凝固参数(分析项目)可含选自活化部分促凝血酶原激酶时间(以
下，有时简写为“aptt”)、凝血酶原时间(以下，有时简写为“pt”)、血栓测试、纤维蛋白原、第2因子活性、第5因子活性、第7因子活性、第8因子活性、第9因子活性、第10因子活性、第11因子活性、第12因子活性及全血凝固时间的至少一种。血液凝固参数优选可含选自aptt、及pt的至少一种。
75.控制部201，在步骤s12中，以向容器15分注血液受试体的方式控制测定部2。也可向此时容器15分注用于稀释血液受试体的缓冲液等。
76.控制部201，在步骤s13中，以分注各与血液受试体相对应的凝固时间测定试剂，调制测定试样的方式控制测定部2的试样调制部20。此时，在凝固活化试剂的添加必要的情况中，还分注凝固活化试剂。凝固时间测定试剂可对应于各血液凝固参数适宜选择。凝固时间测定试剂可使用市售的试剂。
77.例如，在对aptt进行测定时，作为凝固时间测定试剂，可使用可含氧化硅、鞣花酸、硅藻土等的活化剂及动物来源、植物来源、或者人工合成的磷脂等的aptt测定用检查试剂。例如，可例示sysmex株式会社制的thrombocheckaptt系列、积水medical株式会社的coagpia(注册商标)aptt-n等、siemens healthcare diagnostics products gmbh的datafi
·
aptt等。另外，凝固活化试剂是可供给钙离子的试剂。根据国际标准法，凝固活化试剂是20mm的氯化钙溶液。
78.在对pt进行测定时，作为凝固时间测定试剂，可使用含凝血酶的pt测定用检查试剂。例如，可例示sysmex株式会社制的thrombocheckpt系列、积水medical株式会社的coagpia(注册商标)pt系列等。pt测定用检查试剂一般含对凝固的活化必要的钙离子。
79.控制部201，在步骤s14中，以对于步骤s13中测定试样调制的容器15开始光照射的方式控制光照射部10。光接收部11以对应于经容器15接收的光的强度的电信号(数字数据)作为检测信息继续输出。
80.【1-4.分析程序的处理】
81.在图7显示基于分析程序202b而执行控制部201的分析处理的流程。控制部201，在步骤s21中，取得含构成血液凝固曲线的多个数据的数据组。具体而言，控制部201以时系列排列对应于从光接收部11输出的光接收强度的多个数据(数字数据)，记忆在记忆部202。
82.控制部201从光接收部11经时，例如每0.1秒钟～每0.5秒钟，优选每0.1秒钟取得检测信息，记忆在记忆部202。控制部201将多个数据，例如，从添加血液试样和指定的凝固时间测定试剂的时间点记忆在记忆部202。一般而言，添加血液受试体和凝固时间测定试剂之后添加凝固活化试剂。此时，控制部201从添加凝固活化试剂的时间点开始多个数据的记忆。或者，在凝固时间测定试剂混合凝固活化试剂时，控制部201从混合血液受试体和凝固时间测定试剂的时间点开始多个数据的记忆。控制部201在经时取得的多个数据的尺寸确认不到变化的时间点结束多个数据的记忆。再者，多个数据的记忆开始及结束的时机不限定于此，也可例如，在开始向容器15的光照射的时间点开始记忆，在自光照射的开始起经过指定时间(例如，120秒钟或180秒钟后)后结束记忆。
83.再者，控制部201记忆在记忆部202的数据组也可从自光接收部11输出的多个数据除一部分的数据。作为一部分的数据的排除方法，可排除光照射的刚开始或结束前刻等，一部分区间的数据，也可数据除指定的频度。指定的频度可举出例如，当指定次取得数据时，除下1次的数据；除第偶数次；当指定次取得数据时，除以下的指定次的等。
84.另外，控制部201可以时系列排列记忆在记忆部202的数据组中的各数据，也可以尺寸顺等的时系列以外的顺序排列。
