本申请要求2019年7月31日提交的美国临时专利申请号62/881,225；2019年10月25日提交的美国临时专利申请号62/926,175；和2020年5月5日提交的美国临时专利申请号63/020,239的优先权权益。
背景技术
补体系统是生物体的免疫系统的一个分支，其增强抗体和吞噬细胞破坏并从生物体去除外来粒子(例如，病原体)的能力。所述补体系统包含血浆蛋白的集合，其合起来起作用以攻击病原体的细胞外形式并诱导一系列发炎反应，从而帮助抵抗感染。补体活化可通过数种途径发生。例如，补体活化可回应于某些病原体自发地发生，或通过抗体与病原体的结合而发生。当补体蛋白经活化时，触发级联，由此一种补体蛋白诱导序列中的下一种蛋白质的活化。在途径开始时，少量补体蛋白的活化通过各连续的酶促反应极大地扩大，导致迅速产生大得不成比例的补体反应。(Marrides,S.Pharmacological Reviews 1998,第50卷,第59至88页)。在健康生物体中，存在调节机制以防止不受控制的补体活化。
当活化时，补体蛋白可结合至病原体，从而调理其被携带补体的受体的吞噬细胞吞噬。接着，一些补体蛋白的小片段用作化学引诱物以将更多吞噬细胞募集至补体活化的位点，并且还活化这些吞噬细胞。接着，所述补体蛋白在入侵生物体中产生洞或孔，导致其破坏。尽管补体在保护身体免受外来生物体侵害中发挥重要作用，其也可破坏健康细胞和组织。补体的不适当活化涉及影响免疫、肾、心血管和神经系统的一长串疾病病理学(Morgan,B.Eur J Clin Invest 1994,第24卷,第219至228页)。因此，需要开发在多种病症的治疗中具有治疗潜力的其他补体抑制剂。
技术实现要素：
在某些方面，本发明提供一种口服剂型，其包含选自以下的化合物：
，或其药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述口服剂型为胶囊。
在其他方面，本发明提供治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为免疫学病症。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为中枢神经性疾病。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为神经退行性疾病或神经性疾病。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为肾病。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为心血管疾病。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患是选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜性增生性肾小球肾炎、致密沉积病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为PNH。
附图说明
图1示出在健康受试者中在第1部分中口服施用10mg至1200mg的单一递增剂量后，本发明化合物在血浆浓度-时间曲线中展现剂量比例性(算术平均值±SD)。
图2示出在第1部分的单一递增口服剂量组中，本发明化合物的暴露(Cmax)是近似线性的并且与剂量成比例。
图3示出在第1部分的单一递增口服剂量组中，本发明化合物的暴露[AUC(0-24)]是近似线性的并且与剂量成比例。
图4示出在第1部分中在健康受试者中口服施用10mg至1200mg单一递增剂量的本发明化合物后，检测到AP Wieslab活性的剂量依赖性抑制。针对单一100mg或更高口服剂量的本发明化合物观察到在给药后AP活性的＞90％抑制持续至少12小时。
图5示出在第1部分中在健康受试者中口服施用10mg至1200mg的单一递增剂量的本发明化合物后，检测到AP溶血的剂量依赖性抑制。针对单一100mg或更高口服剂量的本发明化合物观察到在给药后AP活性的＞90％抑制持续至少12小时。
图6示出在第2部分中在健康受试者中口服施用100mg/天至800mg/天的多个递增剂量的本发明化合物后，在第3天(组4和5)或第7天(组1和2)给药后12小时的稳态PK和PD(AP Wieslab)概况。观察到AP Wieslab活性的剂量依赖性暴露和剂量依赖性抑制。针对所有多个递增剂量观察到在施用最终剂量后AP活性的>90％抑制持续至少12小时。
图7A示出在第2部分的多个递增口服剂量组(组1、2、4和5)中，本发明化合物的暴露(Cmax)是近似线性的并且与剂量成比例。
图7B示出在第2部分的多个递增口服剂量组(组1、2、4和5)中，本发明化合物的暴露(AUCtau)是近似线性的并且与剂量成比例。
图8A示出针对第2部分的组1，在第7天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP Wieslab活性)。
图8B示出针对第2部分的组2，在第7天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP Wieslab活性)。
图8C示出针对第2部分的组4，在第3天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP Wieslab活性)。
图8D示出针对第2部分的组5，在第3天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP Wieslab活性)。
图8E示出在第2部分中在健康受试者中口服施用100mg/天至800mg/天的多个递增剂量的本发明化合物后，在第3天(组4和5)或第7天(组1和2)给药后24小时的稳态PD(AP Wieslab)概况。针对所有多个递增剂量观察到在施用最终剂量后AP活性的>90％抑制持续至少12小时。
图9A示出针对第2部分的组1，在第7天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP溶血)。
图9B示出针对第2部分的组2，在第7天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP溶血)。
图9C示出针对第2部分的组4，在第3天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP溶血)。
图9D示出针对第2部分的组5，在第3天给药后24小时内，本发明化合物在健康受试者中的个别(n＝10)PD概况(AP溶血)。
图9E示出在第2部分中在健康受试者中口服施用100mg/天至800mg/天的多个递增剂量的本发明化合物后，在第3天(组4和5)或第7天(组1和2)给药后24小时的稳态PD(AP溶血)概况。针对所有多个递增剂量观察到在施用最终剂量后AP活性的>90％抑制持续至少12小时。
