E-选择素拮抗剂对提高重建的骨髓耗损宿主的存活的用途的制作方法

造血干细胞(HSC)移植代表了用于治疗患有血液恶性和非恶性疾病、免疫缺陷、自身免疫性病症和其它遗传性病症的患者的治愈方式。大量工作继续致力于鉴定参与HSC接受者的成功植入和重建的关键因素。鉴定这些关键成分并了解它们如何可以成为治疗靶点将导致增加的患者存活。选择素是一组结构相似的对于介导白细胞与内皮细胞的结合重要的细胞表面受体。这些蛋白是1型膜蛋白，并且由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区和胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择素的凝集素结构域和各种碳水化合物配体的接触介导的。存在三种已知的选择素：E-选择素、P-选择素和L-选择素。E-选择素发现于活化的内皮细胞表面并结合碳水化合物唾液酸化-路易斯x(SLex)，其作为某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)表面上的糖蛋白或糖脂呈现，并且帮助这些细胞粘附到周围组织被感染或损伤的区域中的毛细管壁。E-选择素还结合在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化-路易斯a(SLea)。P-选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别SLex和SLea，但还含有与硫酸化酪氨酸相互作用的第二个位点。当邻近毛细血管的组织被感染或损伤时，E-选择素和P-选择素的表达通常增加。L-选择素在白细胞上表达。先前的研究已经研究了在HSC移植中E-选择素的参与及其与E-选择素配体的相互作用(Winkler等人，2012；Winkler等人，2014)。这些研究首次证明了E-选择素的新功能，其涉及激活其它休眠的HSC并诱导谱系定向。然而，先前的工作还表明，E-选择素拮抗剂可能对HSC移植患者的早期和/或晚期并发症具有负面或正面影响。例如，HSC接受者中E-选择素的拮抗作用可能导致归巢的抑制以及随后缺乏用供体细胞植入和重建。与野生型接受者相比，用最少数量的野生型骨髓细胞重建的缺乏P-选择素和E-选择素(P/E-/-)的经致死辐照的接受者小鼠，在该过程中存活低(P.S.等人，1998)。P/E-/-小鼠在致死剂量的辐照之后过高的死亡率可能是由造血祖细胞(HPC)归巢缺陷引起的，因为在P/E-/-动物中观察到HPC向BM的募集减少。此外，当施用功能阻断VCAM-1抗体时，向P/E-/-接受者小鼠的骨髓(BM)中归巢进一步受损。然而，由于这些研究使用了缺乏P-选择素和E-选择素二者的小鼠，因此无法确定E-选择素缺乏对HSC募集的直接影响。因此，本领域需要解决和阐明选择素抑制作用，特别是作为增加HSC重建对象的总体存活的有益因素的E-选择素的抑制作用。在以下描述中，阐述了某些具体细节以提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，所公开的实施方案可以在没有这些细节的情况下实践。在其它情况下，没有详细示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地模糊对实施方案的描述。参考以下详细描述和附图，这些和其它实施方案将变得显而易见。附图简述图1是说明化合物11的预测性合成的图。图2是说明化合物14的预测性合成的图。图3是说明多聚体化合物21和22的预测性合成的图。图4是说明多聚体化合物36和37的预测性合成的图。图5是说明多聚体化合物44、45和46的预测性合成的图。图6是说明多聚体化合物55和56的预测性合成的图。图7是说明化合物60的预测性合成的图。图8是说明化合物65的预测性合成的图。图9是说明多聚体化合物66、67和68的预测性合成的图。图10是说明多聚体化合物72和73的预测性合成的图。图11是说明多聚体化合物76、77和78的预测性合成的图。图12是说明多聚体化合物86和87的预测性合成的图。图13是说明多聚体化合物95的预测性合成的图。图14是说明多聚体化合物146的预测性合成的图。图15是说明多聚体化合物197的预测性合成的图。图16是说明化合物205的合成的图。图17是说明多聚体化合物206的合成的图。图18是说明化合物214的合成的图。图19是说明多聚体化合物218、219和220的合成的图。图20是说明多聚体化合物224的合成的图。图21是说明化合物237的预测性合成的图。图22是说明化合物241的预测性合成的图。图23是说明化合物245的预测性合成的图。图24是说明多聚体化合物257的预测性合成的图。图25是说明多聚体化合物261、262和263的预测性合成的图。图26是说明多聚体化合物274、275和276的预测性合成的图。图27是说明化合物291的预测性合成的图。图28是说明多聚体化合物294和295的预测性合成的图。图29是说明多聚体化合物305、306和307的预测性合成的图。图30是说明化合物316的合成的图。图31是说明化合物318的合成的图。图32是说明化合物145的合成的图。图33是说明化合物332的合成的图。图34是说明确定用CD45.1 同类B6.SJL细胞造血重建经致死辐照的C57/BL6(CD45.2 )小鼠的实验模型的示意图。图35是说明化合物A对骨髓耗损的重建小鼠的存活影响的图。图36是说明评价消融后第30天重建小鼠的血液和骨髓中供体对比接受者细胞的百分比的流式细胞术数据的图表。为了更好地理解本公开内容，本文论述了某些示例性实施方案。此外，还论述了某些术语以帮助理解。本文公开了通过用有效量的至少一种E-选择素抑制剂治疗接受HSC移植的对象来增加他们的存活的方法。本文还公开了使用至少一种E-选择素抑制剂在接受HSC移植的对象中增加植入和重建的方法。在这些实施方案中，当患有导致骨髓耗损或受损的病况的对象接受HSC移植以重建缺失的骨髓时，选择素的抑制和/或拮抗作用可导致对象的存活增加。根据一个实施方案，对象中的HSC静止和/或HSC动员可以增加。在一些实施方案中，对象是移植供体。在一些实施方案中，对象是移植接受者。在这些实施方案中，对象可能患有血液病，其可以为恶性的或非恶性的。疾病的实例包括但不限于多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和实体瘤、免疫缺陷、自身免疫性病症和遗传性病症、再生障碍性贫血、严重联合免疫缺陷综合征(SCID)、地中海贫血、镰状细胞贫血、慢性肉芽肿病、白细胞黏附缺陷症、白细胞异常色素减退综合征、Kostman综合征、范科尼贫血、Blackfan-Diamond贫血、酶紊乱、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、黏多糖贮积症、丙酮酸激酶缺乏症和多发性硬化症。定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入。如果参考文献中的术语或论述与本公开内容冲突，则以后者为准。如本文所用，除非上下文另有明确规定，否则词语的单数形式还包括该词语的复数形式；作为实例，术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”应理解为单数或复数。举例来说，“元件”意指一个或多个元件。除非具体上下文另有说明，否则术语“或”应意指“和/或”。本文所用的术语“E-选择素配体”是指含有唾液酸化Lea和唾液酸化Lex共有的表位的碳水化合物结构。碳水化合物是由称为糖基转移酶的酶合成的次级基因产物，所述糖基转移酶是由DNA编码的初级基因产物。每种糖基转移酶以特定的立体化学连键将特定的单糖添加至特定的供体碳水化合物链中。术语“E-选择素拮抗剂”和“E-选择素抑制剂”在本文中可互换使用。E-选择素抑制剂是本领域已知的。一些E-选择素抑制剂仅对E-选择素是特异性的。其它E-选择素抑制剂不仅具有抑制E-选择素的能力而且另外具有抑制P-选择素或L-选择素或者P-选择素和L-选择素的能力。在一些实施方案中，E-选择素抑制剂抑制E-选择素、P-选择素和L-选择素。在一些实施方案中，E-选择素抑制剂是E-选择素的特异性拟糖物(glycomimetic)拮抗剂。E-选择素抑制剂(对E-选择素或其它具有特异性的)的实例公开于美国专利第9,109,002号中，其公开内容通过引用以其整体明确并入。在一些实施方案中，适用于所公开的化合物和方法的E-选择素拮抗剂包括全选择素(pan-selectin)拮抗剂。合适的E-选择素拮抗剂的非限制性实例包括小分子，如核酸、肽、多肽、肽模拟物、碳水化合物、拟糖物、脂质和其它有机(含碳)或无机分子。适当地，选择素拮抗剂选自与选择素免疫相互作用的抗原结合分子、与选择素结合并阻断细胞-细胞粘附的肽以及选择素配体的碳水化合物或肽模拟物。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂降低选择素基因的表达或者该基因的表达产物的水平或功能活性。例如，E-选择素拮抗剂可以拮抗选择素的功能，包括降低或消除其配体结合位点中的至少一个的活性。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂抑制E-选择素的活性或者抑制E-选择素与一个或多个E-选择素配体的结合(其继而可以抑制E-选择素的生物活性)。E-选择素拮抗剂包括本文所述的拟糖物化合物。E-选择素拮抗剂还包括抗体、多肽、肽、肽模拟物和适配体，它们在E-选择素的结合位点处或附近结合以抑制E-选择素与唾液酸化Lea(sLea)或唾液酸化Lex(sLex)的相互作用。关于适合于所公开的方法和化合物的E-选择素拮抗剂的进一步公开内容可见于2016年2月9日授权的美国专利第9,254,322号以及2016年11月8日授权的美国专利第9,486,497号，其两者在此通过引用以其整体并入。在一些实施方案中，选择素拮抗剂选自公开于2015年8月18日授权的美国专利第9,109,002号的E-选择素拮抗剂，将所述美国专利在此通过引用以其整体并入。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自公开于2013年4月2日授权的美国专利第8,410,066号以及2017年10月26日公布的美国公布号US2017/0305951中的异双功能拮抗剂，其两者在此通过引用以其整体并入。关于适合于所公开的方法和化合物的E-选择素拮抗剂的进一步公开内容可以见于2018年4月12日公布的PCT公布号WO2018/068010、2019年7月4日公布的WO2019/133878以及2020年7月2日公布的WO2020/139962，将其在此通过引用以其整体并入。术语“至少一个/一种”是指一个或多个/一种或多种，如一个/一种、两个/两种等。例如，术语“至少一个C1-4烷基”是指一个或多个C1-4烷基，如一个C1-4烷基、两个C1-4烷基等。术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵(取代的和未取代的)盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。可以例如使用药物领域众所周知的标准方法获得药学上可接受的盐。术语“前药”包括可以例如在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”包括药学上可接受的本文所述的化合物的代谢前体。关于前药的论述可以见于例如Higuchi,T.等人,“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。术语“前药”还包括共价键合的载体，当将此类前药施用至对象时，所述载体在体内释放如本文所述的活性化合物。前药的非限制性实例包括本文所述的化合物中的羟基、羧基、巯基和氨基官能团的酯和酰胺衍生物。本申请涵盖本文公开的化合物的所有异构体。本文所用的“异构体”包括光学异构体(如立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体)、几何异构体(如Z(zusammen)或E(entgegen)异构体)和互变异构体。本公开内容在其范围内包括化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)以及化合物的所有可能的光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的异构体及其任何混合物，例如外消旋混合物。单独的异构体可以使用原材料的相应异构形式获得，或者它们可以在根据常规分离方法制备最终化合物之后分离。为了从其混合物中分离光学异构体，例如对映异构体，可以使用常规的拆分方法，例如分步结晶。本公开内容在其范围内包括所有可能的互变异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的互变异构体及其任何混合物。本文公开的每种化合物在其范围内包括所有可能的互变异构形式。此外，本文公开的每种化合物在其范围内包括单独的互变异构形式及其任何混合物。关于本申请的方法、用途和组合物，提及一种或多种化合物旨在涵盖每种可能的异构形式的化合物及其混合物。当本申请的化合物以一种互变异构形式描述时，该描述的结构旨在涵盖所有其它互变异构形式。E-选择素抑制剂，如化合物A，可用于增加接受HSC移植以重建耗损和受损骨髓的个体的存活。还考虑了在接受HSC移植的对象中增加植入和重建的方法，其中向有需要的对象施用有效量的至少一种E-选择素抑制剂，如化合物A。在一些实施方案中，对象中的HSC静止增加。在一些实施方案中，对象中的HSC动员增加。在一些实施方案中，对象中的HSC静止和HSC动员增加。在一些实施方案中，该方法还包括抑制对象的肝窦阻塞综合征(SOS)。在一些实施方案中，SOS是肝静脉闭塞病。在一些实施方案中，对象具有耗损的和/或受损的骨髓。在一些实施方案中，HSC移植来自对象的外周血。在一些实施方案中，HSC移植来自对象的骨髓。在一些实施方案中，对象是移植供体。在一些实施方案中，对象是移植接受者。在一些实施方案中，对象已经接受了有效量的粒细胞集落刺激因子(GCSF)。在一些实施方案中，对象患有血液病。在一些实施方案中，血液病是恶性病。在一些实施方案中，恶性病是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，恶性病是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，恶性病是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，恶性病是急性髓细胞性白血病(AML)。在一些实施方案中，恶性病是急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，恶性病是骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，恶性病是慢性髓细胞性白血病(CML)。在一些实施方案中，恶性病是慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，恶性病是骨髓纤维化。在一些实施方案中，恶性病是原发性血小板增多症。在一些实施方案中，恶性病是真性红细胞增多症。在一些实施方案中，恶性病是实体瘤。在一些实施方案中，血液病是非恶性病。在一些实施方案中，非恶性病是免疫缺陷。在一些实施方案中，非恶性病是自身免疫性病症。在一些实施方案中，非恶性病是遗传性病症。在一些实施方案中，非恶性病是再生障碍性贫血。在一些实施方案中，非恶性病是严重联合免疫缺陷综合征(SCID)。在一些实施方案中，非恶性病是地中海贫血。在一些实施方案中，非恶性病是镰状细胞贫血。在一些实施方案中，非恶性病是慢性肉芽肿病。在一些实施方案中，非恶性病是白细胞黏附缺陷症。在一些实施方案中，非恶性病是白细胞异常色素减退综合征。在一些实施方案中，非恶性病是Kostman综合征。在一些实施方案中，非恶性病是范科尼贫血。在一些实施方案中，非恶性病是Blackfan-Diamond贫血。在一些实施方案中，非恶性病是酶紊乱。在一些实施方案中，非恶性病是系统性硬化症。在一些实施方案中，非恶性病是系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，非恶性病是黏多糖贮积症。在一些实施方案中，非恶性病是丙酮酸激酶缺乏症。在一些实施方案中，非恶性病是多发性硬化症。在一些实施方案中，至少一种E-选择素抑制剂选自化合物A：及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种E-选择素抑制剂以药物组合物施用，该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的一种或多种E-选择素抑制剂例如化合物A。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下递送来递送。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下递送至上臂来递送。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下递送至腹部来递送。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下递送至大腿来递送。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下递送至上背部来递送。在一些药物实施方案中，药物组合物通过皮下递送至臀部来递送。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内输注来递送。在各种实施方案中，药物组合物以一个或多个剂量施用，剂量之间具有一个或多个间隔。在一些实施方案中，药物组合物以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物以6小时、12小时、18小时、24小时、48小时、72小时或96小时间隔施用。在一些实施方案中，药物组合物以一个间隔施用，然后以不同的间隔施用，例如，移植前24小时施用1个剂量，然后在整个移植过程中以每天两次剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物在移植前24小时以1个剂量施用，然后在整个移植过程中每天两次剂量施用直至移植后48小时。适用于所公开方法的选择素拮抗剂包括泛选择素拮抗剂。如本文所公开的，任何抑制E-选择素的方法都可以用于提高重建的骨髓耗损宿主的存活。抑制可以通过任何方式，例如抗体、小分子、生物的、基因表达抑制剂等。合适的选择素拮抗剂的非限制性实例包括小分子，如核酸、肽、多肽、肽模拟物、碳水化合物、脂质和其它有机(含碳)或无机分子。适当地，选择素拮抗剂选自与选择素免疫相互作用的抗原结合分子、与选择素结合并阻断细胞-细胞粘附的肽以及选择素配体的碳水化合物或肽模拟物。在一些实施方案中，选择素拮抗剂降低选择素基因的表达或者该基因的表达产物的水平或功能活性。例如，选择素拮抗剂可以拮抗选择素的功能，包括降低或消除其配体结合位点中的至少一个的活性。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式Ix的化合物：式Ix的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基基团；R2选自H、–M、和–L-M；R3选自–OH、–NH2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1、和–NHC(＝O)NHY1基团，其中Y1选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；R4选自–OH和–NZ1Z2基团，其中可以相同或不同的Z1和Z2各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基基团，其中Z1和Z2可以连接在一起以形成环；R5选自C3-C8环烷基基团；R6选自–OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基基团；R7选自–CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基基团；R8选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基基团；L选自接头基团；以及M是选自以下的非拟糖物部分：聚乙二醇、噻唑基、色烯基、–C(＝O)NH(CH2)1-4NH2、C1-8烷基和–C(＝O)OY基团，其中Y选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式Ix的化合物，其中非拟糖物部分包含聚乙二醇。