85.记忆在记忆部202的多个数据构成血液凝固曲线。对于血液凝固曲线，使用图8(a)更详细地进行说明。在本例中，多个数据表示向测定试样照射光之时的透过所述测定试样的光的强度(以下，也称为透射光强度)。在图8(a)中，纵轴(y轴)显示透射光强度的，横轴(x轴)显示监测透射光强度的测定时间(秒：sec)。血液凝固曲线可通过在透射光强度和测定时间的二轴标绘监测的透射光强度的经时变化而生成。图8(a)中的第i点是向受试试样添加作为凝固活化试剂的钙离子和凝固时间测定试剂的时间点，也可为测定开始的时间点(ti)。测定开始时，测定试样中的纤维蛋白原不变为纤维蛋白，由于测定试样尚未发生纤维蛋白的析出，透射光强度显示高值。其后，凝固反应进行而纤维蛋白开始析出，则析出的纤维蛋白遮光，透射光强度开始减少。此时点是图8(a)中的第ii点，变得凝固开始时间。将凝固开始的测定时间以(tii)表示。随着反应进行、纤维蛋白的析出进行而透射光强度减少。受试试样的纤维蛋白原的大半变为纤维蛋白，则反应收敛，透射光强度的变化成为平稳态。此时点是图8(a)中的第iii点，变得凝固结束时间。将凝固结束的测定时间以(tiii)表示。
86.在上述中，对于照射到测定试样的光的波长是1种的例进行说明，但照射到测定试样的光的波长也可为多个。例如，也可将第1光源321发出的第1波长的光照射到测定试样而取得第1多个数据，再向相同的测定试样将第2光源322发出的第2波长的光照射到测定试样而取得第2多个数据，再者向相同的测定试样照射第3光源323产生的第3波长的光而取得第3多个数据，再者向相同的测定试样照射第4光源324产生的第4波长的光而取得第4多个数据，再者向相同的测定试样进一步照射第5光源325产生的第5波长的光而取得第5多个数据。此时，第1多个数据、第2多个数据、第3多个数据、第4多个数据、及第5多个数据的各自构成血液凝固曲线。
87.再者，在上述实施方式中，基于透射光强度而取得多个数据，即使通过散射光方式及透射光方式等的光学方式测定法、利用磁对纤维蛋白的析出时的粘度进行测定的物理方式、及干血法之任一者的方式，也能取得多个数据。多个数据在光学方式测定法中，以显示照射到测定试样的光的透射光及散射光等的光量的信号表示。在物理方式中，以显示对应于测定试样的粘度的钢球的振幅的信号表示。
88.接下来，在图7中所示的s22中，控制部201对于含多个数据的数据组进行预处理。在预处理中，含平滑化、清晰化、下陷化、标准化、及微分处理的至少1种。
89.标准化是指如图8(b)一样以血液凝固曲线的纵轴在0％(l1：基线)～100％(l2)之间表示的方式将数据组中所含的各数据相对值化。将使各数据标准化的值也称为相对值。另外，将由相对值标绘的血液凝固曲线也称为标准化凝固曲线。标准化可例如，通过将作为作为凝固反应开始时的第ii点的透射光强度和作为凝固结束时间点的第iii点的透射光强度的差异的透射光强度的变化量(dh)假定为100％，使透射光强度的变化相对值化来达成。相对值化的多个数据构成血液凝固曲线。
90.在使用多个波长的光取得数据组时，相对值化的数据组每波长生成。
91.在标准化凝固曲线中，凝固时间可设定为透射光强度的变化量(dh)是例如30％、40％、50％、或者60％的时间点。在优选的实施方式中，凝固时间是透射光强度的变化量(dh)成为50％(l3)的时间。
92.在对于含多个数据的数据组实施微分处理时，数据组中所含的多个数据构成微分曲线。在微分曲线中，例如，含一阶求导凝固曲线及二阶求导凝固曲线。
93.在图9(a)显示一阶求导凝固曲线。一阶求导凝固曲线通过对于图8(a)中所示的血液凝固曲线、或者图8(b)中所示的血液凝固曲线进行一阶求导处理取得。将构成一阶求导凝固曲线的各坐标的纵轴(y轴)数据也称为一阶求导值。
94.在使用多个波长的光取得多个数据组时，一阶求导凝固曲线每波长生成。
95.在图9(b)显示二阶求导凝固曲线。第二次阶求导凝固曲线通过对于图8(a)中所示的血液凝固曲线、或者图8(b)中所示的血液凝固曲线进行二阶求导处理取得。
96.在使用多个波长的光取得多个数据组时，二阶求导凝固曲线每波长生成。
97.在图7中所示的步骤s23中，控制部201基于步骤s22中生成的标准化凝固曲线而取得凝固时间(透射光强度的变化量(dh)成为50％(l3)的时间)。