图10示出针对第2部分的组1、2、4和5，本发明化合物在健康受试者中在24小时(第1天)PK谷和第3天(组4和5)或第7天(组1和2)PK谷的PD概况(AP溶血和AP Wieslab分析)。
图11A示出本发明化合物在未接受C5-抑制剂治疗的PNH受试者(第3A部分的组1)中在给药28天后的PD概况(乳酸脱氢酶；正常上限，ULN)。
图11B示出本发明化合物在未接受C5-抑制剂治疗的PNH受试者(第3A部分的组1)中在给药28天后的PD概况(绝对网状细胞计数；103/μL)。
图11C示出本发明化合物在未接受C5-抑制剂治疗的PNH受试者(第3A部分的组1)中在给药28天后的PD概况(总胆红素；正常上限，ULN)。
图11D示出本发明化合物在未接受C5-抑制剂治疗的PNH受试者(第3A部分的组1)中在给药28天后的PD概况(血红蛋白水平，以g/dL计)。
图11E示出本发明化合物在未接受C5-抑制剂治疗的PNH受试者(第3A部分的组1)中在给药28天后的PD概况(PNH克隆大小；变化百分比)。
具体实施方式
补体系统的抑制剂可用于适合用于治疗免疫、肾脏、心血管和神经系统的病症的治疗方法和组合物中。本文所公开的化合物是人类因子D的新颖、有效、选择性和口服生物可利用的小分子抑制剂。在临床前体外研究中，在低纳摩尔药物浓度下，本发明化合物抑制来自PNH患者的红血球的由AP介导的溶血并阻断PNH红血球上的由AP介导的C3片段沉积。在猴中，在补体活性的临床前体内研究中，本发明化合物的口服给药达成由AP介导的溶血的＞95％抑制。因此，由本发明化合物靶向近端补体抑制具有预防血管内溶血并且避免与PNH患者中由C5抑制特别引起的C3片段沉积相关联的血管外溶血的潜力。
定义
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法目标。例如，“一要素”意指一个要素或超过一个要素。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所了解相同的含义。一般说来，本文所描述的化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学的相关使用的命名法和技术是本领域中众所周知并且常用的那些。
除非另有指示，否则本公开的方法和技术一般地是根据本领域中众所周知并且如本说明书中通篇引用并讨论的多种一般和更具体的参考文献中所描述的常规方法来执行。参见例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人,“Molecular Cell Biology,第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人,“Developmental Biology,第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。尽管与本文所描述的那些相似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但下文描述合适的方法和材料。
除非本文另有定义，否则本文所使用的化学术语是根据本领域中的常规用法使用，如由“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.编,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)例示。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括其中构成所述盐的分子的比率不为1:1的形式。例如，所述盐可包含每个碱分子超过一个无机或有机酸分子，诸如每个本发明化合物的分子两个盐酸分子。作为另一实例，所述盐可包含每个碱分子少于一个无机或有机酸分子，诸如每个酒石酸分子两个本发明化合物的分子。
如本文所用，术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，诸如水、生理盐水和油；和固体，诸如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体的其他实例是描述于E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
上文全部和任何其他公布、专利、所公开的专利申请或本申请中提及的其他参考文献均以引用的方式明确并入本文中。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括其具体定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为说明性的而无意限制。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物(诸如人类)、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬、猫等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
如本文所用，“预防”疾病、病症或疾患或者“降低发展疾病、病症或疾患的风险”的治疗剂是指在统计学样品中，相对于未治疗的对照样品，在治疗的样品中减少所述疾病、病症或疾患的发生，或者相对于未治疗的对照样品，延迟所述病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低所述一种或多种症状的严重程度的化合物。
在某些实施方案中，本发明化合物可单独使用或与另一治疗剂共同施用。措词“共同施用(conjoint administration)”和“共同地施用(administered conjointly)”是指两种或更多种不同的治疗化合物的任何施用形式，使得施用第二化合物时先前施用的治疗化合物在身体内仍有效(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可包括所述两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可在同一制剂中或在分开的制剂中同时或依序施用。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可在彼此的一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的个体可受益于不同的治疗化合物的组合效应。
在某些实施方案中，相对于本发明化合物或一种或多种额外治疗剂的各个别施用，本发明化合物与一种或多种额外治疗剂的共同施用提供改进的功效。在某些此类实施方案中，所述共同施用提供累加效应，其中累加效应是指本发明化合物和一种或多种额外治疗剂的个别施用的效应中的每一者的总和。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是公认的并且包括向受试者施用一种或多种所公开的组合物。如果在非所需疾患(例如，受试者的疾病或其他非所需状态)的临床表现之前施用治疗，那么所述治疗是预防性的(即，其保护所述受试者免于发展非所需疾患)，而如果在非所需疾患的表现之后施用治疗，那么所述治疗是治疗性的(即，其意图减轻、改善或稳定现有非所需疾患或其副作用)。
