中和颗粒酶B用于向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的制作方法

技术特征：

1.一种向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的颗粒酶B抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其适于降低心脏衰竭的风险或发展。

3.如权利要求1至2所述的方法，其中，所述颗粒酶B抑制剂是中和抗体。

4.如权利要求1至2所述的方法，其中，所述颗粒酶B抑制剂是单克隆抗体。

5.如权利要求1至2所述的方法，其中，所述颗粒酶B抑制剂是颗粒酶B表达的抑制剂。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述颗粒酶B表达的抑制剂是siRNA、反义寡核苷酸或核酶。

7.一种筛选适于向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的药物的方法，所述方法包括i)提供测试化合物和ii)确定所述测试化合物抑制颗粒酶B的表达或活性的能力。

8.药物组合物，其包含颗粒酶B抑制剂。

技术总结
本发明涉及一种向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的颗粒酶B抑制剂。在此，发明人证明，在小鼠发生急性MI后，CD8 T淋巴细胞在缺血性心脏组织中迅速募集和激活，并释放颗粒酶B，导致心肌细胞凋亡和心肌功能恶化。抗体介导(CD8特异性抗体)的CD8 T淋巴细胞的耗减降低了心肌内颗粒酶B的含量和细胞凋亡以及炎性反应。mAb介导的CD8耗减会限制心肌损伤并改善心脏功能。这些作用重现在具有CD8 T细胞选择性颗粒酶B缺陷的小鼠中。颗粒酶B也由其他细胞类型如NK细胞产生。整体颗粒酶B缺失(GzmB‑/‑小鼠)会减少心肌内的细胞凋亡，减少局部促炎标志并最终限制MI后的梗塞面积。发明人还证明，急性MI患者中颗粒酶B的循环水平升高预示了1年随访时死亡风险增加。这项工作揭示了颗粒酶B在急性缺血后的先前未曾预料到的致病作用，并确定了针对这种破坏性病况的新治疗靶点。

技术研发人员：阿菲德·艾特-乌尔费拉;尼古拉斯·丹希;I·桑托斯扎斯;塔巴索姆·西蒙;
受保护的技术使用者：法国国家健康和医学研究院;巴黎公共救济院;索邦大学;巴黎大学;
技术研发日：2020.07.31
技术公布日：2022.04.26