98.再者，在本实施方式中，步骤s22能省略。此时，凝固时间可例如，基于图8(a)的血液凝固曲线，根据凝固时间(sec)＝[(tiii)-(tii)]/2而算出。其中，
“‑”
是指减去、“/”是指除以。
[0099]
在图7中所示的步骤s24中，控制部201判定血液凝固时间延长与否。血液凝固时间的基准值对应于血液凝固参数及凝固时间测定试剂而预先记忆为基准值/阈值202d。控制部201从基准值/阈值db202d读取血液凝固时间的基准值，与步骤s23中取得的凝固时间比较。控制部201在凝固时间超基准值时(在步骤s24中“yes”)，判定为血液凝固时间延长，将处理推进到步骤s25。控制部201在凝固时间不超基准值时(在步骤s24中“no”)，判定为血液凝固时间不延长，使处理返回到图5中所示的测定－分析处理。
[0100]
在凝固时间超基准值时(在步骤s24中“yes”)、控制部201进到图7中所示的步骤s25，读取储纳在记忆部202的算法db202c的深层学习算法60。深层学习算法60对应于各血液受试体的血液凝固参数(分析项目)而选自多个深层学习算法60，读取。控制部201向读取的深层学习算法60输入含步骤s22中取得的多个数据的数据组(标准化凝固曲线、一阶求导凝固曲线、或者二阶求导凝固曲线等)，取得结果。再者，也可省略步骤s22，在步骤s25中，向深层学习算法60输入步骤s21中取得的数据组。
[0101]
以下，对于深层学习算法60的生成方法(深层学习算法50的训练方法)及，向深层学习算法50及深层学习算法60输入的数据组进行说明。
[0102]
【i.深层算法的训练】
[0103]
深层学习算法只要是具有神经网络结构的算法，就不限制。可含折叠神经网络、全连接神经网络及这些的组合等。在图10显示深层学习算法的训练的概要。
[0104]
在用于训练深层学习算法50的训练数据中，使用含从已知血液凝固时间的延长的原因的血液受试体取得的多个数据的数据组。根据记载在图7中所示的步骤s21及s22的方法而生成这些数据组，作为第1训练数据使用。如图10所示，数据组含与波长1相对应的第1数据组d1、与波长2相对应的第2数据组d2、与波长3相对应的第3数据组d3、与波长4相对应的第4数据组d4、及与波长5相对应的第5数据组d5。数据组d1含多个数据d1、d2、d3
…
。数据组d2～数据组d5也同样含多个数据。向图10中所示的神经网络50的输入层50a输入第1训练数据，向作为输出层的50b作为第2训练数据而输入与输入的第1训练数据相对应的显示血液凝固时间的延长的原因的标签(在图10的例中“第8因子缺乏”)。由这些的输入，对于各血
液受试体，将第1训练数据和第2训练数据关联，算出神经网络50的中间层50c的各层的权重，生成图11中所示的训练的深层学习算法60。
[0105]
深层学习算法50的训练可每血液凝固参数进行，也可如第1血液凝固参数和第2如血液凝固参数一样将多个血液凝固参数组合。例如，也可仅使用含从已知血液凝固时间的延长的原因的血液受试体取得的由aptt测定得到的多个数据的数据组训练深层学习算法50。此时，训练的深层学习算法60成为基于含来源于aptt的多个数据的数据组而进行解析的深层学习算法60。也可仅使用含从已知血液凝固时间的延长的原因的血液受试体取得的由pt测定得到的多个数据的数据组训练深层学习算法50。此时，训练的深层学习算法60成为基于含来源于pt的多个数据的数据组而进行解析的深层学习算法60。再者，也可使用含由作为第1血液凝固参数的att测定得到的多个数据的数据组和含由作为第2血液凝固参数的pt测定得到的多个数据的数据组训练深层学习算法50。此时，训练的深层学习算法60成为基于含由appt测定得到的多个数据的数据组和含来源于pt的多个数据的数据组而进行解析的深层学习算法60。
[0106]
在将训练的多个血液凝固参数组合而作为第1训练数据时，可如图12所示，例如，继含来源于第1血液凝固参数的多个数据的数据组而排列含来源于第2血液凝固参数的多个数据的数据组而作为第1训练数据输入。