术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化为治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常见方法是包括一个或多个所选部分，所述部分在生理条件下水解以显露所需分子。在其他实施方案中，通过宿主动物的酶活性使所述前药转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)以及磷酸和膦酸的酯或酰胺是本发明的优选前药。
向受试者“施用(Administering/administration of)”物质、化合物或剂可使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来进行。例如，可静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼内、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和透皮(通过吸收，例如，通过皮肤导管)施用化合物或剂。也可通过可再补充或生物可降解的聚合物器件或提供化合物或剂的延长、缓慢或控制释放的其他器件(例如，贴片和泵，或制剂)适当地引入所述化合物或剂。也可例如一次、多次和/或在一段或多段延长时期内执行施用。
向受试者施用物质、化合物或剂的适当方法还将取决于例如所述受试者的年龄和/或身体状况以及所述化合物或剂的化学和生物特性(例如，溶解度、可消化性、生物可用性、稳定性和毒性)。在一些实施方案中，口服施用化合物或剂，例如通过摄入施用于受试者。在一些实施方案中，口服施用的化合物或剂是在延长释放或缓释制剂中，或使用用于此类缓释或延长释放的器件来施用。
“有效量”是足以产生有益或所需结果的量。例如，治疗量是达成所需治疗效应的量。这一量可与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状的发作所必需的量。有效量可在一个或多个施用、应用或剂量中施用。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。所述组合物可以每天一次或多次至每周一次或多次施用，包括每隔一天一次。熟练技术人员应了解某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康和/或年龄以及现有的其他疾病。此外，以治疗有效量的本文所述的组合物治疗受试者可包括单一治疗或一系列治疗。
本发明的口服剂型
本发明的一方面提供抑制人类因子D的小分子的口服剂型。
在一些实施方案中，所述口服剂型包含选自以下的化合物：
，或其药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述口服剂型为胶囊。
上文列举的化合物的合成方法、表征数据和分析数据是公开于2018年4月6日提交的美国临时专利申请号62/654,108；2019年4月5日提交的国际专利申请号PCT/US19/26054；和2019年7月15日提交的美国专利申请号16/511,642中；其中每一者均由此以全文引用的方式并入本文中。
药物组合物
本发明提供药物组合物，各自包含一种或多种如本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含多种本发明化合物，其可包括其药学上可接受的盐和/或前药；和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，除本发明化合物外，本发明的药物组合物进一步包含至少一种额外的药物活性剂。所述至少一种额外的药物活性剂可以是可用于治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患的剂。
本发明的药物组合物可通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体以及任选地一种或多种额外的药物活性剂来制备。
使用方法
本发明提供可用于治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患的化合物和其药学上可接受的盐和前药。
在某些方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用作药剂。
在某些方面，本发明提供治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患的方法。所述方法包括如下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，由此治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患。通过降低所述受试者中的补体系统活性，治疗所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患。在某些实施方案中，施用是口服。
或者，在某些方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患。
或者，在某些方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药用于制造用于治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患的药剂的用途。
如本文所用，“特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患”是指其中可需要降低补体系统活性的任何疾病或疾患。例如，可需要在补体系统的不适当活化或超活化的设置中降低补体系统活性。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为免疫学病症。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为中枢神经系统的疾病。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为肾病。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为心血管疾病。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为神经退行性疾病或神经性疾病。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患是选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜性增生性肾小球肾炎、致密沉积病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。