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式Ix化合物，其中接头为–C(＝O)NH(CH2)1-4NHC(＝O)–并且非拟糖物部分包含聚乙二醇。在一些实施方案中，E-选择素抑制剂选自式Ix化合物、式Ix的化合物的前药以及前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，E-选择素抑制剂为式Ix的化合物。在一些实施方案中，E-选择素抑制剂选自式Ix的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式Ia的化合物：及其药学上可接受的盐，其中n选自1至100的整数。在一些实施方案中，n选自4、8、12、16、20、24和28。在一些实施方案中，n为12。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为异双功能拮抗剂，其选自式II的化合物：式II的化合物的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：R1选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团；R2选自–OH、–NH2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1和–NHC(＝O)NHY1基团，其中Y1选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；R3选自–CN、–CH2CN、和–C(＝O)Y2基团，其中Y2选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中可以相同或不同的Z1和Z2独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，其中Z1和Z2可以连接在一起以形成环；R4选自C3-8环烷基基团；R5独立地选自H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团；n选自1至4的整数；以及L选自接头基团。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为异双功能拮抗剂，其选自式IIa的化合物：及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式Ix和/或式II的接头基团独立地选自包含间隔基团的基团，所述间隔基团诸如例如–(CH2)p–和–O(CH2)p–，其中p选自1至30的整数。在一些实施方案中，p选自1至20的整数。间隔基团的其它非限制性实例包括羰基和含羰基的基团，诸如例如酰胺基团。间隔基团的非限制性实例为在一些实施方案中，式Ix和/或式II的接头基团独立地选自其它接头基团，诸如例如聚乙二醇(PEG)和–C(＝O)-NH-(CH2)p-C(＝O)-NH–(其中p选自1至30的整数，或者其中p选自1至20的整数)将是本领域的普通技术人员和/或拥有本公开内容的人员所熟悉的。在一些实施方案中，式Ix和/或式II的至少一个接头基团为在一些实施方案中，式Ix和/或式II的至少一个接头基团为在一些实施方案中，式Ix和/或式II的至少一个接头基团选自–C(＝O)NH(CH2)2NH–、–CH2NHCH2–和–C(＝O)NHCH2–。在一些实施方案中，至少一个接头基团为–C(＝O)NH(CH2)2NH–。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自化合物B：及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式III的化合物：式III的化合物的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：可以相同或不同的各R1独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基和–NHC(＝O)R5基团、其中可以相同或不同的各R5独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；可以相同或不同的各R2独立地选自卤代、–OY1、–NY1Y2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1和–NHC(＝O)NY1Y2基团，其中可以相同或不同的各Y1和各Y2独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中Y1和Y2可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；可以相同或不同的各R3独立地选自其中可以相同或不同的各R6独立地选自H、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团，以及其中可以相同或不同的各R7独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OY3、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NY3Y4基团，其中可以相同或不同的各Y3和各Y4独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，其中Y3和Y4可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；可以相同或不同的各R4独立地选自–CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团；m选自2至256的整数；以及L选自接头基团。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式IV的化合物：式IV的化合物前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：可以相同或不同的各R1独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基和–NHC(＝O)R5基团，其中可以相同或不同的各R5独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；可以相同或不同的各R2独立地选自卤代、–OY1、–NY1Y2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1和–NHC(＝O)NY1Y2基团，其中可以相同或不同的各Y1和各Y2独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中Y1和Y2以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；可以相同或不同的各R3独立地选自其中可以相同或不同的各R6独立地选自H、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团，以及其中可以相同或不同的各R7独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OY3、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NY3Y4基团，其中可以相同或不同的各Y3和各Y4独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，其中Y3和Y4可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；可以相同或不同的各R4独立地选自–CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基基团；m为2；以及L选自其中Q选自其中R8选自H、C1-8烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C1-13杂芳基基团，以及可以相同或不同的各p独立地选自0至250的整数。在一些实施方案中，式III或式IV的E-选择素拮抗剂选自下式IIIa/IVa的化合物(参见以上对式III或IV的L和m的限定)：在一些实施方案中，式III或式IV的E-选择素拮抗剂选自下式IIIb/IVb的化合物(参见以上对式III或IV的L和m的限定)：在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为化合物C：在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为E-选择素和半乳糖凝集素-3的异双功能抑制剂，其选自式V的化合物：式V的化合物的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：R1选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、基团，其中n选自0至2的整数，R6选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基和–C(＝O)R7基团，以及各R7独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；R2选自–OH、–OY1、卤代、–NH2、–NY1Y2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1和–NHC(＝O)NHY1基团，其中可以相同或不同的Y1和Y2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C2-12杂环基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中Y1和Y2可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；R3选自–CN、–CH2CN和–C(＝O)Y3基团，其中Y3选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中可以相同或不同的Z1和Z2独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基和C7-12芳基烷基基团，其中Z1和Z2可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；R4选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基和C6-18芳基基团；R5选自–CN、C1-8烷基和C1-4卤代烷基基团；M选自基团，其中X选自O和S，以及可以相同或不同的R8和R9独立地选自C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基、C7-19芳基烷氧基、C2-14杂芳基烷基、C2-14杂芳基烷氧基和–NHC(＝O)Y4基团，其中Y4选自C1-8烷基、C2-12杂环基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；以及L选自接头基团。在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为化合物D：在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂选自式VI的化合物：式VI的化合物的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：R1选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、基团，其中n选自0至2的整数，R6选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基和–C(＝O)R7基团，以及各R7独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团；R2选自–OH、–OY1、卤代、–NH2、–NY1Y2、–OC(＝O)Y1、–NHC(＝O)Y1、和–NHC(＝O)NHY1基团、其中可以相同或不同的Y1和Y2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C2-12杂环基、C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，或者Y1和Y2与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；R3选自–CN、–CH2CN和–C(＝O)Y3基团、其中Y3选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中可以相同或不同的Z1和Z2独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基和C7-12芳基烷基基团，或者Z1和Z2与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；R4选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基和C6-18芳基基团；R5选自–CN、C1-8烷基和C1-4卤代烷基基团；M选自基团，其中X选自–O–、–S–、–C–和–N(R10)–，其中R10选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基和C2-8卤代炔基基团，Q选自H、卤代和–OZ3基团，其中Z3选自H和C1-8烷基基团，R8选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、C1-13杂芳基、C7-19芳基烷基和C2-14杂芳基烷基基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、C1-8烷基、C1-8羟基烷基、C1-8卤代烷基、C6-18芳基、–OZ4、–C(＝O)OZ4、–C(＝O)NZ4Z5、和–SO2Z4基团，其中可以相同或不同的Z4和Z5独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基基团，或者Z4和Z5与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环，R9选自C6-18芳基和C1-13杂芳基基团，其中C6-18芳基和C1-13杂芳基基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：R11、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、–C(＝O)OZ6和–C(＝O)NZ6Z7基团，其中R11独立地选自C6-18芳基基团，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、C1-8烷基、–OZ8、–C(＝O)OZ8和–C(＝O)NZ8Z9基团，其中可以相同或不同的Z6、Z7、Z8和Z9独立地选自H和C1-8烷基基团，或者Z6和Z7与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环，和/或Z8和Z9与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环，以及其中各Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9任选地被一个或多个独立地选自卤素和–OR12基团的基团取代，其中R12独立地选自H和C1-8烷基基团；以及L选自接头基团。在式VI的一些实施方案中，M选自基团。在式VI的一些实施方案中，M选自基团。在式VI的一些实施方案中，接头基团可以选自包含间隔基团的基团，所述间隔基团诸如例如–(CH2)t–和–O(CH2)t–，其中t选自1至20的整数。间隔基团的其它非限制性实例包括羰基和含羰基的基团，例如酰胺基团。间隔基团的非限制性实例为在式VI的一些实施方案中，接头基团选自在式VI的一些实施方案中，接头基团选自聚乙二醇(PEG)、–C(＝O)NH(CH2)vO–、–C(＝O)NH(CH2)vNHC(＝O)–、–C(＝O)NHC(＝O)(CH2)NH–和–C(＝O)NH(CH2)vC(＝O)NH–基团，其中v选自2至20的整数。在一些实施方案中，v选自2至4的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，v为3。在一些实施方案中，v为4。在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在式VI的一些实施方案中，接头基团为在一些实施方案中，E-选择素拮抗剂为E-选择素、半乳糖凝集素-3和/或CXCR4的多聚体抑制剂，其选自式VII的化合物：式VII的化合物的前药，以及前述任一种的药学上可接受的盐，其中：可以相同或不同的各R1独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-8卤代烷基、C2-8卤代烯基、C2-8卤代炔基、基团，其中可以相同或不同的各n选自0至2的整数，可以相同或不同的各R6独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基和–C(＝O)R7基团，以及可以相同或不同的各R7独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C4-16环烷基烷基、C6-18芳基、和C1-13杂芳基基团；可以相同或不同的各R2独立地选自H、非拟糖物部分和接头-非拟糖物部分，其中可以相同或不同的各非拟糖物部分独立地选自半乳糖凝集素-3抑制剂、CXCR4趋化因子受体抑制剂、聚乙二醇、噻唑基、色烯基、C1-8烷基、R8、C6-18芳基-R8、C1-12杂芳基-R8、基团，其中可以相同或不同的各Y1独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基基团，以及其中可以相同或不同的各R8独立地选自被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C1-12烷基基团以及被至少一个选自–OH、–OSO3Q、–OPO3Q2、–CO2Q和–SO3Q基团的取代基取代的C2-12烯基基团，其中可以相同或不同的各Q独立地选自H和药学上可接受的阳离子；可以相同或不同的各R3独立地选自–CN、–CH2CN和–C(＝O)Y2基团，其中可以相同或不同的各Y2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–OZ1、–NHOH、–NHOCH3、–NHCN和–NZ1Z2基团，其中可以相同或不同的各Z1和Z2独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基和C7-12芳基烷基基团，其中Z1和Z2可以与它们所连接的氮原子连接在一起以形成环；可以相同或不同的各R4独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C4-16环烷基烷基和C6-18芳基基团；可以相同或不同的各R5独立地选自–CN、C1-12烷基和C1-12卤代烷基基团；可以相同或不同的各X独立地选自–O–和–N(R9)–，其中可以相同或不同的各R9独立地选自H、C1–8烷基、C2–8烯基、C2–8炔基、C1–8卤代烷基、C2–8卤代烯基和C2–8卤代炔基基团；m选自2至256的整数；以及L独立地选自接头基团。