[0107]
如图12所示，可以继含来源于第1血液凝固参数(例如，aptt)的第1波长的多个数据的数据组而排列含第2波长、第3波长、第4波长、第5波长的各自的多个数据的数据组的数据组，随后继含来源于第2血液凝固参数(例如，pt)的第1波长的多个数据的数据组而排列第2波长、第3波长、第4波长、第5波长的各自的数据组的数据作为第1训练数据输入。
[0108]
第1训练数据和第2训练数据各自从已知血液凝固时间的延长的原因的多个血液受试体生成，在深层学习算法50的训练中使用。
[0109]
【ii.由训练的深层学习算法的解析】
[0110]
在图11的训练的深层学习算法60的输入层60a中，以从成为分析对象的血液受试体取得的含构成血液凝固曲线的多个数据的数据组作为解析数据输入。分析对象的血液受试体可从不明是否有血液凝固时间的延长的患者采集，也可从确证有血液凝固时间的延长的患者采集。
[0111]
解析数据是与训练输入的深层学习算法60时使用的第1训练数据相同的血液凝固参数，优选为含相同的构成的多个数据的数据组。例如，如图12所示，数据组含与波长1相对应的第1数据组d1、与波长2相对应的第2数据组d2、与波长3相对应的第3数据组d3、与波长4相对应的第4数据组d4、及与波长5相对应的第5数据组d5。数据组d1含多个数据d11、d12、d13
…
。数据组d2～数据组d5也同样含多个数据。第1训练数据和解析数据是相同的构成是指解析数据是含以与第1训练数据相同的光的波长取得的多个数据的数据组。另外，在从含第1训练数据中使用的多个数据的数据组除一部分的数据时，优选在解析数据中也进行同样的处理。再者，在对第1训练数据实施预处理时，优选解析数据也实施同样的预处理。
[0112]
在有对应于血液凝固参数(分析项目)的多个深层学习算法60时，可对应于血液凝固参数的种类，从多个深层学习算法选择输入端的深层学习算法60。
[0113]
在基于多个血液凝固参数而预测延长原因时，可例如，如图12所示，将继含来源于第1血液凝固参数(例如，aptt)的第1波长的多个数据的数据组而排列含第2波长、第3波长、
第4波长、第5波长的各自的多个数据的数据组的数据组，随后继含来源于第2血液凝固参数(例如，pt)的第1波长的多个数据的数据组而排列第2波长、第3波长、第4波长、第5波长的各自的数据组的数据输入到深层学习算法60。
[0114]
深层学习算法60从输出层60c输出结果(在图11中“第8因子缺乏；80％”)。结果可含显示血液凝固时间的延长的原因的标签(在图11的例中“第8因子缺乏”)和属于该标签的概率(在图5中“80％”)。
[0115]
其中，显示作为第2训练数据输入的血液凝固时间的延长的原因的标签、及显示作为结果输出的血液凝固时间的延长的原因的标签可为文字信息，也可为标签值。
[0116]
从深层学习算法60的输出层60c输出的血液凝固时间的延长的原因可含选自肝疾病；弥散性血管内凝血综合征(以下，有时简写为“dic”)；维生素k(以下，有时简写为“vk”)缺乏；大量出血；凝血因子的减少、缺乏或功能异常；凝血因子抑制剂的存在；狼疮抗凝物(以下，有时简写为“la”)的存在；抗凝固药的使用；大球蛋白血症等的异常蛋白质的存在；及来源于采血技术的原因的至少1个。
[0117]
凝血因子的减少、缺乏或功能异常可含选自纤维蛋白原(以下，有时简写为“fbg”)、第2因子(以下，有时简写为“fii”)、第5因子(以下，有时简写为“fv”)、第7因子(以下，有时简写为“fvii”)、第8因子(以下，有时简写为“fviii”)、冯
·
威利布兰德因子(以下，有时简写为“vwf”)、第9因子(以下，有时简写为“fix”)、第10因子(以下，有时简写为“fx”)、第11因子(以下，有时简写为“fxi”)、第12因子(以下，有时简写为“fxii”)、hmwk(高分子量激肽原，high molecular weight kininogen)、及前激肽释放酶的至少1种减少、缺乏或功能异常。
