一种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物、制剂与应用

1.本发明属于中药组合物及制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物、制剂与应用。


背景技术：

2.痹症作为一种常见的独特病证，早在先秦时期就已形成了早期的认识，“痹”字在古代，是仅就症状而描述，字以状形，指肢体屈伸不利。《素问
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痹论篇》是迄今发现的最早的关于痹证的专论，其中记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也”。随着中医理论的发展，进一步从痹症中分离出骨痹的概念，骨痹是人体机表、经络因感受风、寒、湿、热等引起的以肢体关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚或关节肿大灼热等为主症的一类病证。在素问别篇中可见记载骨痹的病名，《素问
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逆调论》曰“是人者，素肾气胜，以水为事，太阳气衰，肾脂枯不长，肾者水也，而生于骨，肾不生，则髓不能满，故寒甚至骨也，所以不能冻栗者，病名曰骨痹，是人当挛节也。”《中藏经》“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾，则精气日衰。”《圣济总录》：“肾脂不长，测髓涸而气不行，骨乃痹而其证内寒也。”骨痹主要包括现代医学的类风湿性关节炎、骨性关节炎、冻结肩、痛风、颈椎病、腰椎间盘突出症等疾病。现代医学对骨痹相关疾病的治疗主要有非甾体抗炎镇痛药物的应用，以及针对严重膝关节骨性关节炎、腰椎退行性骨关节的手术治疗。但是非甾体抗炎药伴随而来的是巨大的胃肠道反应以及心血管疾病的风险，手术治疗也会带来巨大的医疗资源的耗费。因此，如何更好地预防和治疗骨痹已成为当今医学研究的重要课题。随着人类社会的进步及科学技术的发展，医学模式已由“生物医学模式”转向“生物-心理-社会医学模式”，中医学正体现了这一医学发展的新方向，在中医药中寻找安全有效防治骨痹的药物，以提高患者生活质量，延长寿命，是现代医学研究发展的必然趋势。通过中医辨证论证，以中药方剂解决骨痹症的治疗问题，对加速患者康复与功能恢复是一种良好的途径，临床应用潜力很大。


技术实现要素：

3.本发明的第一目的在于提供一种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物；进一步提供该中药组合物之制剂，以及用途。
4.本发明的第一目的是这样实现的，本发明所述治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物，所述中药组合物由重量计的桑寄生10~20g、独活9~18g、羌活9~18g、杜仲9~18g、熟地黄6~18g、秦艽5~15g、防风6~18g、当归5~20g、红花6~18g、桂枝6~18g、芍药5~20g、甘草6~18g组成，适用于肝肾不足之骨痹症。
5.进一步的目的是这样实现的，所述治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物的药物制剂，所述中药组合物组方中加入医学上可以接受的辅料，制备成汤剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膏剂、糖浆剂、粉剂和散剂中的任意一种。
6.所述中药组合物在制备治疗骨痹患者药物中的应用。
7.所述中药组合物在制备治疗骨痹症药物中的应用。