在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团选自包含间隔基团的基团，所述间隔基团诸如例如–(CH2)z–和–O(CH2)z–，其中z选自1至250的整数。间隔基团的其它非限制性实例包括羰基基团和含羰基的基团，诸如例如酰胺基团。间隔基团的非限制性实例为在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团选自基团。用于式VII的某些实施方案的其它接头基团，诸如例如聚乙二醇(PEG)和–C(＝O)-NH-(CH2)z-C(＝O)-NH–(其中z选自1至250的整数)将是本领域的普通技术人员和/或拥有本公开内容的人员所熟悉的。在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团为在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团为在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团选自–C(＝O)NH(CH2)2NH–、–CH2NHCH2–和–C(＝O)NHCH2–。在式VII的一些实施方案中，至少一个接头基团为–C(＝O)NH(CH2)2NH–。在式VII的一些实施方案中，L选自树状聚合物。在式VII的一些实施方案中，L选自聚酰胺胺(“PAMAM”)树状聚合物。在式VII的一些实施方案中，L选自包含琥珀酰胺的PAMAM树状聚合物。在式VII的一些实施方案中，L是产生四聚体的PAMAMGO。在式VII的一些实施方案中，L是产生八聚体的PAMAMG1。在式VII的一些实施方案中，L是产生16-mer的PAMAMG2。在式VII的一些实施方案中，L是产生32-mer的PAMAMG3。在式VII的一些实施方案中，L是产生64-mer的PAMAMG4。在一些实施方案中，L是产生128-mer的PAMAMG5。在式VII的一些实施方案中，m为2并且L选自基团，其中U选自基团，其中R14选自H、C1-8烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C1-13杂芳基基团，以及可以相同或不同的各y独立地选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，R14选自C1-8烷基。在式VII的一些实施方案中，R14选自C7-19芳基烷基。在式VII的一些实施方案中，R14为H。在式VII的一些实施方案中，R14为苄基。在式VII的一些实施方案中，L选自其中y选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L选自基团，其中y选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L选自基团，其中y选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L选自基团，其中y选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L选自在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L选自基团，其中y选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L选自在式VII的一些实施方案中，L为在式VII的一些实施方案中，L选自基团，其中可以相同或不同的各y独立地选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L选自其中可以相同或不同的各y独立地选自0至250的整数。在式VII的一些实施方案中，L选自在一些实施方案中，至少一种化合物选自式VII的化合物，其中各R1相同，各R2相同，各R3相同，各R4相同，各R5相同，并且各X相同。在一些实施方案中，至少一种化合物选自式VII的化合物，其中所述化合物是对称的。提供了药物组合物，其包含选自式Ix、Ia、II、IIa、III、IV、IIIa/IVa、IIIb/IVb、V、VI和VII的至少一种化合物，以及前述任一种的药学上可接受的盐。还提供了药物组合物，其包含选自化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的至少一种化合物，以及前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钠盐。这些化合物和组合物可用于本文所述的方法中。实施例实施例1多聚体化合物21的预测性合成化合物3：将化合物1(WO2007/028050中描述的制备)和化合物2(WO2013/096926中描述的制备)(1.7当量)的混合物与甲苯共沸3次。在氩气下将混合物溶解在DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中添加醚合三氟化硼(1.5当量)。将反应混合物在室温(rt)下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2当量)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次并用水洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物3。化合物4：在室温下将化合物3溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(0.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物4。化合物5：向在冰浴上冷却的化合物4在二氯甲烷中的溶液中添加DABCO(1.5当量)，随后添加单甲氧基三苯甲基氯(1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜使其升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。浓缩有机相并且通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物5。化合物7：向化合物5在甲醇中的溶液中添加二丁基氧化锡(1.1当量)。将反应混合物回流3小时然后浓缩。将残余物悬浮在DME中。向该悬浮液中添加化合物6(Thoma等人J.Med.Chem.,1999,42,4909中描述的制备)(1.5当量)，随后加入氟化铯(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物7。化合物8：在0℃下，向化合物7在无水DCM中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0当量)(ChemischeBerichte(1955)，88(1)，26中描述的制备)。将所得溶液搅拌12小时使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物8。化合物9：在室温下向化合物8在DCM/MeOH(25/1)中的搅拌溶液中添加乳清酸氯化物(5当量)和三苯基膦(5当量)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并通过柱色谱法分离残余物以得到化合物9。化合物10：将化合物9溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以提供化合物10。化合物11：在室温下将化合物10溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(1.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物11。化合物12：化合物12可以以类似于图1的方式通过在步骤e中用(乙酰基硫基)乙酰氯代替N-三氟乙酰基甘氨酸酐来制备。化合物13：将化合物10溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(1.5当量)，随后添加HATU(1.1当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(2当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物13。化合物14:在室温下将化合物13溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(0.3当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物14。化合物15：化合物15可以以类似于图2的方式通过在步骤a中使用甲胺代替氮杂环丁烷来制备。化合物16：化合物16可以以类似于图2的方式通过在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。化合物17：化合物17可以以类似于图2的方式通过在步骤a中使用2-甲氧基乙胺代替氮杂环丁烷来制备。化合物18：化合物18可以以类似于图2的方式通过在步骤a中使用哌啶代替氮杂环丁烷来制备。化合物19：化合物19可以以类似于图2的方式通过在步骤a中使用吗啉代替氮杂环丁烷来制备。化合物21：在室温下将化合物20(0.4当量)在DMSO中的溶液中添加到化合物11(1当量)和DIPEA(10当量)在无水DMSO中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜。使用透析管MWCO1000将溶液用蒸馏水透析3天，同时每12小时更换一次蒸馏水。将管中的溶液冻干以提供化合物21。实施例2多聚体化合物22的预测性合成化合物22：将化合物21在乙二胺中的溶液在70℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物22。实施例3多聚体化合物23的预测性合成化合物23：化合物23可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例4多聚体化合物24的预测性合成化合物24：化合物24可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例5多聚体化合物25的预测性合成化合物25：化合物25可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例6多聚体化合物26的预测性合成化合物26:化合物26可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。实施例7多聚体化合物27的预测性合成化合物27：化合物27可以以类似于图3的方式通过在步骤b中用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例8多聚体化合物28的预测性合成化合物28：化合物28可以以类似于图3的方式通过在步骤b中用1,5-二氨基戊烷代替乙二胺来制备。实施例9多聚体化合物29的预测性合成化合物29：化合物29可以以类似于图3的方式通过在步骤b中用1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷代替乙二胺来制备。实施例10多聚体化合物30的预测性合成化合物30：化合物30可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用化合物14代替化合物11和用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例11多聚体化合物31的预测性合成化合物31：化合物31可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用化合物15代替化合物11来制备。实施例12多聚体化合物32的预测性合成化合物32：化合物32可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用化合物17代替化合物11和用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例13多聚体化合物33的预测性合成化合物33：化合物33可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用化合物16代替化合物11和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例14多聚体化合物24的预测性合成化合物34：化合物34可以以类似于图3的方式通过在步骤a中用化合物18代替化合物11和在步骤b中用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例15多聚体化合物36的预测性合成化合物36：在室温下向化合物12在MeOH中的溶液中添加化合物35，随后添加乙酸铯(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。在减压下除去溶剂。通过反相色谱法纯化产物以提供化合物36。实施例16多聚体化合物37的预测性合成化合物37：将化合物36溶解在乙二胺中，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物37。实施例17多聚体化合物38的预测性合成化合物38：化合物38可以以类似于图4的方式通过在步骤a中用PEG-6-双马来酰亚胺基丙酰胺代替化合物35来制备。实施例18多聚体化合物39的预测性合成化合物39：化合物39可以以类似于图4的方式通过在步骤a中用化合物35代替1,1’-[[2,2-双[[3-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)丙氧基]甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基-3,1-丙烷二基)]双-1H-吡咯-2,5-二酮来制备。实施例19多聚体化合物40的预测性合成化合物40：化合物40可以以类似于图4的方式通过在步骤b中用丙二胺代替乙二胺来制备。实施例20多聚体化合物44的预测性合成化合物41：在室温下向化合物7在DCM/MeOH(25/1)中的搅拌溶液中添加乳清酸氯化物(5当量)和三苯基膦(5当量)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并通过柱色谱法分离残余物以得到化合物41。化合物42：在0℃下向化合物41在无水DCM中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和叠氮基乙酸酐(2.0当量)。移除冰浴并将溶液在N2气氛下在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以提供化合物42。化合物44：将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物42(2.4当量)在MeOH中的溶液在室温下脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(0.2当量)中的溶液和抗坏血酸钠(0.2当量)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物以提供化合物44。实施例21多聚体化合物45的预测性合成化合物45：将化合物44溶解在MeOH/i-PrOH(2/1)中并在Pd(OH)2(20重量％)的存在下在1atm的H2气压下在室温下氢化24小时。通过硅藻土垫过滤溶液。浓缩滤液以提供化合物45。实施例22多聚体化合物46的预测性合成化合物46：将化合物45溶解在乙二胺中并在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过C-18柱色谱法纯化粗产物随后冻干以提供化合物46。实施例23多聚体化合物47的预测性合成化合物47：化合物47可以以类似于图5的方式在步骤b中使用3-叠氮基丙酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐来制备。实施例24多聚体化合物48的预测性合成化合物48：化合物48可以以类似于图5的方式在步骤b中使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐来制备。实施例25多聚体化合物49的预测性合成化合物49：化合物49可以以类似于图5的方式在步骤b中使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐和在步骤c中使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43来制备。实施例26多聚体化合物50的预测性合成化合物50：化合物50可以以类似于图5的方式在步骤c中使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷(decaoxatetratriaconta)-1,33-二炔代替化合物43来制备。实施例27多聚体化合物51的预测性合成化合物51：化合物51可以以类似于图5的方式在步骤c中使用3,3'-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例28多聚体化合物52的预测性合成化合物52：化合物52可以以类似于图5的方式在步骤c中使用3,3'-[氧基双[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-3,1-丙烷二基]氧基]]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例29多聚体化合物53的预测性合成化合物53：化合物53可以以类似于图5的方式在步骤e中使用丁二胺代替乙二胺来制备。实施例30多聚体化合物54的预测性合成化合物54：化合物54可以以类似于图5的方式在步骤b中使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐和在步骤c中使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43和在步骤e中使用2-氨基乙基醚来制备。实施例31多聚体化合物55的预测性合成化合物55：将化合物54溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物55。实施例32多聚体化合物56的预测性合成化合物56：将化合物55溶解在乙二胺中并在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过C-18柱色谱法纯化粗产物随后冻干以提供化合物56。实施例33多聚体化合物57的预测性合成化合物57：化合物57可以以类似于图6的方式在步骤a中使用乙胺代替氮杂环丁烷来制备。实施例34多聚体化合物58的预测性合成化合物58：化合物58可以以类似于图6的方式在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。实施例35多聚体化合物59的预测性合成化合物59：化合物59可以以类似于图6的方式在步骤b中使用1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷代替乙二胺来制备。实施例36多聚体化合物66的预测性合成化合物60：在室温下向化合物1在DCM/MeOH(25/1)中的搅拌溶液中添加乳清酸氯化物(5当量)和三苯基膦(5当量)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并通过柱色谱法分离残余物以得到化合物60。化合物62：在室温下将化合物61溶解在乙腈中。添加苯甲醛二甲基缩醛(1.1当量)，随后添加樟脑磺酸(0.2当量)。搅拌反应混合物直至完成。添加三乙胺。