[0118]
在凝血因子抑制剂中，可含选自第5因子抑制剂、第8因子抑制剂、冯
·
威利布兰德因子抑制剂、及第9因子抑制剂的至少1种。
[0119]
抗凝固药也称为抗血栓药，可含华法林钾等的香豆素系药；肝素；磺达肝素钠等的合成xa抑制药；依度沙班甲苯磺酰酸盐水合物、阿哌沙班等的经口直接xa抑制药；达比加组酯甲磺酸盐等的经口凝血酶直接抑制药；阿加曲班水合物等的抗凝血酶药等。
[0120]
另外，在指定的血液凝固参数是血栓测试、或者全血凝固时间之时，在抗凝固药中可含抗血小板药。在抗血小板药中，可含噻氯匹定盐酸盐、氯吡格雷硫酸盐、普拉格雷盐酸盐、替格瑞洛、氯吡格雷硫酸盐－阿司匹林配合剂、西洛他唑、二十碳五烯酸乙基、贝前列素钠、沙格雷酯盐酸盐、阿司匹林－二铝酸盐配合剂、阿司匹林等。
[0121]
来源于采血技术可举通过线采血、透析后采血等而混入有采血时的肝素的情况；相对于预先填充于采血管内的抗凝固剂的比例而采血量少的情况；血管细而采血困难、在采血时混入有组织液的情况；自采血起经过了时间的情况等。
[0122]
从深层学习算法60的输出层60c输出的液凝固时间的延长的原因优选为选自关于活化部分促凝血酶原激酶时间的延长的原因、及关于凝血酶原时间的延长的原因的至少1个。
[0123]
接下来，控制部201进到图7中所示的步骤s26，基于从深层学习算法60输出的结果而向显示器4、或者网络99输出血液凝固时间的延长的原因相关信息。步骤s26中的输出也可在控制部201接受操作者从显示器4输入的输出开始要求后进行。
[0124]
在血液凝固时间的延长的原因相关信息中，可至少含显示血液凝固时间的延长的
原因候选的标签。优选可含由上述标签示的原因候选是上述血液凝固时间的延长的原因的概率。显示血液凝固时间的延长的原因候选的标签可为文字信息，也可为标签值。在文字信息的情况中，可含由fix、fviii等的略语等的表述。在标签值的情况中，可含由与1、2等的预先指定的延长原因相对应的记号的标记。
[0125]
另外，原因候选是上述血液凝固时间的延长的原因的概率可以soft max形式表示，也可以二元型表示。soft max形式是显示在血液凝固时间的延长的多个原因候选之中，指定的原因候选是上述血液凝固时间的延长的原因的概率的形式。例如，在从深层学习算法60输出的延长原因中，作为概率比0％大的，仅含第8因子的缺乏及第9因子的缺乏时，以两者的合计成为100％的方式显示各自的延长原因的概率。二元形式是显示多个延长原因候选的各自是上述血液凝固时间的延长的原因的概率的形式，各延长原因候选的合计不必然成为100％。原因候选是上述血液凝固时间的延长的原因的概率也可例如，以如图13(a)或图13(b)所示的坐标图形式输出。图13(a)是将以soft max类型显示的概率用圆坐标图输出的例。图13(b)是将以二元型显示的概率用柱状图输出的例。
[0126]
在血液凝固时间的延长的原因相关信息的输出时，也可例如输出显示上述概率最高的血液凝固时间的延长的原因候选的标签。此时，例如，在图13(a)及图13(b)的例中，输出显示概率最高的fviii缺乏的标签。
[0127]
在血液凝固时间的延长的原因相关信息的输出时，也可例如，输出显示表示上述概率在指定的阈值以上的血液凝固时间的延长的原因候选的标签。作为阈值，可举例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或者90％。在作为阈值，例如，设定20％时，在图13(a)及图13(b)的例中，作为延长原因输出fix缺乏及fviii缺乏，在作为阈值，例如，设定60％时，fviii缺乏作为延长原因输出。
[0128]
在输出血液凝固时间的延长的原因相关信息时，在使用阈值时，控制部201可从储纳在记忆部202的基准值/阈值db202d邀请。另外，也可操作者从显示器4输入阈值，控制部201接受阈值。
[0129]