8.本发明人研究发现骨痹症是多因病症，既有内有所致，也有外因引发。外因为感受六淫之邪侵入，如饮酒当风，或水湿浸渍，或露宿乘凉，或淋雨远行等，致外邪侵袭；内因多为先天禀赋不足或年至五七五八，肾气衰退，或嗜欲不节，致肾虚髓空，不能束骨而利关节。临床发现肝肾不足引起骨痹的患者不少，尤其中老年人颈项腰腿疼痛越来越多见的现象。肝肾同源，肾精不足，则不能滋生肝阴肝血，筋骨失荣，肢节失用，发为骨痹。然肾气对机体有温煦、滋润的作用。肾气足，则风寒湿三气外袭至多阻滞于经脉，未达骨，素体肾气不足或久病正虚，肝肾不足，则外邪入里，骨节腐蚀，筋骨挛缩。肝肾不足，则气血亏虚，筋骨失养；或寒邪深重，或湿热留着，或寒热错杂，或痰瘀交阻，形成虚实兼杂之证。因此，发明人审因论治，总结出治疗骨痹的基本法则—补益肝肾、祛风除湿法，并以此法为基础潜心研制了适合于肾阳不足型骨痹症治疗的中药组合药物。
9.本发明之方剂针对因风寒湿邪阻于经络，久病正虚，肝肾不足，气血亏虚，淤阻经络，筋骨失养所致的骨痛痹症，以补益肝肾为主，又兼具祛风除湿、活血化瘀为基本治则。方中重用桑寄生与独活共为君药，桑寄生入肝肾二经，补肝肾强筋骨，独活入肾经，气芳香，性走窜，能达经脉骨节之间，搜风祛湿，为治疗风湿痹通之要药。两者配伍，桑寄生以扶正为主，独活以祛邪为要，二药合用，扶正祛邪并施，标本证治兼顾。
10.杜仲、熟地、羌活、防风、秦艽和桂枝共为臣药，杜仲补肾阳而性燥，熟地补肾阴而滋润，二者配伍，一润一燥，补肾阳且益肾阴，补肾而无过燥之虑；羌活与独活均能祛风，解表，除湿，然羌活主入膀胱经，发散解表力强，善行上焦而理上，长于祛风寒，能直上巅顶，横行肢臂；独活主入肾经，善行下焦而理下，长于祛风湿，能通行气血，疏导腰膝下行腿足，二药合用，四肢祛风解表除湿之力尤宏；防风、秦艽均能祛风除湿，然防风长于解表祛风，秦艽善于去内部湿邪，一表一里，使气机畅达，除湿之力倍增；桂枝辛温，助阳化气，温经通脉，使之阳气充盛，气血运行有力，以祛经脉中客留之寒邪，上述诸药味相互协同，益阴益阳，共奏祛风散寒，助阳化气，行血通脉之功。
11.当归、红花、芍药、甘草共为佐药，当归与红花味辛性温，当归补血活血，红花散瘀通络，两则配伍共奏活血祛瘀，辛温宣络止痛之功效；芍药善养血调经，诸药合用，具有补益肝肾、祛风除湿、活血化瘀之效。且白芍与使药甘草相合，尚能柔肝缓急，以助舒筋。甘草调和诸药，兼使药之用。
12.本发明之方剂针对因风寒湿邪阻于经络，久病正虚，肝肾不足，气血亏虚，淤阻经络，筋骨失养所致的骨痛痹症，以补益肝肾为主，又兼具祛风除湿、活血化瘀为基本治则。具有标本兼治，攻补兼施，扶正祛邪的作用，在补益肝肾时，不忘祛风除湿，活血化瘀；寓补于攻而不伤正，充分发挥了药味间的协同增效作用，本发明配伍精当，用药平淡清灵，临床适用性强，接受度高，中医证候疗效总有效率达89.5%，对照组仅为74.1%，治疗组疗效明显优于对照组（p＜0.05），提示该专利中药组合物的总体疗效优于依托考昔片。
具体实施方式
13.下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明技术教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
14.本发明所述治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物，所述中药组合物由重量计的桑
寄生10~20g、独活9~18g、羌活9~18g、杜仲9~18g、熟地黄6~18g、秦艽5~15g、防风6~18g、当归5~20g、红花6~18g、桂枝6~18g、芍药5~20g、甘草6~18g组成，适用于肝肾不足之骨痹症。
15.所述中药组合物中加茯苓9~18g、地龙9~18g、石膏10~20g，适用于肝肾不足，兼有风湿热痹症，达到补益肝肾，清热除湿之功效。
16.所述中药组合物中加川乌15g~30g、制草乌15~30g，适用于肝肾不足，兼有风邪袭络证；达到搜风通络之功效，两者合用以加补益肝肾、强筋健骨、祛风止痛之力。
17.所述中药组合物中加细辛6~18g、苍术9~18g、附子6~12g，适用于肝肾不足症，兼有寒湿阻络症，达到燥湿健脾、散寒宣痹之效。
18.所述种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物的药物制剂，所述中药组合物组方中加入医学上可以接受的辅料，制备成汤剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膏剂、糖浆剂、粉剂和散剂中的任意一种。
