一种中药组合物及其制剂的制作方法

1.本发明属于中药和天然药物技术领域，具体涉及一种治疗痤疮的中药组合物及其制剂。


背景技术：

2.痤疮是一种皮肤毛皮脂腺疾病，主要发生于颜面和胸背多脂区，临床主要表现为粉刺、丘疹、脓包和结节等多形性皮损，常伴有皮脂溢出。通过研究发现，痤疮的发病与多个因素有关，主要病因有冲任失调、气血失和，肝气郁结、热盛破血，饮食不节，肠胃积热和素体虚损等。痤疮发病群体涉及到各个年龄段，超过95％的人会有不同程度痤疮发生，青春期少年发病率最高，达到了70％—87％。若该病没有得到妥善治疗，将会严重影响患者的社交生活、造成自卑、抑郁等心理障碍。因此，痤疮作为世界第八大疾病，得到人们重要的关注。
3.白地祛脂复方为上海岳阳医院著名中医皮肤科专家夏涵教授的经验方，临床应用已有20年余，用于治疗痤疮等皮肤瘙痒症，年均用量达到10000余瓶，已治疗病例数超过一万余例，临床有效率达90％左右，创造了良好的经济与广泛的社会效益。但其处方中含有14种药材，处方成分多，配比繁琐。
4.黄芩：其以根入药，味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。
5.枇杷叶：蔷薇科植物枇杷的叶子，其性微寒、味苦，有清肺止咳、降逆止呕的功效，常用于治疗肺热咳嗽、气逆喘急，胃热呕逆，烦热口渴等病症。
6.白花蛇舌草：其成药味苦、淡，性寒。主要功效是清热解毒、消痛散结、利尿除湿。尤善治疗各种类型炎症，临床上常用于治疗肺热喘咳，咽喉肿痛，肠痈，疖肿疮疡，毒蛇咬伤，热淋涩痛，水肿，痢疾，肠炎，湿热黄疸，擅长治疗多种癌肿。
7.山楂：干制后可入药，是中国特有的药果兼用树种，具有降血脂、血压、强心、抗心律不齐等作用，同时也是健脾开胃、消食化滞、活血化痰的良药，对胸膈脾满、疝气、血淤、闭经等症有很好的疗效。同时，还可对志贺菌属、变形杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等有较强的抑菌作用。
8.枳椇子：为鼠李科枳椇属植物北枳椇和毛果枳椇的成熟种子。具有解酒毒，止渴除烦，止呕，利大小便之功效。主治醉酒，烦渴，呕吐，二便不利。
9.白芷：辛，温。归经，入肺、脾、胃经。功能主治祛风，燥湿，消肿，止痛。治头痛，眉棱骨痛，齿痛，鼻渊，寒湿腹痛，肠风痔漏，赤白带下，痈疽疮疡，皮肤燥痒，疥癣。
10.地骨皮：别名枸杞皮，为茄科、枸杞属植物，具有退热除蒸之效，凉血除蒸、清肺降火等功效。
11.薏苡仁：为禾本科植物薏苡的干燥成熟种仁。味甘、淡，性凉。归脾、胃、肺经。有利水渗透湿，健脾止泻，除痹，排脓，解毒散结的作用。
12.丹参：为唇形科植物丹参的干燥根和根茎。味苦，微寒。归心、肝经。活血祛瘀，通经
止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，症瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。


技术实现要素：

13.本发明针对白地祛脂复方中药味较多的现象，通过大量试验筛选与优化，得到一种药味较少、功效显著的新的中药组合物，该组合物具有清肺祛风、凉血散结、活血消肿的作用，用于治疗痤疮。
14.本发明的另一个目的是提供上述中药组合物的制备方法。
15.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
16.一种治疗痤疮的中药组合物，以重量计，包含：黄芩10～30份、枇杷叶20～40份、白花蛇舌草30～60份、山楂20～40份、枳椇子10～30份、白芷0～20份、地骨皮10～30份、薏苡仁30～60份、丹参10～30份。
17.优选的，所述中药组合物，以重量计，包含：黄芩10～30份、枇杷叶15～40份、白花蛇舌草30～35份、山楂25～40份、枳椇子10～25份、白芷5～20份、地骨皮10～25份、薏苡仁35～40份、丹参10份。
18.更优选的，所述中药组合物，以重量计，包含：黄芩15～30份、枇杷叶15份、白花蛇舌草30～35份、山楂25～40份、枳椇子25份、白芷5～10份、地骨皮10～25份、薏苡仁35～40份、丹参10份。