在图7中所示的步骤s27中，控制部201从储纳到记忆部202的追加检查db202f读取追加检查相关信息，从显示器4输出。追加检查相关信息在步骤s25中基于从深层学习算法60输出的结果而输出。追加检查是指选自凝血因子的检查、凝血因子抑制剂的检查、及对于上述测定试样实施的测定项目的再检查的至少1个。追加检查是以从深层学习算法60输出的结果的确认检查、以再检查作为目的。
[0130]
例如，在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是肝疾病的概率最高的情况中，评价肝功能的生物化学检查(ast、alt、γ-gtp、ldh、alp等)可成为追加检查。
[0131]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是弥散性血管内凝血综合征的概率最高的情况中，血小板数测定、血中纤维蛋白原浓度测定、fdp
·
d-dimer测定、血中凝血酶-抗凝血酶复合体浓度测定、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体等的纤溶系标志物测定等可成为追加检查。
[0132]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是维生素k缺乏的概率最高的情况中，血中维生素k浓度测定可成为追加检查。
[0133]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是大量出血的概率最高的情况中，红细胞数测定、血红蛋白浓度测定、血细胞容量值测定、血小板数测定等可成为追加
检查。
[0134]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中指定的凝血因子的减少、缺乏或功能异常最高的情况中，上述指定的凝血因子的活性测定(含血液凝固法、合成底物法等)、由酶联免疫测定法等的上述指定的凝血因子的蛋白质的浓度测定等可成为追加检查。
[0135]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是指定的凝血因子抑制剂的存在的概率最高的情况中，指定的凝血因子抑制剂的检测、例如，由酶联免疫测定法等的抗凝血因子抗体的检测、混合试验、交叉混合试验等可成为追加检查。
[0136]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是狼疮抗凝物的存在的概率最高的情况中，例如，由酶联免疫测定法等的抗磷脂抗体的检测、交叉混合试验等可成为追加检查。
[0137]
在深层学习算法60输出血液凝固延长的原因是异常蛋白质的存在时，血清蛋白质解析可成为追加检查。
[0138]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是抗凝固药的概率最高的情况中，采集血液试样的受试者的施药历的确认可成为追加检查。
[0139]
在深层学习算法60输出的血液凝固延长的原因之中是来源于血技术的概率最高的情况中，还含血液试样的再采集的再检查可成为追加检查。
[0140]
追加检查相关信息可为显示追加检查名的文字信息，也可为标签值。
[0141]
另外，在追加检查相关信息的输出中，除了与具有最高的概率的延长原因相对应的追加检查之外，也可输出与具有第2往后的概率的延长原因相对应的追加检查。此时，也可输出各追加检查的优先次序。再者，本步骤s27能省略。
[0142]
再者，在由追加检查确定更详细的血液凝固时间的延长的原因时，也可将操作者从显示器4确定的延长原因与进行上述追加检查的血液试样的识别信息相对应输入。输入的延长原因也可与含所述血液试样的识别信息、及对于所述血液试样的多个数据的数据组相关联记忆在记忆部202的追加检查db202f。在图14显示记忆在追加检查db202f的血液试样的识别信息、数据组、及延长原因的一例。记忆在追加检查db202f的血液试样的识别信息、数据组、及延长原因也可经通信i/f208发送到在网络99中的其他计算机、例如，用于进一步训练深层学习算法60的训练用计算机。由此，训练用计算机可基于接收的信息而进一步训练深层学习算法60，可进一步提升深层学习算法60的解析能力。