19.所述种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物制剂之汤剂由下列工艺制备：将所有药物置于锅中，加水没过药物2~3cm，浸泡30min，先用大火煮沸，再改为小火煎30min，取汁约150ml；再次加入适量水，大火煮沸，小火煎10min，取汁约150ml，合并汤汁得汤剂。
20.所述种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物之颗粒剂由下列工艺制备：（1）煎煮：将组方各药味按药水重量比1：6~8加水煎煮1~3次，每次30~60min，合并煎煮液；（2）浓缩：将所得煎煮液在50~75℃，于-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏50~60℃时密度为1.20~1.35g/ml；（3）干燥：将稠膏于50~75℃，于-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，备用；（4）粉碎：干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，加入10~30g制粒辅料混匀，加入适量70~90%的乙醇，湿法制粒，干燥后即得颗粒剂。
21.所述制粒辅料为糊精、麦芽糊精或蔗糖中的一种或一种以上的组合。
22.所述种治疗肝肾不足型骨痹症的中药组合物之丸剂由下列工艺制备：（1）煎煮：将组方中各药味按组方量称量，并按药水重量比1：6~10加水煎煮1~3次，每次35~45min，合并煎煮液；（2）浓缩：将所得煎煮液在50~75℃，于-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏50℃时密度为1.20g/ml；（3）干燥：将稠膏于50~75℃，于-0.02~0.06mpa真空度下干燥成干膏，备用；（4）粉碎：干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，用水或30%及以下浓度乙醇泛丸，即得丸剂。
23.所述中药组合物在制备治疗肝肾不足药物中的应用。
24.所述中药组合物在制备治疗骨痹症药物中的应用。
25.实施例1组方：桑寄生20g、独活9g、羌活9g、杜仲9g、熟地黄6g、秦艽5g、防风6g、当归5g、红花6g、桂枝6g、芍药5g、甘草6g。按组方将所有药物置于锅中，加水没过药物2~3cm，浸泡30min，先用大火煮沸，再改为小火煎30min，取汁约150ml；再次加入适量水，大火煮沸，小火煎10min，取汁约150ml，合并汤汁得汤剂。
26.实施例2
组方：桑寄生15g、独活18g、羌活18g、杜仲18g、熟地黄18g、秦艽10g、防风18g、当归20g、红花18g、桂枝18g、芍药20g、甘草18g。将组方各药味按药水重量比1：6加水煎煮1~3次，每次30min，合并煎煮液；将所得煎煮液在75℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于60℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，加入10g糊精混匀，加入适量70%的乙醇，湿法制粒，干燥后即得颗粒剂。
27.实施例3组方：桑寄生15g、独活12g、羌活12g、杜仲12g、熟地黄12g、秦艽10g、防风9g、当归10g、红花9g、桂枝9g、芍药10g、甘草9g。将组方中各药味按组方量称量，并按药水重量比1：8加水煎煮1~3次，每次60min，合并煎煮液；将所得煎煮液在75℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏50℃时密度为1.20g/ml；将稠膏于75℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，用水泛丸，即得丸剂。