除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物62。化合物63：在室温下将化合物62溶解在吡啶中。添加二甲基氨基吡啶(.01当量)，随后添加氯乙酰氯(2当量)。搅拌反应混合物直至完成。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，转移到分液漏斗中，用0.1NHCl洗涤两次，并用水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法分离残余物以得到化合物63。化合物64：在氩气下，将活化的粉末状分子筛添加到化合物60和化合物63(2当量)在无水DCM中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在1.5小时内分4份添加固体DMTST(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，转移到分液漏斗中，用半饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物64。化合物65：将化合物64溶解在DMF中。添加叠氮化钠(1.5当量)并将反应混合物在50℃下搅拌直至完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤4次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法分离残余物以得到化合物65。化合物66：将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物65(2.4当量)在MeOH中的溶液在室温下脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(0.2当量)中的溶液和抗坏血酸钠(0.2当量)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。在减压下浓缩溶液。通过色谱法纯化粗产物以提供化合物66。实施例37多聚体化合物67的预测性合成化合物67：向化合物66在二噁烷/水(4/1)中的溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。通过C-19反相柱色谱法纯化残余物以得到化合物67。实施例38多聚体化合物68的预测性合成化合物68：将化合物67溶解在乙二胺中并在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过C-18柱色谱法纯化粗产物随后冻干以得到化合物68。实施例39多聚体化合物69的预测性合成化合物69：化合物69可以以类似于图9的方式通过在步骤a中用PEG-8双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例40多聚体化合物70的预测性合成化合物70：化合物70可以以类似于图9的方式通过在步骤a中用乙二醇双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例41多聚体化合物71的预测性合成化合物71：化合物71可以以类似于图9的方式在步骤a中使用3,3’-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例42多聚体化合物72的预测性合成化合物72：将化合物67溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物72。实施例43多聚体化合物73的预测性合成化合物73：将化合物72溶解在乙二胺中并在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过C-18柱色谱法纯化粗产物随后冻干以得到化合物73。实施例44多聚体化合物76的合成化合物75：在0℃下向化合物74(WO2013/096926中描述的合成)(0.5g，0.36mmol)在无水DCM(10mL)中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(42mg，36.3μmol，0.1当量)、Bu3SnH(110μL，0.4μmol，1.1当量)和叠氮基乙酸酐(0.14g，0.73mmol，2.0当量)。在将温度逐渐升高至室温的同时将所得溶液在N2气氛下搅拌12小时。反应完成后，将溶液用DCM(20mL)稀释，用蒸馏水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过combi-flash(EtOAc/Hex，仅Hex-3/2，v/v)纯化粗产物以提供化合物75(0.33g，67％)。MS：计算值(C81H95N4O16，1376.6)，ES-正(1400.4，M Na))。化合物76：将双炔丙基PEG-5(化合物43，27mg，0.1mmol)和化合物75(0.33g，0.24mmol，2.4当量)在混合溶液(MeOH/1,4二噁烷，2/1，v/v，12mL)中的溶液在室温下脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)中的溶液(0.5mL，20μmol，0.2当量)和抗坏血酸钠(4.0mg，20μmol，0.2当量)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过combi-flash(EtOAc/MeOH，仅EtOAc-4/1，v/v)纯化粗产物以提供为白色泡沫的化合物76(0.23g，70％)。实施例45多聚体化合物77的合成化合物77：将化合物76(0.23g，0.76μmol)在MeOH/i-PrOH(2/1，v/v，12mL)的溶液中的溶液在Pd(OH)2(0.2g)和H2气压的存在下在室温下氢化24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并用MeOH洗涤滤饼。在减压下浓缩合并的滤液。用己烷洗涤粗产物并在高真空下干燥以提供为白色固体的化合物77(0.14g，定量)。MS：计算值(C80H130N8O35，1762.8)，ES-正(1785.4，M Na)，ES-负(1761.5，M-1，879.8)。实施例46多聚体化合物78的预测性合成化合物78：将化合物77(60mg，34.0μmol)溶解在乙二胺(3mL)中，并将均匀溶液在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩并使用MWCO500透析管将残余物用蒸馏水透析。将粗产物通过C-18柱色谱法用水/MeOH(9/1–1/9，v/v)进一步纯化，随后冷冻干燥以提供为白色固体的化合物78(39mg，63％)。1HNMR(400MHz,氧化氘)δ8.00(s,2H),5.26–5.14(两个d,J＝16.0Hz,4H),4.52(d,J＝4.0Hz,2H),4.84(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,2H),4.66(s,4H),4.54(宽d,J＝12Hz,2H),3.97(宽t,2H),3.91–3.78(m,6H),3.77-3.58(m,28H),3.57–3.46(m,4H),3.42(t,J＝8.0Hz,6H),3.24(t,J＝12.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,4H),2.67(s,2H),2.32(宽t,J＝12Hz,2H),2.22–2.06(m,2H),1.96–1.74(m,4H),1.73–1.39(m,18H),1.38–1.21(m,6H),1.20–0.99(m,J＝8.0Hz,14H),0.98–0.73(m,J＝8.0Hz,10H)。实施例47多聚体化合物79的预测性合成化合物79：化合物79可以以类似于图11的方式在步骤a中使用3-叠氮基丙酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐来制备。实施例48多聚体化合物80的预测性合成化合物80：化合物80可以以类似于图11的方式在步骤a中使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐来制备。实施例49多聚体化合物81的预测性合成化合物81：化合物81可以以类似于图11的方式在步骤a中使用4-叠氮基丁酸酐(Yang,C.等人JACS,(2013)135(21)，7791-7794)代替叠氮基乙酸酐和在步骤b中使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43来制备。实施例50多聚体化合物82的预测性合成化合物82：化合物82可以以类似于图11的方式在步骤b中使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷-1,33-二炔代替化合物43来制备。实施例51多聚体化合物83的预测性合成化合物83：化合物83可以以类似于图11的方式在步骤d中使用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例52多聚体化合物84的预测性合成化合物84：化合物84可以以类似于图11的方式在步骤b中使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43来制备。实施例53多聚体化合物85的预测性合成化合物85：化合物85可以以类似于图11的方式在步骤b中使用PEG-8二炔丙基醚代替化合物43和在步骤d中使用1,5-二氨基戊烷代替乙二胺来制备。实施例54多聚体化合物86的预测性合成化合物86：将化合物77溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物86。实施例55多聚体化合物87的预测性合成化合物87：将化合物86溶解在乙二胺中，在70℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过C-18柱色谱法纯化残余物随后冻干以提供化合物87。实施例56多聚体化合物88的预测性合成化合物88：化合物88可以以类似于图12的方式在步骤b中使用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例57多聚体化合物89的预测性合成化合物89：化合物89可以以类似于图12的方式在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷和在步骤b中使用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例58多聚体化合物90的预测性合成化合物90：化合物90可以以类似于图12的方式通过在步骤a中使用哌啶代替氮杂环丁烷来制备。实施例59多聚体化合物91的预测性合成化合物91：化合物91可以以类似于图11和12的方式在方案11的步骤b中使用PEG-9双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例60多聚体化合物92的预测性合成化合物92：化合物92可以以类似于图11和12的方式在方案11的步骤b中使用1,2-双(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43来制备。实施例61多聚体化合物93的预测性合成化合物93：化合物93可以以类似于图11和12的方式在方案11的步骤b中使用1,2-二(2-丙炔基氧基)乙烷代替化合物43和在方案12的步骤b中使用2-氨基乙基醚代替乙二胺来制备。实施例62多聚体化合物95的合成化合物95：将化合物22和化合物94(5当量)(WO/2016089872中描述的制备)从甲醇中共蒸发3次并在真空下储存1小时。在氩气氛下将混合物溶解在甲醇中并在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(15当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过C-18反相色谱法分离残余物。将纯化的材料在室温下溶解在甲醇中。用1NNaOH将pH调节至12。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。将pH调节至9。在真空下除去溶剂并通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物95。实施例63多聚体化合物96的预测性合成化合物96：化合物96可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物23代替化合物22来制备。实施例64多聚体化合物97的预测性合成化合物97：化合物97可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物24代替化合物22来制备。实施例65多聚体化合物98的预测性合成化合物98：化合物98可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物25代替化合物22来制备。实施例66多聚体化合物99的预测性合成化合物99：化合物99可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物26代替化合物22来制备。实施例67多聚体化合物100的预测性合成化合物100：化合物100可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物27代替化合物22来制备。实施例68多聚体化合物101的预测性合成化合物101：化合物101可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物28代替化合物22来制备。实施例69多聚体化合物102的预测性合成化合物102：化合物102可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物29代替化合物22来制备。实施例70多聚体化合物103的预测性合成化合物103：化合物103可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物30代替化合物22来制备。实施例71多聚体化合物104的预测性合成化合物104：化合物104可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物31代替化合物22来制备。实施例72多聚体化合物105的预测性合成化合物105：化合物105可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物32代替化合物22来制备。实施例73多聚体化合物106的预测性合成化合物106：化合物106可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物33代替化合物22来制备。实施例74多聚体化合物107的预测性合成化合物107：化合物107可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物34代替化合物22来制备。实施例75多聚体化合物108的预测性合成化合物108：化合物108可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物37代替化合物22来制备。实施例76多聚体化合物109的预测性合成化合物109：化合物109可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物38代替化合物22来制备。实施例77多聚体化合物110的预测性合成化合物110：化合物110可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物39代替化合物22来制备。多聚体化合物111的预测性合成化合物111：化合物111可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物40代替化合物22来制备。实施例78多聚体化合物112的预测性合成化合物112：化合物112可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物46代替化合物22来制备。实施例79多聚体化合物113的预测性合成化合物113：化合物113可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物47代替化合物22来制备。实施例80多聚体化合物114的预测性合成化合物114：化合物114可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物48代替化合物22来制备。实施例81多聚体化合物115的预测性合成化合物115：化合物115可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物49代替化合物22来制备。实施例82多聚体化合物116的预测性合成化合物116：化合物116可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物50代替化合物22来制备。实施例83多聚体化合物117的预测性合成化合物117：化合物117可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物51代替化合物22来制备。实施例84多聚体化合物118的预测性合成化合物118：化合物118可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物52代替化合物22来制备。实施例85多聚体化合物119的预测性合成化合物119：化合物119可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物53代替化合物22来制备。实施例86多聚体化合物120的预测性合成化合物120：化合物120可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物54代替化合物22来制备。实施例87多聚体化合物121的预测性合成化合物121：化合物121可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物56代替化合物22来制备。实施例88多聚体化合物122的预测性合成化合物122：化合物122可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物57代替化合物22来制备。实施例89多聚体化合物123的预测性合成化合物123：化合物123可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物58代替化合物22来制备。实施例90多聚体化合物124的预测性合成化合物124：化合物124可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物59代替化合物22来制备。实施例91多聚体化合物125的预测性合成化合物125：化合物125可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物68代替化合物22来制备。实施例92多聚体化合物126的预测性合成化合物126：化合物126可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物69代替化合物22来制备。实施例93多聚体化合物127的预测性合成化合物127：化合物127可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物70代替化合物22来制备。实施例94多聚体化合物128的预测性合成化合物128：化合物128可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物71代替化合物22来制备。