[0143]
【2.训练装置】
[0144]
【2-1.训练装置的构成】
[0145]
在本说明书中公开的某实施方式涉及深层学习算法50的训练装置5(以下，简称为“训练装置5”)。训练装置5的外观例示于图15(a)。训练装置5能与输入部511和输出部512通信地连接。训练装置5是所谓的通用计算机。
[0146]
在图15(b)显示训练装置5的硬件构成例。训练装置5具备控制部501、记忆部502、输入接口(i/f)506、输出接口(i/f)507、通信接口(i/f)508、媒体接口(i/f)509和总线510。控制部501具备cpu等的计算处理装置。
[0147]
记忆部502记忆储纳后述的训练程序502b，1或多个深层学习算法50及/或深层学习算法60的算法数据库(db)502c，及将第1训练数据和第2训练数据关联储纳的训练数据数据库(db)502d。
[0148]
输入接口506接受操作者从由触控面板、或者键盘等构成的输入部511输入的输入信息，发送到控制部501或记忆部502。
[0149]
输出接口507向显示器等的输出部512发送控制部501输出的输出信息。
[0150]
通信接口508将训练装置5与网络95能通信地连接。连接可为有线，也可为无线。
[0151]
媒体接口509在cd-rom、dvd-rom、外付硬盘等的不易失性记忆介质之间进行信息的传送。训练装置5内的信号的传送经总线510进行。
[0152]
【2-2.训练程序的处理】
[0153]
在图16显示训练程序502b执行的训练处理的例。
[0154]
控制部501在步骤s51中，接受操作者从输入部511输入的处理开始要求，从训练数据db502d邀请训练数据。
[0155]
接下来控制部501在步骤s52中，从记忆部502的算法db502c邀请深层学习算法50或深层学习算法60，向这些输入训练数据，对训练数据进行训练。此训练的详细如记载在“i.深层算法的训练”。将向深层学习算法60输入训练数据而进行训练也称为深层学习算法60的再训练。
[0156]
接下来，控制部501在步骤s53中，使用全部要使用的训练数据判定训练深层学习算法50或深层学习算法60与否。在使用全部的训练数据进行训练时(在步骤s53中“yes”的情况)，控制部501进到步骤s54，将训练的深层学习算法60记忆在储纳在记忆部202的算法db502c。
[0157]
在步骤s53中，在不使用全部的训练数据进行训练的情况(在步骤s53中“no”的情况)，回到步骤s51，继续训练处理。
[0158]
【3.储纳分析程序或训练程序的记录介质】
[0159]
分析程序202b、及/或训练程序502b可作为记忆介质等的程序制品提供。上述计算机程序记忆在硬盘、闪存等的半导体存储器元件、光盘等的记忆介质。程序向上述记忆介质的记忆形式只要是上述控制部能读取上述程序，就不限制。
[0160]
再者，抗凝固剂和抗凝固药在本说明书中区别使用。抗凝固剂在采血时，以不使纤维蛋白析出的目的填充到采血管或注射器内。例如，在对通常在凝固检查中使用的血液进行采血时，作为抗凝固剂，优选使用柠檬酸盐、例如柠檬酸钠溶液采集。血液受试体，例如作为抗凝固剂，使用3.1％～3.3％(重量/容量)的柠檬酸三钠溶液，以此抗凝固剂和全血以容量比成为约1:8.5～1:9.5的方式混合而调制。或者，血液受试体也可为从抗凝固剂和全血的混合液分离的血浆。
[0161]
【4.变形例】
[0162]