19.更优选的，所述中药组合物，以重量计，包含：黄芩15份、枇杷叶15份、白花蛇舌草35份、山楂25份、枳椇子25份、白芷10份、地骨皮25份、薏苡仁40份、丹参10份。
20.本发明所述的中药组合物，可通过如下方法制备：按照上述的中药材质量份数称取中药材，加入8～16倍量的水浸泡，加热回流提取20～120min，将提取液减压浓缩至密度为1.10g/ml，除杂，过滤，再次将滤液浓缩为密度1.05g/ml的浸膏，得到所述的中药组合物。
21.本发明还提供一种所述中药组合物颗粒剂，可通过如下方法制备：取中药组合物，分别加入中药组合物重量20％的糊精，搅拌均匀后，进行喷雾干燥制得喷干粉，加入适量8％聚酰基吡咯烷酮的乙醇溶液作为润湿剂制软材，制粒，干燥即得颗粒剂。
22.优选的，所述喷雾干燥的参数为进风温度为170℃，进液速度为450ml/h，出风温度为100℃，风频为45hz。
23.本发明所述的中药组合物可以制成各种治疗痤疮的制剂，包括但不限于合剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、喷雾剂、散剂、悬浮剂、片剂、凝胶剂等口服或外用给药制剂。
24.本发明以中医药理论为基础，从多成分、多靶点用药，提高药物疗效出发，通过对白地祛脂复方中14种药材经过不同组合得到具有作用迅速、疗效显著的新的组合物，相较于白地祛脂复方其药味减少，疗效提高。通过大量动物试验表明上述处方疗效优于白地祛脂复方。
25.本发明中药材黄芩、枇杷叶、丹参为君药，主清肺泄热；薏苡仁、地骨皮清热排脓，白花蛇舌草解毒消痈，同为臣药；枳椇子具有清热解毒利湿之效，同山楂相配伍，可抑制皮脂分泌，为方中佐药。白芷活血生肌，具使药之功。诸药合之，共奏清热解毒、凉血消痈、活血生肌之功效。
26.本发明的积极进步效果在于：原料药材常见易得，制备工艺简单，经小鼠二甲苯致
耳部肿胀模型、油酸诱导耳部角质及痤疮丙酸杆菌致耳部痤疮模型证明该新的中药组合物优于已有临床基础的白地祛脂复方。
具体实施方式
27.下面通过实施例对本发明作进一步说明，下述实施例仅仅是本发明的典型实施例，本发明保护范围并不局限于实施例所述内容。
28.表1实施例1～5中药材配比(份)
29.药材配方1配方2配方3黄芩103015枇杷叶401515白花蛇舌草303035山楂404025枳椇子102525白芷20510地骨皮101025薏苡仁303540丹参101010
30.实施例1：
31.中药提取物的制备：按照表1中药材配比称取各味中药材，加入8倍量水浸泡2h，加热回流提取20min，提取2次，合并滤液，过滤，80℃减压浓缩至密度为1.10g/ml的浸膏，即得组合提取物1、2、3。
32.实施例2：
33.药物组合物颗粒剂制备：取实施例1中任一组合提取物，加入浸膏量20％的糊精，搅拌均匀后进行喷雾干燥，制得喷干粉，加入适量8％聚酰基吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，整粒，干燥，即得颗粒剂。喷雾干燥条件进风温度170℃，进液速度450ml/h，风频45hz，出风温度100℃。
34.实施例3：
35.1、受试物：实施例2制备的配方1颗粒剂、配方2颗粒剂、配方3颗粒剂，阳性对照药地塞米松。
36.2、实验动物：icr小鼠，雄性，体重18-22g，spf级，由上海西普尔-必凯动物实验有限公司提供，动物生成许可证号：scxk(沪)2018-0006。
37.3、仪器与设备：灌胃针，上海化科实验器材有限公司，规格：12#；游标卡尺：上海美耐特实业有限公司。
38.4、实验方法：
39.分组：icr小鼠适应性饲养3d后，按照体重随机分组，分别为6组，分别为模型组、阳性组、白地祛脂组、实验1-3组，每组5只，分别使用数显游标卡尺测量各组小鼠右侧耳部厚度，以右耳正中部位为标记点，测量标记点厚度，同一标记点测量3次，取平均值，记为0h右耳厚度。
40.给药剂量和方式：对照组、实验组每日上午定时灌胃相应药物0.2ml/10g，模型组
灌胃等体积水，连续给药4d。
41.致炎：各组小鼠在末次给药1h后，吸取二甲苯20μl均匀涂布于小鼠右耳前、后两面，涂抹完毕后固定小鼠30s，防止其剐蹭耳部二甲苯。
42.检测：致炎后30min使用数显游标卡尺测量各组小鼠右侧耳部正中标记点厚度，同一标记点测量3次，取平均值，记为0.5h右耳厚度，与其0h右耳厚度进行比较，计算肿胀率及肿胀抑制率。