28.实施例4组方：桑寄生15g、独活9g、羌活18g、杜仲9g、熟地黄12g、秦艽5g、防风12g、当归10g、红花6g、桂枝6g、芍药10g、甘草6g、茯苓9g、地龙18g、石膏20g。将组方各药味按药水重量比1：10加水煎煮1~3次，每次45min，合并煎煮液；将所得煎煮液在65℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于65℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，加入30g麦芽糊精混匀，加入适量90%的乙醇，湿法制粒，干燥后即得颗粒剂。本方适于用肝肾不足，兼有风湿热痹症，达到补益肝肾，清热除湿之功效。
29.实施例5组方：桑寄生20g、独活18g、羌活9g、杜仲18g、熟地黄9g、秦艽10g、防风9g、当归5g、红花9g、桂枝9g、芍药10g、甘草9g、茯苓18g、地龙9g、石膏10g。将组方中各药味按组方量称量，并按药水重量比1：9加水煎煮1~3次，每次45min，合并煎煮液；将所得煎煮液在70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于65℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，用30%乙醇泛丸，即得丸剂。本方适于用肝肾不足，兼有风湿热痹症，达到补益肝肾，清热除湿之功效。
30.实施例6组方：桑寄生15g、独活18g、羌活12g、杜仲9g、熟地黄18g、秦艽5g、防风18g、当归10g、红花18g、桂枝6g、芍药20g、甘草9g、川乌30g、制草乌15g。将组方各药味按药水重量比1：10加水煎煮1~3次，每次60min，合并煎煮液；将所得煎煮液在75℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于75℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，加入20g蔗糖混匀，加入适量80%的乙醇，湿法制粒，干燥后即得颗粒剂。本方适用于肝肾不足，兼有风邪袭络症；达到搜风通络之功效，两者合用以加补益肝肾、强筋健骨、祛风止痛之力。
31.实施例7组方：桑寄生10g、独活12g、羌活9g、杜仲18g、熟地黄9g、秦艽15g、防风12g、当归15g、红花9g、桂枝9g、芍药20g、甘草12g、川乌15g、制草乌30g。将组方中各药味按组方量称
量，并按药水重量比1：10加水煎煮1~3次，每次50min，合并煎煮液；将所得煎煮液在70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，用30%乙醇泛丸，即得丸剂。本方适用于肝肾不足，兼有风邪袭络症；达到搜风通络之功效，两者合用以加补益肝肾、强筋健骨、祛风止痛之力。
32.实施例8组方：桑寄生15g、独活9g、羌活18g、杜仲12g、熟地黄9g、秦艽15g、防风9g、当归20g、红花9g、桂枝9g、芍药10g、甘草9g、细辛9g、苍术18g、附子9g。将组方各药味按药水重量比1：10加水煎煮1~3次，每次60min，合并煎煮液；将所得煎煮液在70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏50℃时密度为1.20g/ml；将稠膏于70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，加入15g糊精混匀，加入适量75%的乙醇，湿法制粒，干燥后即得颗粒剂。本方适用于肝肾不足症，兼有寒湿阻络证，达到燥湿健脾、散寒宣痹之效。
33.实施例9组方：桑寄生15g、独活9g、羌活12g、杜仲12g、熟地黄12g、秦艽10g、防风15g、当归10g、红花12g、桂枝6g、芍药10g、甘草9g、细辛18g、苍术12g、附子6g。将组方中各药味按组方量称量，并按药水重量比1：10加水煎煮1~3次，每次40min，合并煎煮液；将所得煎煮液在70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下浓缩成稠膏，稠膏60℃时密度为1.35g/ml；将稠膏于70℃，-0.02~-0.06mpa真空度下干燥成干膏，干膏粉碎并过100目筛得混合干膏粉，用30%乙醇泛丸，即得丸剂。本方适用于肝肾不足症，兼有寒湿阻络症，达到燥湿健脾、散寒宣痹之效。