实施例95多聚体化合物129的预测性合成化合物129：化合物129可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物73代替化合物22来制备。实施例96多聚体化合物130的预测性合成化合物130：化合物130可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物78代替化合物22来制备。实施例97多聚体化合物131的预测性合成化合物131：化合物131可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物79代替化合物22来制备。实施例98多聚体化合物132的预测性合成化合物132：化合物132可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物80代替化合物22来制备。实施例99多聚体化合物133的预测性合成化合物133：化合物133可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物81代替化合物22来制备。实施例100多聚体化合物134的预测性合成化合物134：化合物134可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物82代替化合物22来制备。实施例101多聚体化合物135的预测性合成化合物135：化合物135可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物83代替化合物22来制备。实施例102多聚体化合物136的预测性合成化合物136：化合物136可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物84代替化合物22来制备。实施例103多聚体化合物137的预测性合成化合物137：化合物137可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物85代替化合物22来制备。实施例104多聚体化合物138的预测性合成化合物138：化合物138可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物87代替化合物22来制备。实施例105多聚体化合物139的预测性合成化合物139：化合物139可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物88代替化合物22来制备。实施例106多聚体化合物140的预测性合成化合物140：化合物140可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物89代替化合物22来制备。实施例107多聚体化合物141的预测性合成化合物141：化合物141可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物90代替化合物22来制备。实施例108多聚体化合物142的预测性合成化合物142：化合物142可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物91代替化合物22来制备。实施例109多聚体化合物143的预测性合成化合物143：化合物143可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物92代替化合物22来制备。实施例110多聚体化合物144的预测性合成化合物144：化合物144可以以类似于图13的方式通过在步骤a中用化合物93代替化合物22来制备。实施例111多聚体化合物146的预测性合成化合物315：向化合物314(1gm，3.89mmol)(WO2007/028050中描述的制备)和三氯乙酰亚胺苄酯(1.1ml，5.83mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(70uL，0.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。在此期间之后，将反应物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物以提供化合物315(0.8gm，60％)。化合物316：向化合物315(800mg，2.3mmol)在无水甲醇(1ml)和无水乙酸甲酯(5ml)中的溶液中添加在甲醇(9.2ml)中的0.5M甲醇钠溶液。将混合物在40℃下搅拌4小时。用乙酸淬灭反应并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物以得到化合物316(242mg，35％)，其为甲酯差向异构体的混合物，具有75％赤道差向异构体和25％轴向差向异构体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48–7.32(m,6H),4.97(d,J＝11.1Hz,1H),4.72(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.77–3.65(m,6H),3.22–3.15(m,1H),2.92–2.82(m,1H),2.39(dddd,J＝15.7,10.6,5.1,2.7Hz,2H),1.60(dtd,J＝13.9,11.2,5.4Hz,3H)。MS：C15H19N3O4的计算值＝305.3，实测值ES-正m/z＝306.1(M Na )。化合物318：用甲醇钠在甲醇(5ml)中的0.5M溶液处理化合物317(5gm，11.8mmol)(WO2009/139719中描述的制备)在无水甲醇(20ml)中的溶液3小时。真空除去溶剂并将残余物与甲苯(20ml)共蒸发3次。将残余物溶解在吡啶(20ml)中，随后经10分钟添加苯甲酰氯(4.1ml，35.4mmol)。将反应混合物在环境温度下在氩气氛下搅拌22小时。将反应混合物浓缩至干，溶解在二氯甲烷中，用冷的1N盐酸和冷水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供化合物318。MS：C33H27N3O7S的计算值＝609.2，实测值ES-正m/z＝610.2(M Na )。化合物319：在室温下将化合物318(2.4gm，3.93mmol)、二苯亚砜(1.5gm，7.3mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(1.8gm，7.8mmol)的混合物溶解在无水二氯甲烷(10ml)中。将反应混合物冷却至-60℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.62ml，3.67mmol)并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。将化合物316(0.8gm，2.6mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到反应混合物中。使混合物经2小时升温至0℃。将反应混合物用二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法分离残余物以得到为白色固体的化合物319(1.2gm，57％)。MS：C42H40N6O11的计算值＝804.3，实测值ES-正m/z＝805.3(M Na )。化合物320：向化合物319(1.2gm2.067mmol)和2-氟苯基乙炔(1.2ml,10.3mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中添加硫酸铜和三(3-羟丙基三唑基甲基)胺在水(2.58ml)中的储备溶液。通过添加抗坏血酸钠水溶液(0.9gm，4.5mmol)引发反应并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物与干硅胶共蒸发并通过柱色谱法纯化以得到为白色固体的化合物320(1.2gm，77％)。硫酸铜/THPTA的储备溶液——(将100mg五水硫酸铜和200mg三(3-羟丙基三唑基甲基)胺溶解在10ml水中)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07–8.00(m,2H),7.96(ddd,J＝9.8,8.2,1.3Hz,4H),7.79(d,J＝5.4Hz,2H),7.65–7.53(m,5H),7.43(ddt,J＝22.4,10.7,5.0Hz,7H),7.25–7.01(m,9H),6.92(td,J＝7.6,7.1,2.2Hz,1H),6.13–6.02(m,2H),5.58(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),5.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.3Hz,1H),4.68(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),4.52(dq,J＝22.1,6.6,5.6Hz,2H),4.35(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H),4.28–4.18(m,1H),4.11(d,J＝10.3Hz,1H),3.87(t,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),2.95(s,1H),2.62–2.43(m,3H),1.55(dt,J＝12.7,6.1Hz,1H)。MS：C58H50N6O11的计算值＝1044.4，实测值ES-正m/z＝1045.5(M Na )。化合物145：在环境温度下向化合物320(1.2gm，1.1mmol)在异丙醇(40ml)中的溶液中添加金属钠(80mg，3.4mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加10％氢氧化钠水溶液(2ml)并在50℃继续搅拌另外6小时。将反应混合物冷却至室温并用50％盐酸水溶液中和。向混合物中添加碳载10％Pd(OH)2(0.6gm)并将反应混合物在氢气气氛下搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩。通过HPLC分离残余物以提供为白色固体的化合物145(0.5gm，70％)。HPLC条件-Waters制备型HPLC系统与ELSD&PDA检测器一起使用。使用KinetexXB-C18，100A，5uM，250×21.2mm柱(来自Phenomenex)，以0.2％甲酸水溶液作为溶剂A，乙腈作为溶剂B，流速为20mL/分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.77–7.60(m,5H),7.49(tdd,J＝8.3,6.1,2.6Hz,3H),7.15(tt,J＝8.6,3.2Hz,3H),4.83(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.53–4.41(m,1H),4.10(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,1H),3.74(h,J＝6.0,5.6Hz,3H),3.65–3.24(m,5H),2.37(d,J＝13.4Hz,1H),2.24–2.04(m,2H),1.93(q,J＝12.5Hz,1H),1.46(t,J＝12.1Hz,1H)。MS：C29H30F2N6O8的计算值＝628.2，实测值ES-正m/z＝629.2(M Na )。化合物146：向化合物145(3当量)在无水DMF中的溶液中添加HATU(3.3当量)和DIPEA(5当量)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟随后添加化合物22(1当量)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物以得到化合物146。实施例112多聚体化合物147的预测性合成化合物147：化合物147可以以类似于图14的方式通过用化合物23代替化合物22来制备。实施例113多聚体化合物148的预测性合成化合物148：化合物148可以以类似于图14的方式通过用化合物24代替化合物22来制备。实施例114多聚体化合物149的预测性合成化合物149：化合物149可以以类似于图14的方式通过用化合物25代替化合物22来制备。实施例115多聚体化合物150的预测性合成化合物150：化合物150可以以类似于图14的方式通过用化合物26代替化合物22来制备。实施例116多聚体化合物151的预测性合成化合物151：化合物151可以以类似于图14的方式通过用化合物27代替化合物22来制备。实施例117多聚体化合物152的预测性合成化合物152：化合物152可以以类似于图14的方式通过用化合物28代替化合物22来制备。实施例118多聚体化合物153的预测性合成化合物153：化合物153可以以类似于图14的方式通过用化合物29代替化合物22来制备。实施例119多聚体化合物154的预测性合成化合物154：化合物154可以以类似于图14的方式通过用化合物30代替化合物22来制备。实施例120多聚体化合物155的预测性合成化合物155：化合物155可以以类似于图14的方式通过用化合物31代替化合物22来制备。实施例121多聚体化合物156的预测性合成化合物156：化合物156可以以类似于图14的方式通过用化合物32代替化合物22来制备。实施例122多聚体化合物157的预测性合成化合物157：化合物157可以以类似于图14的方式通过用化合物33代替化合物22来制备。实施例123多聚体化合物158的预测性合成化合物158：化合物158可以以类似于图14的方式通过用化合物34代替化合物22来制备。实施例124多聚体化合物159的预测性合成化合物159：化合物159可以以类似于图14的方式通过用化合物37代替化合物22来制备。实施例125多聚体化合物160的预测性合成化合物160：化合物160可以以类似于图14的方式通过用化合物38代替化合物22来制备。实施例126多聚体化合物161的预测性合成化合物161：化合物161可以以类似于图14的方式通过用化合物39代替化合物22来制备。实施例127多聚体化合物162的预测性合成化合物162：化合物162可以以类似于图14的方式通过用化合物40代替化合物22来制备。实施例128多聚体化合物163的预测性合成化合物163：化合物163可以以类似于图14的方式通过用化合物46代替化合物22来制备。实施例129多聚体化合物164的预测性合成化合物164：化合物164可以以类似于图14的方式通过用化合物47代替化合物22来制备。实施例130多聚体化合物165的预测性合成化合物165：化合物165可以以类似于图13的方式通过用化合物48代替化合物22来制备。实施例131多聚体化合物166的预测性合成化合物166：化合物166可以以类似于图14的方式通过用化合物49代替化合物22来制备。实施例132多聚体化合物167的预测性合成化合物167：化合物167可以以类似于图14的方式通过用化合物50代替化合物22来制备。实施例133多聚体化合物168的预测性合成化合物168：化合物168可以以类似于图14的方式通过用化合物51代替化合物22来制备。实施例134多聚体化合物169的预测性合成化合物169：化合物169可以以类似于图14的方式通过用化合物52代替化合物22来制备。实施例135多聚体化合物170的预测性合成化合物170：化合物170可以以类似于图14的方式通过用化合物53代替化合物22来制备。实施例136多聚体化合物171的预测性合成化合物171：化合物171可以以类似于图14的方式通过用化合物54代替化合物22来制备。实施例137多聚体化合物172的预测性合成化合物172：化合物172可以以类似于图14的方式通过用化合物56代替化合物22来制备。实施例138多聚体化合物173的预测性合成化合物173：化合物173可以以类似于图14的方式通过用化合物57代替化合物22来制备。实施例139多聚体化合物174的预测性合成化合物174：化合物174可以以类似于图14的方式通过用化合物58代替化合物22来制备。实施例140多聚体化合物175的预测性合成化合物175：化合物175可以以类似于图14的方式通过用化合物59代替化合物22来制备。实施例141多聚体化合物176的预测性合成化合物176：化合物176可以以类似于图14的方式通过用化合物68代替化合物22来制备。实施例142多聚体化合物177的预测性合成化合物177:化合物177可以以类似于图14的方式通过用化合物69代替化合物22来制备。实施例143多聚体化合物178的预测性合成化合物178：化合物178可以以类似于图14的方式通过用化合物70代替化合物22来制备。实施例144多聚体化合物179的预测性合成化合物179：化合物179可以以类似于图14的方式通过用化合物71代替化合物22来制备。实施例145多聚体化合物180的预测性合成化合物180：化合物180可以以类似于图14的方式通过用化合物73代替化合物22来制备。实施例146多聚体化合物181的预测性合成化合物181：化合物181可以以类似于图14的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。实施例147多聚体化合物182的预测性合成化合物182：化合物182可以以类似于图14的方式通过用化合物79代替化合物22来制备。实施例148多聚体化合物183的预测性合成化合物183：化合物183可以以类似于图14的方式通过用化合物80代替化合物22来制备。实施例149多聚体化合物184的预测性合成化合物184：化合物184可以以类似于图14的方式通过用化合物81代替化合物22来制备。实施例150多聚体化合物185的预测性合成化合物185：化合物185可以以类似于图14的方式通过用化合物82代替化合物22来制备。实施例151多聚体化合物186的预测性合成化合物186：化合物186可以以类似于图14的方式通过用化合物83代替化合物22来制备。实施例152多聚体化合物187的预测性合成化合物187：化合物187可以以类似于图14的方式通过用化合物84代替化合物22来制备。实施例153多聚体化合物188的预测性合成化合物188：化合物188可以以类似于图14的方式通过用化合物85代替化合物22来制备。实施例154多聚体化合物189的预测性合成化合物189：化合物189可以以类似于图14的方式通过用化合物87代替化合物22来制备。实施例155多聚体化合物190的预测性合成化合物190：化合物190可以以类似于图14的方式通过用化合物88代替化合物22来制备。实施例156多聚体化合物191的预测性合成化合物191：化合物191可以以类似于图14的方式通过用化合物89代替化合物22来制备。实施例157多聚体化合物192的预测性合成化合物192：化合物192可以以类似于图14的方式通过用化合物90代替化合物22来制备。实施例158多聚体化合物193的预测性合成化合物193：化合物193可以以类似于图14的方式通过用化合物91代替化合物22来制备。实施例159多聚体化合物194的预测性合成化合物194：化合物194可以以类似于图14的方式通过用化合物92代替化合物22来制备。实施例160多聚体化合物195的预测性合成化合物195：化合物195可以以类似于图14的方式通过用化合物93代替化合物22来制备。实施例161多聚体化合物197的预测性合成化合物197：向化合物22(1当量)在无水DMSO中的溶液中添加乙酸NHS酯(化合物196)(5当量)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物以得到化合物197。实施例162多聚体化合物198的预测性合成化合物198：化合物198可以以类似于图15的方式通过用NHS-甲氧基乙酸酯代替化合物196来制备。实施例163多聚体化合物199的预测性合成化合物199：化合物199可以以类似于图15的方式通过用PEG-12丙酸NHS酯代替化合物196来制备。实施例164多聚体化合物200的预测性合成化合物200：化合物200可以以类似于图15的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。