在一些此类实施方案中，所述PNH的特征在于溶血性贫血、血栓形成和骨髓功能受损中的一者或多者。在其中所述疾病或疾患为PNH的某些实施方案中，口服施用抑制红血球的溶血或阻断红血球上的C3片段沉积或两者。在一些此类实施方案中，所述抑制是大于或等于约50％，诸如约80％、约90％或约95％。在一些此类实施方案中，所述PNH的特征在于以下症状中的一种或多种：疲劳、勃起功能障碍、头痛和腹痛。在其中所述疾病或疾患为PNH的某些实施方案中，所述口服施用预防或减少此类症状中的一种或多种或全部的发生。在一些此类实施方案中，所述减少是大于或等于约50％，诸如约80％、约90％或约95％。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为非典型溶血性尿毒综合征。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为器官移植排斥。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为重症肌无力。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为视神经脊髓炎。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为膜性增生性肾小球肾炎。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为致密沉积病。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为冷凝集素病。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患为灾难性抗磷脂综合征。
在其他实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺部发炎、超急性排斥(移植排斥)、败血症、心肺转流、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍综合征、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、出血性休克、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾小球肾炎、系统性狼疮红斑、类风湿性关节炎、不育症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、器官排斥(移植)、重症肌无力、多发性硬化症、血小板保存或血液透析。
在其他实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患是选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为血液病症。
在其他实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为眼部病症或眼病症。
在某些实施方案中，所述特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、增生性糖尿病视网膜病、非增生性糖尿病视网膜病、青光眼、高血压性视网膜病、角膜新生血管疾病、角膜移植后排斥、角膜营养不良性疾病、自身免疫性干眼病、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、休格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、环境性干眼病、福克斯内皮营养不良(Fuchs’endothelial dystrophy)、视网膜静脉阻塞或术后发炎。
在某些实施方案中，所述治疗有效量是约1mg至约6000mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药，诸如约1mg至约3000mg，诸如约1mg至约1500mg，诸如约1mg至约1200mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约800mg、约1mg至约600mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约10mg、约30mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg所述化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，每天递送所述治疗有效量。
在某些实施方案中，每天一次施用所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。在其他实施方案中，每天两次施用所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。在其他实施方案中，每天三次施用所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
制剂、施用途径和给药
可将如本文所述的本发明化合物和其药学上可接受的盐或前药配制成药物组合物并且以适于所选施用途径(例如口服或肠胃外，通过静脉内、腹膜内、肌内、表面或皮下途径)的多种形式施用于哺乳动物宿主(诸如人类患者)。本发明还预期额外的施用途径。在某些实施方案中，口服施用本发明化合物。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的媒剂(诸如惰性稀释剂或可同化食用的载体)组合全身性施用，例如口服。其可封入硬或软壳明胶胶囊中，可压制成片剂，或可直接与患者的饮食的食物合并。就口服治疗施用来说，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并以可摄入片剂、口含片剂、药片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分率可变化并且可便利地在给定单位剂型的重量的约2％至约60％之间。此类治疗上可用的组合物中的活性化合物的量使得将获得有效的剂量水平。
片剂、药片、丸剂、胶囊等也可含有以下稀释剂和载体：粘合剂，诸如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可添加调味剂，诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。当所述单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料以外，其还可含有液体载体，诸如植物油或聚乙二醇。多种其他材料可作为包衣存在或以其他方式修饰固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可包覆明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙子口味)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料均应为药学上可接受的并且其用量应为大体上无毒的。另外，所述活性化合物可并入持续释放制剂和器件内。