34.病例王xx，男，70岁，2020年10月因“腰部酸痛3年，再发加重1月”来诊，患者于3年前无明显诱因感腰部酸痛，足膝酸软，遇劳或天气转凉时疼痛更甚，休息可稍有缓解，反复发作，无关节红肿、无尿频、无尿急、无尿痛，曾至针灸科就诊，予针灸等治疗后，症状好转。1月前无明显诱因腰部酸痛再发且较前加重，伴感双下肢沉重感，今为进一步治疗来诊，病人精神状态欠佳，体力情况一般，食欲食量可，睡眠情况欠佳，体重无明显变化，二便正常。舌暗少苔，脉沉无力。
35.结合患者症状及舌脉象，考虑患者为肝肾不足证，予桑寄生15g、独活12g、羌活9g、杜仲9g、熟地黄10g、秦艽10g、防风6g、当归5g、红花6g、桂枝6g、芍药10g、细辛9g、附子9g、苍术12g、甘草6g，3剂，日一剂，每日三次，水煎服，饭后半小时温服，忌酸、冷、水果、菌类。
36.二诊，患者诉天凉时腰部酸痛较前明显减轻，睡眠情况改善，遂减去方中细辛、附子、苍术，继予其余方药原剂量口服，服用3剂后复诊。
37.三诊，患者诉腰部酸痛较前明显减轻，足膝酸软较前好转。
38.按：患者腰部酸痛，足膝酸软，舌暗少苔，脉沉无力。关节疼痛为酸痛，遇劳后疼痛加重，舌暗少苔，脉沉无力，提示肝肾不足，患者于天气转凉时疼痛更甚，提示兼有寒湿阻络。患者高龄，肾气渐亏，寒兼风湿外袭，留滞经脉，邪气痹阻经络，影响气血运行，不通则痛，故出现腰部酸痛，双下肢沉重感。本方以补益肝肾为主，又兼具祛风除湿之效。
39.方中以桑寄生补肝肾强筋骨，独活搜风祛湿，两者配伍，桑寄生以扶正为主，独活以祛邪为要，二药合用，扶正祛邪并施，标本证治兼顾，共为君药。杜仲配熟地，一润一燥，补
肾阳且益肾阴，补肾而无过燥之虑；羌活善行上焦而理上，独活善行下焦而理下，独活得羌活，四肢祛风解表除湿之力尤宏；防风配伍秦艽，一表一里，使气机畅达，除湿之力倍增；桂枝辛温，助阳化气，温经通脉，共为臣药。当归与红花味辛性温，当归补血活血，红花散瘀通络，两则配伍共奏活血祛瘀，辛温宣络止痛之功效；芍药养血调经，共为佐药。以上诸药合用，具有补益肝肾、祛风除湿、活血化瘀之功。且白芍与甘草相合，尚能柔肝缓急，以助舒筋；附子、细辛、苍术共奏燥湿健脾、散寒宣痹共为佐药，甘草调和诸药，兼使药之用。二诊时因患者诉天凉时腰部酸痛较前明显减轻，仍以腰部酸痛为主要表现，故减去上述三位药后继予原方药治疗。
40.下面详细介绍本发明方临床药效试验情况：1、资料与方法1.1、病例来源选取2020年01月~2021年09月在云南省中医医院门诊、住院符合瘀血阻滞型骨痹诊断标准的患者100例作为观察对象，因考虑脱落、剔除的可能性，扩大人选20%，共纳入病例120例。按临床中药治疗组和西药对照组1:1分配，试验组60例,对照组60例。应该完成全程观察病例数不低于100例。
41.1.2、西医诊断标准参照2005年中华医学会风湿病学分会骨关节病诊断标准。
42.（1）多见于中老年。
43.（2）多累及负重关节，如膝、髋、踝、脊柱等。
44.（3）累及的关节隐痛，活动或劳累后加重，休息后能减轻：或进而持续疼痛，伴关节僵硬，活动后见好转，或有关节腔积液，后期关节肿胀增大，活动受限、畸形，但无僵直。
45.（4）x线证实为退行性骨关节病变。
46.1.3、中医诊断标准：参照中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（zy/t001.1-94）中关于肝肾不足证的诊断标准：主症：关节隐隐作痛，腰膝酸软，腰腿不利，俯仰转侧不利。
47.次症：伴有头晕，耳鸣，耳聋，目眩。
48.舌淡红、苔薄白，脉细。
49.主症伴有次症1项及以上者。
50.2、病例选择2.1 纳入标准：符合上述中西医的诊断标准。
51.年龄在40-70岁。
52.4周内未服用其它相关治疗药物或釆用相关治疗方法者。
53.未参加其他临床试验，签署知情同意书。
54.2.2 病例排除标准
不符合纳入标准者；同时服用糖皮质激素类药、止痛剂等可能影响到疗效结果的药物；有严重心、肝、肾、呼吸及内分泌代谢等疾病，或精神疾病史者；体质属于过敏体质，或对本药所含成分过敏者；急性关节损伤、膝关节骨关节结核、肿瘤、风湿和类风湿性骨关节炎等或并发病影响到关节者，如牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病、代谢性骨病等；