43.肿胀度＝(0.5h右耳厚度-0h右耳厚度)/0.5h右耳厚度
×
100％
44.肿胀抑制率＝(模型组肿胀度-给药组肿胀度)/模型组肿胀度
×
100％
45.数据统计与分析：采用spss 20.0软件进行数据处理，所有数据均用表示。
46.5、实验结果：
47.表2小鼠耳部肿胀度及耳部肿胀度抑制率结果(％，n＝5)
48.组别肿胀度％肿胀度抑制率％模型组10.54
±
1.76-阳性组4.13
±
3.0160.83白地祛脂组4.34
±
1.6058.77实验1组2.86
±
0.78*72.84实验2组2.71
±
0.65*74.26实验3组2.17
±
2.85**80.49
49.注：与白地祛脂组相比，*p≤0.05，**p≤0.01。
50.结果表明，配方1、2、3颗粒均能不同程度的降低小鼠耳肿胀度，提高肿胀度抑制率；实验1-3组与白地祛脂组相比差异具有统计学意义(p≤0.05或p≤0.01)，其中实验3组与白地祛脂组相比对小鼠耳部急性炎症具有显著的治疗作用(p≤0.01)。
51.6、结论：配方1、2、3颗粒对小鼠耳部急性炎症的治疗效果均优于白地祛脂合剂。
52.实施例4：
53.1、受试物：实施例2制备的配方1颗粒剂、配方2颗粒剂、配方3颗粒剂；阳性药，丹参酮胶囊。
54.2、实验动物：icr小鼠，雄性，体重18-22g，spf级，由上海西普尔-必凯动物实验有限公司提供，动物生成许可证号：scxk(沪)2018-0006。
55.3、仪器与设备：灌胃针，上海化科实验器材有限公司，规格：12#；游标卡尺：上海美耐特实业有限公司。
56.4、实验方法：
57.造模与分组：每日下午定时在icr小鼠右侧耳部均匀涂抹15μl油酸，连续3d，以左耳涂抹液体石蜡作为对照，3d后按照小鼠耳部肿胀情况进行均匀分组，共分为模型组、阳性组、白地祛脂组、实验1-3组，在给药期间继续涂抹油酸造模。
58.给药方式：于造模第四天对照组、实验组每日上午、下午定时灌胃相应药物0.2ml/10g，模型组灌胃等体积水。
59.检测：
60.耳部厚度：从造模第3天开始每天测量小鼠右耳部厚度。测量位置为小鼠右、左耳正中部位，同一位点测量3次，取平均值。记录小鼠耳部厚度及计算肿胀度、肿胀度抑制率。
61.肿胀度＝(给药后的耳部厚度-给药前的耳部厚度)/给药前的耳部厚度
×
100％
62.肿胀抑制率＝(模型组肿胀度-给药组肿胀度)/模型组肿胀度
×
100％
63.右耳耳部厚薄、硬度、粗糙程度情况：每天对造模耳部厚薄、硬度、粗糙程度进行评分。
64.评分标准：
65.厚薄：与正常组相同(0分)；轻度增厚(1分)；中度增厚(2分)；显著增厚(3分)
66.硬度：与正常组相同(0分)；轻度变硬(1分)；中度变硬(2分)；显著变硬(3分)
67.粗糙程度：与正常组相同(0分)；轻度粗糙(1分)；中度粗糙(2分)；显著粗糙(3分)
68.严重程度＝＝(厚薄评分 硬度评分 粗糙程度评分)/3
69.数据统计与分析：采用spss 20.0软件进行数据处理，所有数据均用表示。
70.5、实验结果：
71.表3小鼠耳部肿胀度结果(％，n＝5)
72.组别3d4d5d6d7d模型组6.75
±
1.869.33
±
1.7913.62
±
3.0414.80
±
2.7514.84
±
2.63阳性组4.96
±
1.496.94
±
1.939.51
±
1.4410.18
±
1.6910.21
±
1.53白地祛脂组5.02
±
1.457.22
±
2.339.60
±
2.749.86
±
3.389.74
±
0.96实验1组5.16
±
1.817.29
±
1.978.75
±
2.729.01
±
3.248.41
±
2.57实验2组4.88
±
1.967.11
±
2.258.61
±
2.748.67
±
3.857.62
±
2.22实验3组4.95
±
1.257.14
±
1.818.30
±
3.198.11
±
2.917.43
±
2.08
73.注：与白地祛脂组相比，*p≤0.05，**p≤0.01。
74.表4小鼠耳部肿胀度抑制率结果(％，n＝5)