也可静脉内或腹膜内通过输注或注射来施用所述活性化合物。所述活性化合物或其盐的溶液可以在水或生理学上可接受的水溶液中制备，任选地与无毒的表面活性剂混合。也可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精和其混合物中以及在油中制备分散液。在普通存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
可用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液，或适于无菌可注射或可输注溶液或分散液的临时制备的包含活性成分的无菌粉末，任选地封装于脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和存储条件下均应为无菌、流动并且稳定的。液体载体或媒剂可为溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其合适的混合物。可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒径或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过多种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来产生对微生物的作用的预防。在多种情况下，将优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过在可注射组合物中使用延迟吸收的剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来产生所述组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液是通过将所需量的活性化合物并入如所需具有上文所列举的多种其他成分的适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生先前经无菌过滤的溶液中存在的活性成分加任何额外的所需成分的粉末。
就表面施用来说，本发明化合物可以纯形式应用，即，当其为液体时。然而，一般将需要本发明化合物与可为固体或液体的皮肤病学上可接受的载体组合，呈组合物或制剂形式施用于皮肤。
有用的固体载体包括精细分散的固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本发明化合物可以有效水平溶解或分散，任选地在无毒的表面活性剂的帮助下。可添加佐剂(诸如香精和额外的抗微生物剂)以针对给定用途优化特性。所得液体组合物可从吸收垫应用，用于浸渍绷带和其他敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷涂于受影响区域上。
增稠剂(诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、修饰的纤维素或修饰的矿物材料)也可与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，用于直接应用于使用者的皮肤。
可用于向皮肤递送本发明化合物的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域中已知的；例如，参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392；以引用的方式并入本文中)、Geria(美国专利号4,992,478；以引用的方式并入本文中)、Smith等人(美国专利号4,559,157；以引用的方式并入本文中)和Wortzman(美国专利号4,820,508；以引用的方式并入本文中)。
本发明化合物的有用剂量至少最初可通过在动物模型中比较其体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域中已知的；例如，参见美国专利号4,938,949(以引用的方式并入本文中)。
需要用于治疗中的所述化合物或其药学上可接受的盐或前药的量将不仅随所选的特定化合物、盐或前药变化，而且随施用途径、治疗中的疾患的性质和患者的年龄和状况变化，并且最终将由主治医师或临床医师判断。
然而，一般说来，合适的剂量将在每天约0.5至约100mg/kg接受者体重，例如每天约3至约90mg/kg体重、每天约6至约75mg每公斤体重、每天约10至约60mg/kg体重或每天约15至约50mg/kg体重的范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药可便利地以单位剂型配制；例如，每单位剂型含有5至1000mg、10至750mg或50至500mg活性成分。在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物，配制成此类单位剂型。
在某些方面，本发明提供口服剂型，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体。在某些此类实施方案中，所述口服剂型包含约1mg至约1500mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药，诸如约1mg至约1200mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约800mg、约1mg至约600mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约10mg、约30mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在某些实施方案中，所述口服剂型为胶囊。在其他实施方案中，所述口服剂型为片剂。在一些此类实施方案中，所述片剂为包覆包衣的片剂。