⑥
参加其他临床试验者2.3 剔出病例标准对于纳入后发现不符合纳入标准的病例予以剔除。
55.未按治疗方案要求治疗或治疗不到规定疗程，无法判定疗效者。
56.资料不全，影响到有效性和安全性判断者。
57.在试验过程中出现其它病变，需要服用可能对本试验产生影响的药物者。
58.⑤
用药过程中无药物不良反应，但因其它不能预料的原因而中断治疗者(如发生其它疾病不得不停止治疗)。
59.2.4 病例退出(脱落)标准观察中自然脱落、失访的患者。
60.受试者发生并发症或特殊生理变化等不宜继续接受试验，自行退出者。
61.2.5 终止实验标准不能坚持治疗者。
62.试验中出现过敏反应、或其它严重不良反应者。
63.3、研究方法3.1 随机分组方法：本研究总共观察病例为120例，其中治疗组60例，对照组60例，两组比例为1:1。随机方法具体采用随机化进行分组：患者按照入院时间先后从简单随机数字表中取出随机数，根据这些随机数字的奇偶数，将奇数分配至a组（对照组），偶数分配至b组（治疗组），每组各 60例。
64.3.2 治疗方案3.2.1基本治疗方案进行的良好的患者教育，注意防风防寒，保护关节。避免长久的处于同一姿势（如久蹲久立），避免关节的剧烈运动，保护关节以减轻关节负荷。适当的活动，以锻炼关节功能和维持关节周围肌肉力量为主，活动应温和，避免负重，循序渐进，对有并发病的患者进行并发病的治疗。
65.3.2.2对照组对照组在基础治疗的同时予依托考昔片（安康信）口服。药物规格（60mg*5粒）生产厂家：mercksharp&dohmeaustraliaptyltd，批准文号：进口药品注册证号h20120128。用法：每次60mg，每日1次口服。
66.3.2.3治疗组治疗组在基础治疗的同时给予中药组合物口服，主要成分为：桑寄生15g、独活15g、羌活12g、 杜仲12g、熟地黄12g、秦艽10g 、防风9g、当归10g、红花9g、桂枝9g、芍药10g、甘草6g上药加300ml，煮沸20min，取出药汁，当日分3次服用，每日1剂，或由甘美制药公司制作颗粒剂，每日开水冲服，分3次，日1剂，连服4周。
67.3.3 评价时间点拟定本次临床研究疗程为4周。记录一般项目、临床资料、诊断指标、治疗前记录检查。安全性指标于试验前3天内及试验结束后7天内检查，不良事件的观察在治疗过程中及时监测或治疗后随访观察。
68.4、观察指标：4.1疗效性指标4.1.1疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则》（2002版）
8.中规定的疾病疗效判定标准，根据治疗前后的症状，体征改善程度，将临床疗效分为临床控制、显效、有效、无效四级，具体如下：
①
临床控制疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥95%。
69.②
显效疼痛等症状消失，关节活动不受限，积分减少≥70%，＜95%。
70.③
有效疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限，积分减少≥30%，＜70%。
71.④
无效疼痛等症状与关节活动无明显改善，积分减少不足30%。
72.注：积分计算公式（尼莫地平法）：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]
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100%4.1.2症状、体征分级量化表参考《中药新药临床研究指导原则》，根据其中症状分级标准的相关内容制定临床观察表，按疼痛、活动与疼痛的关系、功能障碍相关的特殊检查就其程度进行评分。对治疗组及对照组治疗前后的临床症状积分进行比较，以观察药物的治疗效果，治疗前、治疗第2周、第4周（治疗结束）各观察记录1次，详见附表。
[0073]
4.1.3视觉模拟量表vas（visualanaloguescales）疼痛评分在治疗前后，分别让患者在长的标尺上标出与自己正在感觉到的疼痛强度对应值，0端代表无疼痛，10代表疼痛剧烈，不能忍受，让病人根据自己的痛觉来判定并画在数字上，最后由医生判定疼痛的程度进行评分。