实施例165多聚体化合物201的预测性合成化合物201：化合物201可以以类似于图15的方式通过用化合物78代替化合物22和用NHS-甲氧基乙酸酯代替化合物196来制备。实施例166多聚体化合物202的预测性合成化合物202：化合物202可以以类似于图15的方式通过用化合物78代替化合物22和用PEG-12丙酸NHS酯代替化合物196来制备。多聚体化合物203的预测性合成化合物203：化合物203可以以类似于图15的方式通过用化合物78代替化合物22来制备。实施例167多聚体化合物206的合成化合物205：将化合物204(Mead,G.等人,Bioconj.Chem.,2015,25,1444–1452中描述的合成)(0.25g，0.53mmol)和丙炔酸(0.33mL，5.30mmol,10当量)在蒸馏水(1.5mL)中的溶液脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(1.3mL，53μmol，0.1当量)中的溶液和抗坏血酸钠(21mg，0.11mmol，0.2当量)并将所得溶液在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物并通过C-18柱色谱法(水/MeOH，仅水-5/5，v/v)部分纯化。通过用水洗脱的C-18柱色谱法进一步纯化所得材料以得到化合物205(0.16g，0.34mmol，64％)。MS:(C8H103N3Na3O14S3的计算值，537.34)，ES-负(513.5，M-Na-1)。化合物206：在0℃下向化合物205(7.5mg，14μmol)、DIPEA(2.4μL，14μmol)和催化量的DMAP在DMF/DMSO(3/1，v/v，0.15mL)中的溶液中添加EDCI(1.6mg，8.22μmol)。将溶液搅拌20分钟。将该溶液缓慢添加到在0℃冷却的化合物78(5.0mg，2.7μmol)在DMF/DMSO(3/1，v/v，0.2mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌12小时，使反应温度升高至室温。直接通过HPLC纯化反应混合物。收集产物部分，在减压下浓缩，然后冻干以提供为白色固体的化合物206(0.4mg，1.15μmol，1.1％)。MS：计算值(C98H154N18Na6O59S6，2856.7)，ES-负(907.7,M/3；881.0,M-1SO3/3；854.1M-2SO3/3；685.8M 1Na/4；680.5M/4)；RT＝10.65分钟的级分,1399.4,M 7Na-1SO3/2；959.3M 7Na/3；M 7Na-1SO3/3；724.8,M 8Na/4；549.M 1Na/5；460.9M 2Na/6；401.M 4Na/7)。实施例168多聚体化合物207的预测性合成化合物207：化合物207可以以类似于图17的方式通过用化合物22代替化合物78来制备。实施例169多聚体化合物208的预测性合成化合物208：化合物208可以以类似于图17的方式通过使用化合物83代替化合物78来制备。实施例170多聚体化合物209的预测性合成化合物209：化合物209可以以类似于图17的方式通过使用化合物87代替化合物78来制备。实施例171多聚体化合物210的预测性合成化合物210：化合物210可以以类似于图17的方式通过使用化合物93代替化合物78来制备。实施例172多聚体化合物211的预测性合成化合物211：化合物211可以以类似于图17的方式通过使用化合物37代替化合物78来制备。实施例173多聚体化合物218的合成化合物213：根据Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,2321-2324从D-苏糖酸内酯(D-threonolactone)开始制备。化合物214：将化合物213(500mg，1mmol)溶解在9mL乙腈中。添加氢氧化钾(1mL的2M溶液)并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取3次。将水相用1NHCl酸化至pH～1并用二氯甲烷萃取3次。将来自水相酸化后合并的二氯甲烷萃取物真空浓缩以提供为黄色油状物的化合物214(406mg)。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN):UV(在4.973分钟处的峰)，正模式:m/z＝407[M H] ；负模式:m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406)。化合物215：以与化合物214类似的方式使用L-赤酮酸内酯作为起始材料来制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN):ELSD(5.08分钟)，UV(在4.958分钟处的峰)，正模式:m/z＝407[M H] ；负模式:m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406)。化合物216：以与化合物214类似的方式使用L-苏糖酸内酯作为起始材料来制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN):ELSD(5.08分钟)，UV(在4.958分钟处的峰)，正模式:m/z＝407[M H] ；负模式:m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406)。化合物217：以与化合物214类似的方式使用D-赤酮酸内酯作为起始材料来制备。LCMS(C-18；5-95H2O/MeCN):ELSD(5.08分钟)，UV(在4.958分钟处的峰)，正模式:m/z＝407[M H] ；负模式:m/z＝405[M-H]-C25H26O5(406)。化合物218：向化合物214(3当量)在无水DMF中的溶液中添加HATU(3.3当量)和DIPEA(5当量)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，随后添加化合物78(1当量)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。真空除去溶剂并通过HPLC纯化残余物以得到化合物218。实施例174多聚体化合物219的预测性合成化合物219：将化合物218溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以提供化合物219。实施例175多聚体化合物220的合成化合物220：将三氧化硫吡啶复合物(100当量)和化合物219(1当量)在吡啶中的溶液在67℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将所得固体溶解在水中并冷却至0℃。然后缓慢添加1NNaOH溶液直至pH～10并将后者冷冻干燥。通过凝胶渗透(水作为洗脱剂)纯化所得残余物。将收集的级分冻干以提供化合物220。实施例176多聚体化合物221的预测性合成化合物221：化合物221可以以类似于图19的方式通过用化合物215代替化合物214来制备。实施例177多聚体化合物222的预测性合成化合物222：化合物222可以以类似于图19的方式通过用化合物216代替化合物214来制备。实施例178多聚体化合物223的预测性合成化合物223：化合物223可以以类似于图19的方式通过用化合物217代替化合物214来制备。实施例179多聚体化合物224的合成化合物224：向化合物78在无水DMSO中的溶液中添加一滴DIPEA并将溶液在室温下搅拌直至获得均匀溶液。添加琥珀酸酐(2.2当量)在无水DMSO中的溶液并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液冻干至干并通过HPLC纯化粗产物以提供化合物224。实施例180多聚体化合物225的预测性合成化合物225：化合物225可以以类似于图20的方式用戊二酸酐代替琥珀酸酐来制备。实施例181多聚体化合物226的预测性合成化合物226：化合物226可以以类似于图20的方式用化合物87代替化合物78来制备。实施例182多聚体化合物227的预测性合成化合物227：化合物227可以以类似于图20的方式用邻苯二甲酸酐代替琥珀酸酐来制备。实施例183多聚体化合物228的预测性合成化合物228：化合物228可以以类似于图20的方式使用化合物83代替化合物78来制备。实施例184多聚体化合物229的预测性合成化合物229：化合物229可以以类似于图20的方式使用化合物87代替化合物78来制备。实施例185多聚体化合物245的预测性合成化合物231：将化合物230(Schwizer等人,Chem.Eur.J.,2012,18,1342中描述的制备)和化合物2(WO2013/096926中描述的制备)(1.7当量)的混合物与甲苯共沸3次。在氩气下将混合物溶解在DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中添加醚合三氟化硼(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2当量)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次并用水洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物231。化合物232：在室温下将化合物231溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(0.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物232。化合物233：向在冰浴上冷却的化合物232在二氯甲烷中的溶液中添加DABCO(1.5当量)，随后添加单甲氧基三苯甲基氯(1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜使其升温至室温。浓缩反应混合物并通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物233。化合物234：向化合物233在甲醇中的溶液中添加二丁基氧化锡(1.1当量)。将反应混合物回流3小时然后浓缩。将残余物悬浮在DME中。向该悬浮液中添加化合物6(Thoma等人,J.Med.Chem.,1999,42,4909中描述的制备)(1.5当量)，随后加入氟化铯(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物234。化合物235：在0℃下向化合物234在无水DCM中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0当量)(ChemischeBerichte(1955),88(1),26中描述的制备)。将所得溶液搅拌12小时使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物235。化合物236：将化合物235溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以提供化合物236。化合物237：在室温下将化合物236溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(1.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物237。化合物238：化合物238可以以类似于图21的方式通过在步骤e中用(乙酰基硫基)乙酰氯代替N-三氟乙酰基甘氨酸酐来制备。化合物239：化合物239可以以类似于图21的方式通过在步骤a中用化合物230的乙烯基环己基类似物(Schwizer,等人,Chem.Eur.J.,2012,18,1342中描述的制备)代替化合物230来制备。化合物240：将化合物236溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(1.5当量)，随后添加HATU(1.1当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(2当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物以得到化合物240。化合物241：在室温下将化合物240溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(0.3当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物241。化合物242：化合物242可以以类似于图22的方式通过在步骤a中使用甲胺代替氮杂环丁烷来制备。化合物243：化合物243可以以类似于图22的方式通过在步骤a中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。化合物244：化合物244可以以类似于图22的方式通过在步骤a中使用化合物236的乙基环己基类似物代替化合物236来制备。化合物245：在室温下将化合物20(0.4当量)在DMSO中的溶液添加到化合物237(1当量)和DIPEA(10当量)在无水DMSO中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜。通过反相色谱法分离反应混合物并将产物冻干以提供化合物245。实施例186多聚体化合物246的预测性合成化合物246：化合物246可以以类似于图23的方式通过用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例187多聚体化合物247的预测性合成化合物247：化合物247可以以类似于图23的方式通过用PEG-15二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例188多聚体化合物248的预测性合成化合物248：化合物248可以以类似于图23的方式通过用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例189多聚体化合物249的预测性合成化合物249：化合物249可以以类似于图23的方式通过用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。实施例190多聚体化合物250的预测性合成化合物250：化合物250可以以类似于图23的方式通过用化合物239代替化合物237来制备。实施例191多聚体化合物251的预测性合成化合物251：化合物251可以以类似于图23的方式通过用化合物241代替化合物237和用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例192多聚体化合物252的预测性合成化合物252：化合物252可以以类似于图23的方式通过用化合物242代替化合物237来制备。实施例193多聚体化合物253的预测性合成化合物253：化合物253可以以类似于图23的方式通过用化合物243代替化合物237和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例194多聚体化合物254的预测性合成化合物254：化合物254可以以类似于图23的方式通过用化合物244代替化合物237和用PEG-11二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例195多聚体化合物255的预测性合成化合物255：化合物255可以以类似于图23的方式通过用化合物241代替化合物237和用1,1'-[氧基双[(1-氧代-2,1-乙烷二基)氧基]]双-2,5-吡咯烷二酮代替化合物20来制备。实施例196多聚体化合物256的预测性合成化合物256：化合物256可以以类似于图23的方式通过用化合物244代替化合物237和用1,1’-[氧基双[(1-氧代-2,1-乙烷二基)氧基]]双-2,5-吡咯烷二酮代替化合物20来制备。实施例197多聚体化合物257的预测性合成化合物257：在室温下向化合物238在MeOH中的溶液中添加化合物35，随后添加乙酸铯(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。在减压下除去溶剂。通过反相色谱法纯化产物以提供化合物257。实施例198多聚体化合物258的预测性合成化合物258：化合物258可以以类似于图24的方式通过用PEG-6-双马来酰亚胺基丙酰胺代替化合物35来制备。实施例199多聚体化合物259的预测性合成化合物259：化合物259可以以类似于图24的方式通过用化合物35代替1,1'-[[2,2-双[[3-(2,5-二氢-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)丙氧基]甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基-3,1-丙烷二基)]双-1H-吡咯-2,5-二酮来制备。实施例200多聚体化合物261的预测性合成化合物260：在0℃下向化合物234在无水DCM中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和叠氮基乙酸酐(2.0当量)。移除冰浴并将溶液在N2气氛下在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以提供化合物260。化合物261：在室温下将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物260(2.4当量)在MeOH中的溶液脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(0.2当量)中的溶液和抗坏血酸钠(0.2当量)，并将所得溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物以提供化合物261。实施例201多聚体化合物262的预测性合成化合物262：将化合物261溶解在MeOH中并在Pd(OH)2(20重量％)的存在下在1atm的H2气压下在室温下氢化24小时。通过硅藻土垫过滤溶液。浓缩滤液以提供化合物262。实施例202多聚体化合物263的预测性合成化合物263：将化合物262溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过反相色谱法分离残余物以得到化合物263。实施例203多聚体化合物264的预测性合成化合物264：化合物264可以以类似于图25的方式在步骤b中使用4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷-1,33-二炔代替化合物43来制备。实施例204多聚体化合物265的预测性合成化合物265：化合物265可以以类似于图25的方式在步骤b中使用3,3’-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例205多聚体化合物266的预测性合成化合物266：化合物266可以以类似于图25的方式在步骤b中使用3,3’-[氧基双[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-3,1-丙烷二基]氧基]]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例206多聚体化合物267的预测性合成化合物267：化合物267可以以类似于图25的方式在步骤d中使用乙胺代替氮杂环丁烷来制备。实施例207多聚体化合物268的预测性合成化合物268：化合物268可以以类似于图25的方式在步骤d中使用二甲胺代替氮杂环丁烷来制备。实施例208多聚体化合物269的预测性合成化合物269：化合物269可以以与图25类似的方式在步骤a中使用由乙烯基环己烷制备的化合物234的类似物代替化合物234来制备。