图17中，作为分析装置1的变形例，显示分析装置1'。分析装置1'是例如云服务提供者的计算机，经网络99与公知的血液分析装置100连接。分析装置1'具备控制部201、记忆部202、输入接口(i/f)206、输出接口(i/f)207、通信接口(i/f)208和总线209。作为控制部201、输入接口(i/f)206、输出接口(i/f)207、通信接口(i/f)208和总线209，能使用与分析装置1相同的。作为记忆部202'，能使用从分析装置1的记忆部202除测定程序201a，将分析程序202b变更为分析程序202b'。
[0163]
在图18显示分析装置1'的控制部201基于分析程序202b'而执行的处理的流程。控制部201在步骤s201中，从分析装置100接收含构成血液凝固曲线的多个数据的数据组和血
液凝固时间。接收的数据组是与图7的步骤s22中取得的数据组同样的数据组。另外，接收的凝固时间是与图7的步骤s23中取得的凝固时间同样的凝固时间。其后，控制部201执行步骤s204～s207。由于步骤s204～s207各自是与图7的步骤s24～s27同样的处理，从而省略说明。
[0164]
作为公知的血液分析装置100，可使用例如，sysmex株式会社制的全自动血液凝固测定装置cn-6000、cn-3000等。
[0165]
【5.效果的验证】
[0166]
【5-1.与以往方法的比较】
[0167]
使用aptt的延长原因是狼疮抗凝物(la)的存在的受试体(血浆)和aptt的延长原因是第8因子抑制剂(fviii inhibitor)的存在的受试体进行aptt的测定。使用该测定结果，对以往方法(一阶求导法)和由分析装置1执行的本分析方法的预测精度进行比较。在图19和图20显示其结果。图19(a)显示以各受试体的一阶求导曲线中的峰值(min1)作为横轴的直方图。图19(b)显示以由本分析方法输出的aptt的延长原因是第8因子抑制剂的存在的概率作为横轴的直方图。在以往方法中，在min1＝1.5～min1＝3.5中，la阳性受试体和第8因子抑制含有剂的受试体重叠了，无法对两者进行分离。一方面，在本分析方法中，可对la阳性受试体和第8因子抑制含有剂的受试体进行分离。因此表明，由本分析方法，可对于用以往方法无法预测的受试体(显示min1＝1.5～min1＝3.5的受试体)而预测血液凝固时间的延长的原因。
[0168]
对于图19中所示的受试体，在图20(a)显示以往方法的roc曲线。在图20(b)显示评价本分析方法的预计精度的roc曲线。在以往方法中是auc＝0.752，在本分析方法中是auc＝0.893。这些结果表明，本分析方法的方的灵敏度、特异性均高。
[0169]
【5-2.pt用深层学习算法的评价】
[0170]
图21显示对于华法林施用血液受试体94件、doacs施用血液受试体93受试体、肝功能降低血液受试体39受试体而进行pt测定，由分析装置1执行本分析方法之时的roc曲线。对于华法林施用血液受试体(图21a)、肝功能降低血液受试体(图21c)，可以auc高于0.80的精度进行预测。对于doacs施用血液受试体(图21b)，可以比华法林施用血液受试体及肝功能降低血液受试体低、但auc高于0.74的精度进行预测。
[0171]
【5-3.aptt用深层学习算法的评价】
[0172]
图22显示对于第8因子(fviii)抑制剂阳性血液受试体24受试体、第8因子(fviii)缺乏血液受试体23受试体、la阳性血液受试体80受试体、肝素施用血液受试体70受试体、doacs施用血液受试体79受试体而进行aptt测定，由分析装置1执行本分析方法之时的roc曲线。可均以auc高于0.80的精度进行预测。
[0173]
【5-4.pt及aptt用深层学习算法的评价】
[0174]
图23显示对于第8因子(fviii)抑制剂阳性血液受试体15受试体、la阳性血液受试体51受试体、肝功能降低血液受试体36受试体、肝素施用血液受试体60受试体、doacs施用血液受试体56受试体而进行pt测定和aptt测定，由分析装置1执行本分析方法之时的roc曲线。可均以auc高于0.82的精度进行预测。
[0175]
【符号的说明】
[0176]
1：分析装置
[0177]
2：测定部
[0178]
201：控制部。