[0074]
表1视觉模拟量表0分：无痛；3分以下：有轻微的疼痛，能忍受；4~6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7~10分：患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。
[0075]
4.2 安全性指标安全性指标均于试验前3天内及试验结束后7天内检查。
[0076]
（1）生命体征：体温、呼吸、心率、血压。
[0077]
（2）实验室检查：所有患者于试验前后进行肝功能(alt)、肾功能（bun，cr）检查。
[0078]
（3）可能出现的任何不良反应，应详细记录与crf表上。
[0079]
4.3不良反应观察（1）局部症状：皮肤发红、发痒等过敏反应表现；（2）全身症状：头晕、恶心、出汗等症状及血压、心率变化；（3）出现不良反应时应针对具体症状选择相关的实验室检查；（4）试验期间出现上述任何症状、体征的异常，都应进行详细观察记录并随访，内容包括出现的不良反应是否与用药具有量效关系；停治后是否缓解；在严密观察并确保安全的情况下，重复治疗时不良反应是否再次出现；是否需要或进行过相关处理等。
[0080]
4.4安全评价标准0级：安全，无任何不良反应。
[0081]
1级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。
[0082]
2级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
[0083]
3级：因不良反应中止实验。
[0084]
当出现严重不良反应时，应按照相关规定和要求立即终止试验，积极救治患者，同时，立即向相关部门报告。
[0085]
5、统计学方法应用spss19.0统计分析软件。测定结果用均数
±
标准差（x
±
s）表示，检验标准：p为双侧检验，p﹤0.05被认为所检验的差别有统计学意义，p＞0.05表示无明显差异。计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，若为正态分布资料，治疗前与治疗后采用配对t检验；若为非正态分资料及等级资料采用非参数检验，计数资料采用卡方检验，若不能直接采用卡方检验，则使用确切概率法进行假设检验。对于重复测量资料，先进行球形检验，若重复测量设计资料满足条件，作一元方差分析；不满足者，采用多元方差分析。
[0086]
6、结果6.1研究的完成情况在本课题研究中，共完成115例，其中治疗组脱落3例，完成57例，对照组脱落2例，完成58例，总脱落率为4.2 %。
[0087]
6.2两组患者治疗后疗效积分比较6.2.1治疗后单项症状积分评价治疗后两组积分均较治疗前下降（p＜0.01），说明治疗组和对照组均能有效改善患者筋骨关节的疼痛症状、体征和功能。治疗组的夜晚休息时疼痛、行走时疼痛评分同对照组相比(p＜0.05)，依据两组的均值比较，在缓解患者疼痛方面对照组优于治疗组。但在其余症状、体征、功能评分方面，治疗组与对照组比较，均优于对照组（p＜0.05）。
[0088]
表2两组患者治疗前后单项积分比较
注：与对照组比较
△
p＜0.01，
△△
p＜0.05对各项单项症状进行方差齐性检验后，对三个时间节点的结果采用重复测量方差分析，先进行球形度检验的结果，其p值均小于0.05，因此采用多元分析的结果，在治疗前、治疗2周、治疗4周时两组在各项症状的时间效应上均有差异（p＜0.01），说明随着时间延长，两组的症状积分均有下降，而且较治疗前具有统计学差异。晨僵、不平路面行走两个项目时间与组别交互作用不显著（p＞0.05），不需进行简单效应分析，治疗后治疗组与对照组组间对比均有差异（p＜0.05）；其余项目时间与组别交互效应均显著（p＜0.05），进行简单效应分析，固定在时间为基线，比较组别间差异，两组在治疗2周时比较有差异（p＜0.05或p＜0.01）、治疗4周时比较有差异（p＜0.05或p＜0.01），固定组别为基线做时间效应检验，两组在治疗2周、治疗4周较治疗前比较均有差异（p＜0.01）。
[0089]