所需剂量可以便利地呈单一剂量呈递，或呈分次剂量呈递以在适当的时间间隔下施用，例如，每天二个、三个、四个或更多个子剂量。所述子剂量本身可进一步分成例如多次个别宽松间隔的施用。在某些实施方案中，所需剂量是呈每天单一剂量施用。在某些实施方案中，所需剂量是呈分次剂量施用，诸如每天两个子剂量或每天三个子剂量。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药可施用于患者以用于治疗持续任何时期。合适的治疗持续时间可基于数种因素，诸如治疗中的疾病或疾患或患者可能患有的其他疾患，并且可由本领域的普通技术人员确定。在某些实施方案中，可施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药持续长达48周，诸如24周、12周、6周、3周、2周或1周。在某些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药可长期施用于患者。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药可施用于在禁食或进食状态(例如，与高脂肪膳食一起或在高脂肪膳食之后)下的患者。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药也可与其他治疗剂(例如，可用于治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或疾患或本文所公开的疾病或疾患的其他剂)组合施用。在某些实施方案中，本发明化合物和其药学上可接受的盐或前药也可与可用于治疗或预防眼部病症或眼病症的一种或多种其他治疗剂组合施用。在某些实施方案中，所述额外治疗剂为因子B抑制剂、C3转化酶抑制剂、C3a抑制剂、C5转化酶抑制剂、血浆激肽释放酶抑制剂和血管生成抑制剂中的至少一者。在某些实施方案中，所述额外治疗剂为TT-30、AMY-101、ADL-2、ACH-4471、LNP-023、依库珠单抗(eculizumab)、雷武珠单抗(ravulizumab)、ALXN1210、SKY-59、ABP-959、REGN-959、RA-101495、转化素(conversin)、ALNCC5、VEGF拮抗剂、BCX4161、BCX7353、KDV001、KDV818、KDV824、KDV900、艾卡拉肽(ecallantide)、DX-2930、拉那鲁单抗(lanadelumab)、PCT/US2001/032582中所述的化合物、PCT/US2015/019535中所述的化合物、PCT/US2016/054619中所述的化合物和PCT/US2017/058685中所述的化合物中的至少一者。
其他递送系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统，诸如本领域中众所周知的。此类系统可避免活性化合物的重复施用，从而增加受试者和医师的便利性。多种类型的释放递送系统是可获得的并且是本领域的普通技术人员已知的。可需要使用长期持续释放植入物。如本文所用，长期释放意指所述递送系统或植入物是经建构和布置以递送治疗水平的活性成分持续至少30天并且优选60天。
在某些实施方案中，本发明化合物是经配制用于眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗器件内或与眼内医疗器件结合。在某些实施方案中，本发明化合物是配制成滴眼液。在某些实施方案中，本发明化合物可经由眼部递送施用，例如，通过局部眼部施用，包括表面、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、近巩膜、脉络膜上或囊下施用。本发明化合物可经由眼部递送单独或与一种或多种额外治疗剂组合施用。
本发明化合物可配制用于沉积至医疗器件中，所述医疗器件可包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、球囊、篮子或者可经部署或永久植入体腔内的其他器件中的任一者。作为一个特定实例，将可需要具有可向已通过介入技术治疗的身体区域递送本发明化合物的器件和方法。
在示例性实施方案中，可将本发明化合物沉积于医疗器件(诸如支架)内，并递送至治疗位点以治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒介。血管内支架一般永久植入冠状或外周血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655(Palmaz)、美国专利号4,800,882(Gianturco)或美国专利号4,886,062(Wiktor)的那些。此类设计包括金属和聚合物支架两者，以及自膨胀和球囊可膨胀支架。支架也可用于将药物递送至与脉管系统接触的位点，例如，如美国专利号5,102,417(Palmaz)、美国专利号5,419,760(Narciso,Jr.)、美国专利号5,429,634(Narciso,Jr.)以及国际专利申请号WO 91/12779(Medtronic,Inc.)和WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所公开。
术语“沉积”意指通过本领域中已知的方法将所述化合物涂布、吸附、放置或以其他方式并入器件内。例如，所述化合物可包埋于涂布或跨越所述医疗器件的聚合物材料内并且从其中释放(“基质类型”)，或者由涂布或跨越所述医疗器件的聚合物材料围绕并且通过所述聚合物材料释放(“储层类型”)。在后一实例中，可使用用于产生本领域中已知的此类材料的一种或多种技术将所述化合物陷入所述聚合物材料内或偶合至所述聚合物材料。在其他制剂中，所述化合物可连接至所述医疗器件的表面而无需涂层，例如借助于可分开的粘结，并且随时间释放或可通过活性机械或化学方法去除。在其他制剂中，所述化合物可呈在植入位点处提供所述化合物的永久固定化形式。
在某些实施方案中，在针对医疗器件(诸如支架)形成生物相容性涂层期间，所述化合物可与聚合物组合物合并。由这些组分产生的涂层通常是均匀的并且可用于涂布针对植入设计的许多器件。
取决于所需的释放速率或所需的聚合物稳定性程度，所述聚合物可为生物稳定或生物可吸收的聚合物，但生物可吸收聚合物经常优选用于这一实施方案，因为不同于生物稳定聚合物，其将不在植入后长期存在而引起任何不良、慢性局部反应。可使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲基酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二噁烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和生物分子，诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和透明质酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物，以及本领域中已知的其他合适的生物可吸收聚合物。另外，可能使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定聚合物，诸如聚氨酯、聚硅氧和聚酯，并且如果其他聚合物可在医疗器件上溶解并且固化或聚合，那么也可使用所述聚合物，诸如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、卤乙烯聚合物和共聚物，诸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯啶烷酮；聚乙烯醚，诸如聚乙烯基甲醚；聚偏二乙烯卤化物，诸如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯基芳烃，诸如聚苯乙烯、聚乙烯基酯，诸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物，诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚；经棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸；聚酰胺，诸如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；和羧甲基纤维素。