实施例209多聚体化合物270的预测性合成化合物270：化合物270可以以类似于图25的方式在步骤b中使用炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例210多聚体化合物271的预测性合成化合物271：化合物271可以以类似于图25的方式在步骤b中使用炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例211多聚体化合物274的预测性合成化合物272：在氩气下将活化的粉末状分子筛添加到化合物230和化合物63(2当量)在无水DCM中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在1.5小时内分4份添加固体DMTST(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，转移到分液漏斗中，用半饱和碳酸氢钠洗涤两次，并用水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物272。化合物273：将化合物272溶解在DMF中。添加叠氮化钠(1.5当量)并将反应混合物在50℃下搅拌直至完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤4次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法分离残余物以得到化合物273。化合物274：在室温下将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物273(2.4当量)在MeOH中的溶液脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(0.2当量)中的溶液和抗坏血酸钠(0.2当量)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。在减压下浓缩溶液。通过色谱法纯化粗产物以提供化合物274。实施例212多聚体化合物275的预测性合成化合物275：向化合物274在二噁烷/水(4/1)中的溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。通过C-18反相柱色谱法纯化残余物以得到化合物275。实施例213多聚体化合物276的预测性合成化合物276：将化合物275溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过反相色谱法分离残余物以得到化合物276。实施例214多聚体化合物277的预测性合成化合物277：化合物277可以以类似于图26的方式通过在步骤c中用PEG-8双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例215多聚体化合物278的预测性合成化合物278：化合物278可以以类似于图26的方式通过在步骤c中用乙二醇双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例216多聚体化合物279的预测性合成化合物279：化合物279可以以类似于图26的方式通过在步骤c中使用3,3’-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例217多聚体化合物280的预测性合成化合物280：化合物280可以以类似于图26的方式在步骤c中使用炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例218多聚体化合物281的预测性合成化合物281：化合物281可以以类似于图26的方式在步骤c中使用炔丙基醚代替化合物36来制备。实施例219多聚体化合物282的预测性合成化合物282：化合物282可以以类似于图26的方式通过在步骤c中用乙二醇双炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例220多聚体化合物294的预测性合成化合物284：将化合物283(WO2007/028050中描述的制备)和化合物2(WO2013/096926中描述的制备)(1.7当量)的混合物与甲苯共沸3次。在氩气下将混合物溶解在DCM中并在冰浴上冷却。向该溶液中添加醚合三氟化硼(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过添加三乙胺(2当量)淬灭反应。将反应混合物转移到分液漏斗中，用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次并用水洗涤1次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物284。化合物285：在室温下将化合物284溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(0.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物285。化合物286：向在冰浴上冷却的化合物285在二氯甲烷中的溶液中添加DABCO(1.5当量)，随后添加单甲氧基三苯甲基氯(1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜使其升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用水洗涤2次。浓缩有机相并通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物286。化合物287：向化合物286在甲醇中的溶液中添加二丁基氧化锡(1.1当量)。将反应混合物回流3小时然后浓缩。将残余物悬浮在DME中。向该悬浮液中添加化合物6(Thoma等人J.Med.Chem.,1999,42,4909中描述的制备)(1.5当量)，随后加入氟化铯(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物287。化合物288：在0℃下向化合物287在无水DCM的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和N-三氟乙酰基甘氨酸酐(2.0当量)(ChemischeBerichte(1955),88(1),26中描述的制备)。将所得溶液搅拌12小时使温度升高至室温。将反应混合物用DCM稀释，转移到分液漏斗中，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物288。化合物289：在室温下向化合物288在DCM/MeOH(25/1)中的搅拌溶液中添加乳清酸氯化物(5当量)和三苯基膦(5当量)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并通过柱色谱法分离残余物以得到化合物289。化合物290：将化合物289溶解在甲醇中并脱气。向该溶液中添加Pd(OH)2/C。将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以提供化合物290。化合物291：在室温下将化合物290溶解在甲醇中。添加甲醇钠在甲醇(1.1当量)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭反应混合物。浓缩反应混合物。通过C-18反相色谱法分离残余物以得到化合物291。化合物292：化合物292可以以类似于图27的方式通过在步骤f中用乙酰氯代替乳清酸氯化物来制备。化合物293：化合物293可以以类似于图27的方式通过在步骤f中用苯甲酰氯代替乳清酸氯化物来制备。化合物294：在室温下将化合物291(0.4当量)在DMSO中的溶液添加到化合物20(1当量)和DIPEA(10当量)在无水DMSO中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜。通过反相色谱法分离反应混合物，并将产物冻干以提供化合物294。实施例221多聚体化合物295的预测性合成化合物295：将化合物294溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过反相色谱法分离残余物以得到化合物295。实施例222多聚体化合物296的预测性合成化合物296：化合物296可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例223多聚体化合物297的预测性合成化合物297：化合物297可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例224多聚体化合物298的预测性合成化合物298：化合物298可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用化合物292代替化合物291和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例225多聚体化合物299的预测性合成化合物299：化合物299可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用化合物292代替化合物291和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例226多聚体化合物300的预测性合成化合物300：化合物300可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用化合物293代替化合物291和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例227多聚体化合物301的预测性合成化合物301：化合物301可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用化合物293代替化合物291和用乙二醇二乙酸二-NHS酯代替化合物20来制备。实施例228多聚体化合物302的预测性合成化合物302：化合物302可以以类似于图28的方式通过在步骤a中用3,3'-[[2,2-双[[3-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-3-氧代丙氧基]甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-,1,1'-双(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸酯代替化合物20来制备。实施例229多聚体化合物305的预测性合成化合物303：在室温下向化合物287在DCM/MeOH(25/1)中的搅拌溶液中添加乳清酸氯化物(5当量)和三苯基膦(5当量)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并通过柱色谱法分离残余物以得到化合物303。化合物304：在0℃下向化合物303在无水DCM中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、Bu3SnH(1.1当量)和叠氮基乙酸酐(2.0当量)。移除冰浴并将溶液在N2气氛下在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以提供化合物304。化合物305：在室温下将双炔丙基PEG-5(化合物43)和化合物304(2.4当量)在MeOH中的溶液脱气。依次添加CuSO4/THPTA在蒸馏水(0.04M)(0.2当量)中的溶液和抗坏血酸钠(0.2当量)，并将所得溶液在50℃下搅拌12小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗产物以提供化合物305。实施例230多聚体化合物306的预测性合成化合物306：将化合物305溶解在MeOH中并在Pd(OH)2(20重量％)的存在下在1atm的H2气压下在室温下氢化24小时。通过硅藻土垫过滤溶液。浓缩滤液以提供化合物306。实施例231多聚体化合物307的预测性合成化合物307：将化合物306溶解在DMF中并在冰浴上冷却。添加二异丙基乙胺(2.5当量)，随后添加HATU(2.2当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟，然后添加氮杂环丁烷(10当量)。移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并通过反相色谱法分离残余物以得到化合物307。实施例232多聚体化合物308的预测性合成化合物308：化合物308可以以类似于图29的方式在步骤c中使用3,3’-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例233多聚体化合物309的预测性合成化合物309：化合物309可以以类似于图29的方式在步骤c中使用3,3’-[[2,2-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]-1,3-丙烷二基]双(氧基)]双-1-丙炔代替化合物43来制备。实施例234多聚体化合物310的预测性合成化合物310：化合物310可以以类似于图29的方式通过在步骤c中用双-炔丙基乙二醇代替化合物43来制备。实施例235多聚体化合物311的预测性合成化合物311：化合物311可以以类似于图29的方式通过在步骤c中用双-炔丙基乙二醇代替化合物43来制备。实施例236多聚体化合物312的预测性合成化合物312：化合物312可以以类似于图29的方式通过在步骤c中用炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例237多聚体化合物313的预测性合成化合物313：化合物313可以以类似于图29的方式通过在步骤c中用炔丙基醚代替化合物43来制备。实施例238构建单元332的合成化合物321：在室温下将化合物317(1.1g，2.60mmol)溶解在甲醇(25mL)中。添加甲醇钠(0.1mL，25％sol在MeOH中)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过添加Amberlyst酸性树脂中和反应混合物，过滤并浓缩以提供粗品321，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(ESI):m/zC12H15N3O4S的计算值：297.3，实测值298.1(M 1)；320.1(M Na)。化合物322：在室温下将粗化合物321(2.60mmol)、3,4,5-三氟苯基-1-乙炔(2.5当量)、THPTA(0.11当量)和硫酸铜(II)(0.1)溶解在甲醇(15mL)中。添加溶解在水中的抗坏血酸钠(2.4当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀，用己烷和水洗涤并干燥以提供为淡黄色固体的化合物322(1.2g，2步骤100％产率)。LCMS(ESI):m/zC20H18F3N3O4S的计算值：453.1，实测值：454.2(M 1)；476.2(M Na)。化合物323：将化合物322(1.2g，2.65mmol)溶解在DMF(15mL)中并在冰浴上冷却。添加氢化钠(60％油分散体，477mg，11.93mmol)并将混合物搅拌30分钟。添加苄基溴(1.42mL，11.93mmol)并将反应升温至室温并搅拌过夜。通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，转移到分液漏斗中并用乙醚萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物323(1.8g，94％产率)。LCMS(ESI):m/zC41H36F3N3O4S的计算值:723.2，实测值：724.3(M 1)；746.3(M Na)。化合物324：将化合物323(1.8g，2.49mmol)溶解在丙酮(20mL)和水(2mL)中并在冰浴上冷却。添加三氯异氰尿酸(637mg，2.74mmol)并将反应混合物在冰浴上搅拌3小时。真空除去丙酮，用DCM稀释残余物，转移到分液漏斗中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。浓缩有机相并通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物324(1.5g，95％)。LCMS(ESI):m/zC35H32F3N3O5的计算值:631.2，实测值:632.2(M 1)；654.2(M Na)。化合物325：将化合物324(1.0g，1.58mmol)溶解在DCM(20mL)中并在冰浴上冷却。添加戴斯-马丁过碘烷(1.0g，2.37mmol)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，转移到分液漏斗中，并用DCM萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到化合物325(520mg，52％产率)。LCMS(ESI):m/zC35H30F3N3O5的计算值:629.2，实测值:652.2(M Na)；662.2(M MeOH 1)；684.2(M MeOH Na)。化合物326：将溶解在0.5mLTHF中的溴乙酸甲酯(253mg，1.65mmol)滴加到冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液(1.0M在THF中，1.65mL，1.65mmol)中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后添加溶解在THF(2.0mL)中的化合物325(260mg，0.41mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并升温至室温。将反应混合物转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离残余物以得到化合物326(183mg，64％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.22(m,9H),7.15–7.11(m,3H),7.09(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),6.98–6.93(m,2H),5.11(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),4.60(d,J＝11.8Hz,1H),4.57–4.49(m,2H),4.49–4.42(m,2H),4.35(d,J＝11.8Hz,1H),4.14(d,J＝3.2Hz,1H),4.05(s,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(dd,J＝9.5,7.7Hz,1H),3.62(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H)。LCMS(ESI):m/zC38H34F3N3O7的计算值:701.2，实测值:702.3(M 1)；724.3(M Na)。化合物327：将化合物326(5.0g，7.13mmol)在减压下与甲苯共沸两次，然后在高真空下干燥2小时。然后在氩气氛下搅拌的同时将其溶解在无水CH2Cl2(125mL)中并在冰浴上冷却。滴加三丁基氢化锡(15.1mL，56.1mmol)并将溶液在冰浴上搅拌25分钟。然后经5分钟的过程滴加溶解在20mL无水CH2Cl2中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.1mL，11.6mmol)。将反应缓慢升温至环境温度并搅拌16小时。