6.2.2治疗后症状总积分评价治疗后两组较治疗前组内比较，积分均下降，差异具有统计学意义（p＜0.05，p＜0.01），说明两组对肝肾不足型骨痹均有良好疗效。且治疗后两组组间比较，治疗组均优于对照组（p＜0.05），说明治疗组在改善骨痹症状积分上，优于对照组。
[0090]
表3 两组治疗后症状总积分比较
注：与对照组比较
△
p＜0.01注：对症状总积分进行方差齐性检验后，对三个时间节点的结果采用重复测量方差分析，先进行球形度检验的结果，其p值小于0.05，因此采用多元分析的结果，在治疗前、治疗2周、治疗4周时两组在症状总积分的时间效应上均有差异（p＜0.01），说明随着时间延长，两组的症状积分较治疗前下降愈明显，具有统计学差异。同时，时间与组别交互效应显著（p＜0.05），进行简单效应分析，固定在时间为基线，比较组别间差异，两组治疗后2周、治疗后4周两组间比较均有差异（p＜0.05），固定组别为基线做时间效应，两组在治疗后2周、治疗后4周两个时间点较治疗前比较均有差异（p＜0.05）。
[0091]
6.2.3两组患者治疗后vas评分比较治疗后两组较治疗前组间比较，vas评分均下降，差异具有统计学意义（p＜0.01），说明两组对改善骨痹患者疼痛均有良好疗效。但治疗后两组组间比较，对照组优于治疗组，差异有统计学意义（p＜0.05），说明在改善疼痛方面，依托考昔片对照组优于中药组合物治疗组。
[0092]
表4两组患者治疗前后vas评分比较注：与对照组比较
△
p＜0.01注：对vas评分进行方差齐性检验后，对三个时间节点的结果采用重复测量方差分析，先进行球形度检验的结果，其p值小于0.05，因此采用多元分析的结果，在治疗前、治疗2周、治疗4周时两组在vas积分的时间效应上均有差异（p＜0.01），说明随着时间延长，两组的疼痛评分较治疗前下降愈明显，具有统计学差异。同时，时间与组别交互效应显著（p＜0.05），进行简单效应分析，固定在时间为基线，比较组别间差异，治疗后2周、治疗后4周两组间比较均有差异（p＜0.05或p＜0.01），固定组别为基线做时间效应，治疗后2周、治疗后4周两组较治疗前比较均有差异（p＜0.01）。两组治疗后与治疗前的评分差值进行t检验，具有统计学差异（p＜0.01）。
[0093]
6.3总有效率分析治疗4周后,治疗组共60例,完成57例，对照组共60例,完成58例，治疗组结果：无效6例，有效36例，显效12例，临床控制3例，其总有效率为89.5%，对照组结果：无效15例，有效28例，显效15例，临床控制0例，其总有效率为74.1%，治疗组疗效明显优于对照组（p＜0.05）。表5两组患者有效率比较
注：两组患者有效率分布用秩和检验，p=0.034＜0.05，两组总有效率经检验，p=0.025＜0.05，差异具有统计学意义。
[0094]
7、研究结果分析7.1总有效率本研究中，治疗组有效率为89.5%，对照组有效率为74.1%，治疗组疗效明显优于对照组（p＜0.05），提示该专利中药组合物的总体疗效优于依托考昔片。
[0095]
7.2 症状分级量化表症状分级量化表出自《中药新药研究指导原则》，从症状、体征、功能方面对患者进行评分，得分越高，症状越重。在各单项症状积分方面，中药组合物治疗组在与依托考昔片对照组治疗第2周、第4周两个时间点分值较治疗前均有改善（p＜0.01），且随着治疗时间增加，积分愈下降，差异具有统计学意义（p＜0.01），这表示，该中药组合物与依托考昔片治疗肝肾不足型骨痹患者均有良好的疗效；在治疗2周、治疗4周时进行两组间比较，该中药组合物治疗组在改善夜间卧床休息时疼痛、行走时疼痛方面弱于依托考昔对照组（p＜0.05），但其对改善晨僵、从坐位站立时疼痛、最大行走距离、日常活动、上下楼梯、下蹲、在不平的路面上行走方面优于依托考昔对照组（p＜0.05，p＜0.01），这说明虽然该中药组合物在改善疼痛方面弱于非甾体抗炎药依托考昔片，但在功能改善方面优于依托考昔片。
[0096]
在症状总积分上，治疗第2周、第4周两个时间点的积分较治疗前均有下降，差异具有统计学意义（p＜0.01）；在两个时间点进行组间比较，中药组合物优于依托考昔片，差异具有统计学意义（p＜0.01）。由此可知，中药组合物与西药依托考昔片在治疗肝肾不足型骨痹方面均有良好疗效，但总体来说该中药组合物疗效仍优于依托考昔片。