聚合物和半渗透聚合物基质可形成为成型物件，诸如瓣膜、支架、管类、假体等。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物偶合至形成为支架或支架-移植器件的聚合物或半渗透聚合物基质。
通常，通过旋涂、浸渍或喷涂将聚合物应用于可植入器件的表面。本领域中已知的额外方法也可用于达成这一目的。喷涂方法包括传统方法和使用喷墨式分配器的微沉积技术。另外，可使用光图案化使聚合物沉积于可植入器件上以将所述聚合物放置于所述器件的仅特定部分上。所述器件的这一涂层在所述器件周围提供均一层，其容许多种分析物通过所述器件涂层的改进扩散。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物是配制用于从聚合物涂层释放至其中放置所述医疗器件的环境内。优选地，使用涉及聚合物载体或层以控制洗脱的数种众所周知的技术中的至少一种以控制方式释放所述化合物持续一段延长的时间范围(例如，数月)。这些技术中的一些是描述于美国专利申请2004/0243225A1中，所述申请的完整公开内容是整体并入本文中。
此外，如例如美国专利号6,770,729(其是整体并入本文中)中所述，可操纵所述聚合物组合物的试剂和反应条件，使得可控制从所述聚合物涂层释放所述化合物。例如，可调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制从所述聚合物涂层释放所述化合物。在这一主题的变化形式中，可控制所述一个或多个聚合物涂层的扩散系数以调节存在于其中放置所述医疗器件的环境中的分析物(例如，促进所述聚合物的一些部分的分解或水解的分析物)接近所述聚合物组合物内的一种或多种组分的能力(并且例如，由此调节从所述聚合物涂层释放所述化合物)。本发明的另一实施方案包括具有多个聚合物涂层的器件，各自具有多个扩散系数。在本发明的此类实施方案中，可由所述多个聚合物涂层调节从所述聚合物涂层释放所述化合物。
在本发明的另一实施方案中，通过调节所述聚合物组合物的一种或多种特性，诸如一种或多种内源性或外源性化合物的存在或者所述聚合物组合物的pH来控制从所述聚合物涂层释放所述化合物。例如，可设计某些聚合物组合物以回应于所述聚合物组合物的pH的降低来释放化合物。
实施例
引言：
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是以溶血性贫血、血栓形成和骨髓功能受损为特征的罕见、威胁生命的疾病。补体的替代途径(AP)的失控活性在PNH患者中导致由膜攻击复合物(C5b-9)形成触发的血管内溶血。通过IV施用依库珠单抗或雷武珠单抗引起的末端补体抑制会减少血管内溶血并且是PNH的护理标准。然而，由于持续的AP活化和由C3介导的血管外溶血，多达三分之一的经依库珠单抗治疗的患者继续依赖输血(Kelly RJ等人,Blood 2011；117(25):6786-6792)。本发明化合物是人类补体因子D的新颖、有效、选择性和口服生物可利用的小分子抑制剂。在临床前体外研究中，在低纳摩尔药物浓度下，本发明化合物抑制来自PNH患者的红血球的由AP介导的溶血并阻断由AP介导的C3片段沉积于PNH红血球上。在猴中，在补体活性的临床前体内研究中，所述化合物的口服给药达成由AP介导的溶血的持续＞95％抑制。因此，由本发明化合物实现的靶向近端补体抑制将潜在地预防血管内溶血并且避免与PNH患者中C3对PNH红血球的调理相关联的血管外溶血。正在健康受试者中进行本发明化合物的首次人类阶段1研究。
方法：
正在进行的随机化、安慰剂对照的阶段1研究正在研究单一(第1部分)和多个(第2部分)递增口服剂量的本文所公开的化合物(“化合物”)在健康受试者中，和多个递增口服剂量的所述化合物在PNH受试者中(第3部分)的安全性、耐受性、药物动力学(PK)和药效学(PD)。第1部分和第2部分中的所有受试者的平均年龄为34.3岁并且50.9％的受试者为男性。所述研究的第1部分和第2部分是参与者和调查人被屏蔽的(双盲)；所述研究的第3部分是未屏蔽的。
第1部分和第2部分：
在两个部分中，募集健康男性和女性受试者并将其随机分组。
第1部分-单一递增剂量评估
组1，方案A：口服10mg化合物或安慰剂，×1个剂量
组2，方案B：口服30mg化合物或安慰剂，×1个剂量
组3，方案C：口服100mg化合物或安慰剂，×1个剂量
组4，方案D，周期1：口服300mg化合物或安慰剂，×1个剂量(禁食)
组4，方案D，周期2：口服300mg化合物或安慰剂，×1个剂量(在高脂肪膳食后施用)；周期2中的给药与周期1中的给药相隔7天
组5，方案E：口服600mg化合物或安慰剂，×1个剂量
组6，方案F：1200mg化合物或安慰剂，×1个剂量
第1部分中的受试者用每个剂量组单一口服剂量的研究药物(化合物或安慰剂)治疗。仅在检查到令人满意的临床安全性和药物动力学数据后，第1部分中才递增至下一更高的剂量水平。第1部分的组4中的受试者最初在禁食条件下接受单一剂量；在适当的洗净期后，第1部分地组4中的所有受试者均在高脂肪膳食后服用第二剂量。在两个给药周期中，受试者接受相同的研究药物和剂量(化合物或安慰剂)。
第2部分-多个递增剂量评估
组1，方案G：口服100mg化合物或安慰剂/天，7天(13个剂量)组2，方案H：口服200mg化合物或安慰剂/天，7天(13个剂量)组3，方案I：口服100mg化合物或安慰剂/天，14天(27个剂量)组4，方案J：口服400mg化合物或安慰剂/天，3天(5个剂量)组5，方案K：口服800mg化合物或安慰剂/天，3天(5个剂量)
第2部分中的受试者用口服施用的研究药物(化合物或安慰剂)的3天、7天或14天疗程治疗。对于所有组来说，将每日剂量分为2个相等的剂量，间隔12小时施用(即BID；Q12h)。在给药的最后一天，受试者接受研究药物(化合物或安慰剂)的最后早晨剂量。仅在检查到令人满意的临床安全性和药物动力学数据后，第2部分中才递增至下一更高的剂量水平。当施用化合物时，对第2部分中的受试者施用预防性抗生素或针对脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitide)的接种疫苗(组3)。