75.组别3d4d5d6d7d阳性组26.5230.130.2131.2331.24白地祛脂组25.6627.3529.533.3534.38实验1组23.6226.6635.7439.0943.36实验2组27.6728.7136.8141.448.65实验3组26.7128.1239.145.1749.92
76.注：与白地祛脂组相比，*p≤0.05，**p≤0.01。
77.结果表明，给药第7天，实验1-3小鼠耳部肿胀度均低于白地祛脂组，耳部肿胀度抑制率高于白地祛脂组，无显著性差异。
78.表5小鼠耳部严重程度评分结果(％，n＝5)
79.组别3d4d5d6d7d模型组2.60
±
0.553.80
±
0.845.40
±
1.146.20
±
0.846.60
±
0.55阳性组2.40
±
0.553.20
±
0.454.40
±
0.555.40
±
0.555.60
±
0.89白地祛脂组2.40
±
0.893.40
±
0.554.20
±
0.455.20
±
0.845.40
±
0.89实验1组2.00
±
1.003.20
±
0.843.60
±
0.55*4.20
±
0.84*3.80
±
1.48*实验2组2.40
±
0.553.20
±
0.453.40
±
0.55*4.00
±
1.00*3.60
±
1.14**实验3组2.40
±
0.553.40
±
0.553.20
±
1.10*3.20
±
0.45**3.60
±
0.55**
80.注：与白地祛脂组相比，*p≤0.05，**p≤0.01。
81.结果表明，实验第7d，实验1-3组小鼠耳部粗糙程度、红肿情况较好，与白地祛脂组相比差异具有统计学意义(p≤0.05或p≤0.01)；实验2、3组与白地祛脂合剂相比对小鼠痤疮具有显著的治疗(p≤0.01)。6、结论：配方1、2、3颗粒对小鼠耳痤疮的治疗效果要优于白地祛脂合剂，配方2、3效果更显著。
82.实施例5
83.1、受试物：实施例2制备的配方1颗粒剂；阳性药丹参酮胶囊。
84.2、实验动物：icr小鼠，雄性，体重30-35g，spf级，由上海西普尔-必凯动物实验有限公司提供，动物生成许可证号：scxk(沪)2018-0006。
85.3、仪器与设备：灌胃针，上海化科实验器材有限公司，规格：12#。
86.4、实验方法
87.痤疮丙酸杆菌混悬液制备：痤疮丙酸杆菌(中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心)，厌氧条件4℃保存。从一支痤疮丙酸杆菌液体培养试管中量取一定量液体于10mlep管中，离心5min(8000r/min)，弃去上清液(培养液)，量取3mlpbs溶液于ep管中混匀、洗涤，再次离心5min，重复洗涤3次后，将底部菌落用一定量的pbs溶液溶解，即得痤疮丙酸杆菌菌悬液，1.22
×
10
10
。
88.造模及分组：按照小鼠体重0.1ml/10g腹腔注射4％水合氯醛麻醉。待小鼠处于麻醉状态时，在除空白对照组外，各组小鼠右侧耳内侧同一部位皮内注射共1次，20μl/只，根据2天后小鼠耳部情况分组为阴性对照组、模型组、阳性组、白地祛脂合剂组、实验1-3组。
89.给药：于造模后第3d，各组小鼠分别灌胃不同药物0.2ml/10g，2次/d，5d。
90.检测：
91.小鼠耳部痤疮评分：对小鼠耳廓皮肤进行评分。
92.耳廓评分标准：
93.注射部位耳廓皮肤无红斑、丘疹、脓疱等皮损计0分；
94.注射部位耳廓皮肤以红斑为主要表现计1分；
95.注射部位耳廓皮肤为红斑合并炎性丘疹计2分；
96.注射部位耳廓皮肤除红斑及炎性丘疹外，合并脓疱计3分；
97.注射部位耳廓皮肤红斑、炎性丘疹及脓疱较多，同时合并脓肿计4分。
98.据统计分析：spss20.0软件进行分析，数据以x
±
sd表示。
99.5、实验结果
100.表6小鼠耳部评分结果
[0101][0102]
注：与白地祛脂组相比，*p≤0.05，**p≤0.01。
[0103]
结果表明，实验第8d，实验1-3组小鼠耳部丘疹、红斑、脓肿评分结果与白地祛脂组相比差异具有统计学意义(p≤0.05或p≤0.01)；实验2、3组与白地祛脂合剂相比对小鼠痤疮具有显著的治疗作用(p≤0.01)。
[0104]
6、结论：配方1、2、3颗粒对小鼠耳痤疮的治疗效果要优于白地祛脂合剂，配方2、3效果更显著。