然后将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，转移到分液漏斗中，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离水相并用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(己烷至40％EtOAc的己烷，梯度)纯化残余物以得到化合物327(2.65g，48％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(s,1H),7.36–7.22(m,8H),7.16–7.06(m,7H),6.96–6.90(m,2H),5.03(dd,J＝10.7,3.2Hz,1H),4.72(d,J＝2.3Hz,1H),4.51(dt,J＝22.6,11.4Hz,3H),4.41(d,J＝10.9Hz,1H),4.32(dd,J＝10.7,9.2Hz,1H),4.07(d,J＝3.1Hz,1H),3.94(d,J＝10.9Hz,1H),3.92–3.84(m,3H),3.78–3.71(m,4H),3.65(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),0.24(s,9H)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C41H44F3N3O7SiNa的计算值:798.87，实测值:798.2。化合物328：向化合物327(2.65g，3.4mmol)在无水MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(0.27g，20重量％)。将混合物在冰浴上冷却并搅拌30分钟。滴加三乙基硅烷(22mL，137mmol)。使溶液缓慢升温至环境温度并搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物并浓缩。通过快速色谱法(己烷至100％EtOAc，梯度)纯化残余物以得到化合物328(1.09g，73％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.57(s,1H),7.77–7.53(m,2H),4.91–4.82(m,1H),4.66–4.59(m,1H),4.55(dd,J＝10.8,9.4Hz,1H),4.13(d,J＝2.8Hz,1H),3.86(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.77–3.74(m,1H),3.71–3.68(m,2H)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C17H18F3N3O7Na的计算值:456.33，实测值:456.0。化合物329：在氩气氛下将化合物328(1.09g，2.5mmol)和CSA(0.115g，0.49mmol)悬浮在无水MeCN(80mL)中。滴加苯甲醛二甲基缩醛(0.45mL，2.99mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，在此期间其变成均匀溶液。然后用几滴Et3N中和反应混合物并浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液，梯度)纯化残余物以得到化合物329(978mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),7.95–7.73(m,2H),7.33(qdt,J＝8.4,5.6,2.7Hz,5H),5.51(t,J＝3.8Hz,2H),5.47(d,J＝6.8Hz,1H),5.14(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),4.54(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),4.47(ddd,J＝10.8,9.3,7.5Hz,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.09–3.99(m,2H),3.85(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.71(s,3H)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C24H22F3N3O7Na的计算值:544.43，实测值:544.1。化合物330：将化合物329(25.2mg，0.048mmol)在减压下与甲苯共沸2次，在高真空下干燥2小时，然后溶解在无水DMF(2mL)中并在冰浴上冷却。添加溶解在0.5mL无水DMF中的苄基溴(6uL，0.05mmol)并在0℃下将反应混合物在氩气氛下搅拌30分钟。添加氢化钠(2mg，0.05mmol，60％)并在搅拌16小时的同时使反应逐渐升温至环境温度。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，转移到分液漏斗中，并用H2O(10mL)洗涤。分离水相并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用H2O(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH在CH2Cl2中)纯化残余物以得到化合物330(6.3mg，21％)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C31H28F3N3O7Na的计算值:634.55，实测值:634.1。化合物331：将化合物330(6.3mg，0.01mmol)溶解在包含CSA(0.26mg，0.001mmol)的无水MeOH(1mL)中。在搅拌的同时将反应混合物在螺旋盖闪烁瓶中加热至76℃。2小时之后，再添加另外的在0.5mLMeOH中的0.13mgCSA。将反应混合物在76℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(10％MeOH在CH2Cl2中)纯化残余物以得到化合物331(4.2mg，80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.94–7.86(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.36–7.28(m,1H),5.46(d,J＝7.7Hz,1H),5.28(d,J＝6.0Hz,1H),4.85(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),4.67(d,J＝11.0Hz,1H),4.62–4.58(m,1H),4.54(d,J＝11.1Hz,1H),4.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(q,J＝9.5Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.78(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.61–3.54(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.43–3.38(m,1H)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C24H24F3N3O7Na的计算值:546.45，实测值:546.0。化合物332：向化合物331(3.5mg，0.007mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中添加1.0MNaOH溶液(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用酸性树脂中和，过滤并浓缩。通过使用C-8基质的反相色谱法纯化残余物以得到3.0mg化合物332(90％)。1HNMR(400MHz,氧化氘)δ8.39(s,1H),8.37(s,2H),7.54–7.45(m,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(dt,J＝14.3,7.2Hz,3H),4.86(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),4.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.40–4.30(m,2H),4.16(d,J＝1.9Hz,1H),4.04(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝3.9Hz,0H),3.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,3.9Hz,1H)。LCMS(ESI):m/z(M Na)C23H22F3N3O7的计算值:509.1，实测值:508.2(M-H)。实施例239构建单元333的预测性合成化合物333：化合物333可以以类似于图33的方式通过在步骤j中用4-氯苄基溴代替苄基溴来制备。实施例240构建单元334的预测性合成化合物334：化合物334可以以类似于图33的方式通过在步骤j中用4-甲磺酰基苄基溴代替苄基溴来制备。实施例241构建单元335的预测性合成化合物335：化合物335可以以类似于图33的方式通过在步骤j中用3-吡啶甲基溴代替苄基溴来制备。实施例242多聚体化合物336的预测性合成化合物336：化合物336可以以类似于图14的方式通过用化合物332代替化合物145来制备。实施例243多聚体化合物337的预测性合成化合物337：化合物337可以以类似于图14的方式通过用化合物333代替化合物145来制备。实施例244多聚体化合物338的预测性合成化合物338：化合物338可以以类似于图14的方式通过用化合物334代替化合物145来制备。实施例245多聚体化合物339的预测性合成化合物339：化合物339可以以类似于图14的方式通过用化合物335代替化合物145来制备。实施例246多聚体化合物340的预测性合成化合物340：化合物340可以以类似于图14的方式通过用化合物40代替化合物22和用化合物333代替化合物145来制备。实施例247多聚体化合物341的预测性合成化合物341：化合物341可以以类似于图14的方式通过用化合物78代替化合物22和用化合物333代替化合物145来制备。实施例248多聚体化合物342的预测性合成化合物342：化合物342可以以类似于图14的方式通过用化合物87代替化合物22和用化合物333代替化合物145来制备。实施例249多聚体化合物343的预测性合成化合物343：化合物342可以以类似于图14的方式通过用化合物88代替化合物22和用化合物333代替化合物145来制备。实施例250E-选择素活性-结合测定筛选和表征E-选择素拮抗剂的抑制测定是竞争性结合测定，从中可以确定IC50值。E-选择素/Ig嵌合体通过在37℃下孵育2小时而固定在96孔微量滴定板中。为了减少非特异性结合，将牛血清白蛋白添加到每个孔中并在室温下孵育2小时。对板进行洗涤并在生物素化sLea聚丙烯酰胺与链霉亲和素/辣根过氧化物酶的缀合物的存在下将测试化合物的连续稀释液添加到孔中，并在室温下孵育2小时。为了确定洗涤之后与固定化E-选择素结合的sLea的量，添加过氧化物酶底物3,3’,5,5’四甲基联苯胺(TMB)。3分钟之后，通过添加H3PO4终止酶反应，确定450nm波长处的吸光度。确定抑制50％结合所需的测试化合物的浓度。E-选择素拮抗剂活性化合物IC50(nM)化合物2061.6实施例251半乳糖凝集素-3活性-ELISA测定可以评价半乳糖凝集素-3拮抗剂抑制半乳糖凝集素-3与Galβ1-3GlcNAc碳水化合物结构结合的能力。详细方案如下。制备Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ-PAA-生物素聚合物(Glycotech，目录号01-096)的1μg/mL悬浮液。将聚合物的100uL等分试样添加到96孔链霉亲和素包被板(R&DSystems，目录号CP004)的孔中。将1XTris缓冲盐水(TBS，Sigma，目录号T5912–10X)的100uL等分试样添加到对照孔中。在室温下使聚合物与链霉亲和素包被的孔结合1.5小时。弃去孔的内容物，将包含1％牛血清白蛋白(BSA)的200uL1XTBS作为封闭试剂添加到每个孔中，并将板在室温下保持30分钟。将孔用包含0.1％BSA的1XTBS洗涤3次。在单独的V型底板(Corning，目录号3897)中制备测试化合物的连续稀释液。将待测化合物的最高浓度的75uL等分试样添加到V型底板的纵列的第一个孔中，然后通过纵列中的剩余孔将15ul连续转移到60uL1XTBS中以产生1至5个连续稀释液。将2ug/mL半乳糖凝集素-3(IBL，目录号IBATGP0414)的60uL等分试样添加到V型底板的每个孔中。将半乳糖凝集素-3/测试化合物混合物的100uL等分试样从V型底板转移到包含Galβ1-3GlcNAc聚合物的测定板中。一式两份地制备测定板中的四组对照孔，其包含1)Galβ1-3GlcNAc聚合物和半乳糖凝集素-3二者，2)既没有聚合物也没有半乳糖凝集素-3，3)只有半乳糖凝集素-3，没有聚合物，或者4)只有聚合物，没有半乳糖凝集素-3。将板在室温下轻轻摇动1.5小时。将孔用TBS/0.1％BSA洗涤四次。将与辣根过氧化物酶缀合的抗半乳糖凝集素-3抗体的100uL等分试样(R&DSystems，来自DGAL30试剂盒)添加到每个孔中，并将板在室温下保持1小时。将孔用TBS/0.1％BSA洗涤四次。将TMB底物溶液的100uL等分试样添加到每个孔中。通过制备TMB过氧化物酶底物(KPL，目录号5120-0048)和过氧化物酶底物溶液B(KPL，目录号5120-0037)的1:1混合物来制备TMB底物溶液。将板在室温下保持10至20分钟。通过添加100uL10％磷酸(RICCAChemicalCo.，目录号5850-16)终止显色。使用FlexStation3读板器(MolecularDevices)测量450nm处的吸光度(A450)。使用GraphPadPrism6绘制A450对测试化合物浓度和IC50确定的图。实施例252CXCR4测定-环AMP的抑制CXCR4-cAMP测定测量拟糖物CXCR4拮抗剂抑制CXCL12(SDF-1α)与经遗传改造以在细胞表面上表达CXCR4的CHO细胞结合的能力。测定试剂盒可从DiscoveRx(95-0081E2CP2M；cAMPHuntereXpressCXCR4CHO-K1)购买。可以遵循试剂盒说明手册中描述的Gi-偶联受体拮抗剂反应方案。GPCR，例如CXCR4，通常与以下3种G蛋白之一偶联：Gs、Gi或Gq。在随试剂盒提供的CHO细胞中，CXCR4与Gi偶联。通过配体结合(CXCL12)激活CXCR4之后，Gi从CXCR4复合物中解离，变得激活，并与腺苷酸环化酶结合，从而使其失活，导致胞内cAMP水平降低。胞内cAMP通常很低，因此将难以检测到由Gi偶联受体引起的低水平cAMP的降低。将毛喉素添加到CHO细胞中以直接激活腺苷酸环化酶(绕过所有GPCR)，从而提高细胞中cAMP的水平，从而更容易观察到Gi反应。CXCL12与CXCR4的相互作用降低了cAMP的胞内水平，而通过CXCR4拮抗剂对CXCL12与CXCR4的相互作用的抑制增加胞内cAMP水平，这是通过发光测量的。实施例253化合物A，一种E-选择素的特异性拮抗剂，通过防止分化来增强HSC静止。研究进一步表明，在体内用化合物A治疗性阻断E-选择素特异性地增强了G-CSF施用之后具有最高自我更新潜力的HSC的动员，并显著改善了随后的小鼠移植和重建。值得注意的是，研究集中在E-选择素的作用以及化合物A在供体的当前采集过程中的HSC动员期间加速移植接受者恢复的用途。接受者中E-选择素的拮抗作用可能对HSC重建的接受者的存活产生有益影响。例如，肝静脉闭塞病(VOD)，也称为肝窦阻塞综合征(SOS)，是HSC移植的主要并发症，且带来高死亡率。在VOD的鼠模型中，肝脏炎症是SOS的特征，血管内皮细胞的表面缺乏P-选择素和E-选择素的小鼠表现出SOS显著降低，证明了从血液中募集的白细胞的主要作用。用E-选择素拮抗剂例如化合物A抑制SOS可能对生存产生积极影响。实施例254增强重建的骨髓耗损宿主的存活研究了当用HSC与化合物A组合进行重建时，经致死辐照的骨髓耗损小鼠的存活结果。用来自同类品系B6.SJL-PtprcaPepcb/BoyJ(B6.SJL)小鼠的骨髓重建因致死辐照而骨髓耗损的C57BL/6小鼠。在这些研究中同类品系的使用允许在供体品系(CD45.1 )与接受者品系(CD45.2 )之间进行计数和区分。辐照(6Gyx2)之后24小时，采用40mg/kg化合物A的三种IP给药方案，用来自B6.SJL供体小鼠的1x106个细胞(研究第0天)i.v.注射C57BL/6小鼠群组(n＝10/组)。这些方案为：(a)在研究的第0天和第1天q12h；(b)在研究的第1天和第2天q12h；(c)仅在研究的第1天q12h。该该研究中的对照组包括单独的经辐照的小鼠(预期存活＝0％)、单独的未经辐照的小鼠(预期存活＝100％)以及经辐照的重建小鼠(无化合物A)。在研究过程中(研究的第0天至第30天)确定小鼠的存活(参见图34)。下表1显示了评估化合物A对经致死辐照的C57BL/6小鼠造血重建影响的研究方案。表1与对照组相比，用化合物A处理作为移植方案的一部分显著增加了小鼠的中位生存时间(MST)—用化合物A和HSC处理的小鼠的MST>30天，且80％至90％的小鼠在研究完成时仍然存活。相比之下，经辐照的小鼠(未移植)的MST为11.5天，且在研究完成时无存活者。经辐照且用同类HSC移植的小鼠的MST为9天，且研究完成时40％存活。化合物A对存活的影响代表寿命增加>233.3％(参见图35)。在第30天使用PE-CD45.1和APC-CD45.2标志物对所有存活小鼠进行流式细胞术分析显示，来自供体同类小鼠的CD45.1 细胞的平均百分比约为90％(血液和骨髓)，表明所有存活小鼠均已成功重建(参见图36)。这些数据表明化合物A的施用不抑制供体HSC在接受者小鼠中的植入或扩增。虽然没有具体评价，但可以推测将化合物A并入重建方案中减轻了肝窦阻塞综合征，例如已知E-选择素依赖性的肝静脉闭塞病以及HSC移植的主要并发症。因此，当与HSC移植结合用于重建耗损和受损的骨髓时，E-选择素抑制剂(例如化合物A)的这种新的治疗用途导致小鼠的存活增加。对增加宿主存活的影响可能扩展到使用外周血和干细胞移植作为预期为治疗意图的各种恶性肿瘤的治疗选择。参考文献以下参考文献在此通过引用以其整体并入。I.G.Winkler,V.Barbier,B.Nowlan,R.N.Jacobsen,C.E.Forristal,J.T.Patton,J.L.Magnani,J.Lévesque.VascularNicheE-selectinRegulatesHematopoieticStemCellDormancy,Self-RenewalandChemoresistance.NatureMedicine18:1651,2012.I.G.Winkler,V.Barbier,A.C.Perkins,J.L.Magnani,J.Levesque.MobilisationofReconstitutingHSCIsBoostedbySynergyBetweenG-CSFandE-SelectinAntagonistGMI1271.Blood124:317,2014.P.S.Frenette,S.Subbarao,I.B.Mazo,U.H.vonAndrian,D.D.Wagner.Endothelialselectinsandvascularcelladhesionmolecule-1promotehematopoieticprogenitorhomingtobonemarrow.ProcNatlAcadSciUSA95:14423,1998.I.Oancea,C.W.Png,I.Das,R.Lourie,I.G.Winkler,R.Eri,N.Subramaniam,H.A.Jinnah,B.C.McWhinney,J.-P.Levesque,M.A.McGuckin,J.A.Duley,T.H.J.Florin.Anovelmousemodelofveno-occlusivediseaseprovidesstrategiestopreventthioguanine-inducedhepatictoxicity.Gut62:594,2013.当前第1页12