经由临床和实验室监测来评估第1部分和第2部分中的安全性和耐受性。使用经过验证的LC/MS/MS分析在连续给药后样品中测量第1部分和第2部分中的所述化合物的血浆浓度。使用多种分析来评价第1部分和第2部分中的所述化合物的PD效应，诸如但不限于通过AP特异性Wieslab分析所测量的对血清补体AP活性的抑制作用、人类血清对兔红血球的溶解(AP溶血分析)以及血浆AP途径生物标志物Bb(通过因子D的酶促作用产生的补体因子B的裂解产物)的变化。
基于实验室和检查发现，第1部分和第2部分的主要端点为所述化合物的安全性和耐受性。次要端点包括上一段落中的药物动力学参数[诸如但不限于所观察到的最大(峰值)血浆药物浓度(Cmax)、在药物施用后达成最大(峰值)血浆药物浓度的中值时间(Tmax)、从时间0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)、外推至无限时间的AUC(AUCinf)、末端消除半衰期(t1/2)，并且与剂量成比例]和药效学参数。
结果：
第1部分-单一递增剂量评估
在第1部分中，在6个单一递增剂量组(10mg、30mg、100mg、300mg、600mg和1200mg)中，四十八个健康受试者完成给药。就第1部分的所有组来说，每组登记8个受试者(每组6个经化合物和2个经安慰剂治疗的受试者)。组1-3中的受试者口服施用呈分别含有10mg、30mg或100mg化合物的单一胶囊施用的单一剂量的化合物。组4中的受试者口服施用呈两个150mg胶囊施用的单一剂量的300mg化合物。组5中的受试者口服施用呈三个200mg胶囊施用的单一剂量的600mg化合物。组6中的受试者口服施用呈六个200mg胶囊施用的单一剂量的1200mg化合物。各组的安慰剂是以匹配形式提供。
就组4周期1来说，受试者最初在禁食条件下(禁食)接受如上文所述的第一单一剂量的研究药物(化合物或安慰剂)。就组4周期2来说，在7天的洗净期后，所有受试者均在高脂肪膳食(进食)后服用第二单一剂量的如上文所述的研究药物(化合物或安慰剂)。在第1周期和第2周期中，受试者接受相同的研究药物和剂量(化合物或安慰剂)。
表1提供在口服施用递增剂量的如上文针对第1部分所描述的化合物后，化合物在健康受试者中的关键药物动力学参数的概述。
表1：在口服施用胶囊中递增剂量的化合物后，化合物在健康受试者中的几何平均(CV％)关键药物动力学参数。
a.除非另有规定，否则所有剂量均在禁食状态下施用。
b.中值和范围。
c.基于0-24h的PK样品所计算。
d.针对组3中的大多数基于0-72小时的PK样品并且针对离群受试者基于24小时的PK样品所计算。
作为10mg至1200mg的递增口服剂量施用的化合物是安全的并且在所有组中的所有受试者中一般耐受性良好。无研究中断、无严重的不良事件和无临床上显著的变化是安全性实验室参数。头痛是最常报告的治疗紧急不良事件；头痛的发生率无剂量反应关系。所有头痛的严重性均为轻度的并且自发消退。
就第1部分中的所有组来说，递增口服剂量的化合物的PK参数在24小时采样周期内(图1；表1)经充分表征并且是近似线性的并与剂量成比例(图2和3)。就≥300mg的单一递增剂量来说，给药后12小时的平均化合物浓度是在因子D EC50 8至10倍的预期阈值内或之上。
在第1部分中观察到AP补体功能活性的剂量依赖性抑制。检测到AP Wieslab活性的剂量依赖性抑制，在组3(90.4％±13.8％抑制)和组4(97.8％±4.0％抑制；数据来自周期1)中，在给药后，AP Wieslab活性的大于90％抑制持续12小时(图4)。在组5(89.7％±12.9％抑制)和组6(98.5％±2.7％抑制)中，在给药后，AP Wieslab活性的大约90％抑制持续超过24小时，并且在组6中，在给药后24小时观察到几乎完全抑制(图4)。还检测到AP溶血的剂量依赖性抑制，在组3(95.0％±3.2％抑制)和组4(97.3％±2.5％抑制；数据来自周期1)中，在给药后，AP溶血的大于90％抑制持续12小时(图5)。在组5(94.5％±4.2％抑制)和组6(95.2％±5.3％抑制)中，在给药后，AP溶血的大约95％抑制持续超过24小时(图5)。图4和图5示出在施用后，针对≥300mg的单一递增剂量观察到AP活性的≥95％抑制持续12小时，抑制的持续时间随剂量增加。在所有组中，口服施用化合物会抑制因子Bb形成超过50％(数据未示)。上文示出的抑制值与给药前值进行比较并且是从各组中的所有受试者推导的平均值(平均值的±SD)。
在比较进食后施用的化合物的暴露与禁食施用的化合物的暴露时，中值Tmax略微延迟，并且Cmax和AUC略微较高，在施用高脂肪膳食后产生暴露的适度增加(表1)。鉴于在比较进食对禁食数据时观察到对PK的最小影响，针对第1部分中的第5组和第6组的给药在禁食状态下继续，并且第2部分和第3部分在禁食状态下继续进行。
总之，就第1部分来说，作为10mg至1200mg的单一口服剂量施用的化合物是安全的并且在所有受试者中一般是充分耐受的而无需注意与化合物相关的安全性问题。此外，作为100mg至1200mg的单一口服剂量施用的化合物证实AP功能活性的剂量依赖性抑制。
第2部分：多个递增剂量评估
第2部分当前正在进行。可登记第2部分中的额外组以在健康受试者中测试较高超治疗性给药和/或每天1次(即，QD)施用。在第2部分中，在5个多个递增剂量组(每天100mg和200mg持续7天，每天400mg和800mg持续3天，或每天100mg持续14天，均为空腹状态)中，55个健康受试者完成给药。对于所有组，将每日剂量分成2个相等的剂量，相隔12小时施用(即，BID；Q12h)并且以胶囊剂型施用化合物和安慰剂。就组1来说，受试者接受化合物(N＝10)或匹配的安慰剂(N＝2)的口服施用，50mg BID持续6天，并且在第7天的早晨接受50mg的最终剂量。就组2来说，受试者接受化合物(N＝10)或匹配的安慰剂(N＝2)的口服施用，100mg BID持续6天，并且在第7天的早晨接受100mg的最终剂量。就组3来说，受试者接受化合物(N＝10)或匹配的安慰剂(N＝2)的口服施用，50mg BID持续13天，在第14天的早晨接受50mg的最终剂量。就组4来说，受试者接受化合物(N＝10)或匹配的安慰剂(N＝2)的口服施用，200mg BID持续2天，在第3天的早晨接受200mg的最终剂量。就组5来说，受试者接受化合物(N＝10)或匹配的安慰剂(N＝2)的口服施用，400mg BID持续2天，在第3天的早晨接受400mg的最终剂量。除组3外，所有受试者均完成其个别给药方案，其中12个受试者中的7个完成所述给药方案。从第14天PK分析中排除那些提早中断并随机化以接受化合物的受试者。
在第1天给药后至少48小时内收集各组中的所有登记的受试者的PK样品并且在给药的最后一天给药后至少24小时内收集完成其给药方案的所有登记的受试者的PK样品。在第1天给药后，可在所有组中的所有受试者中在12小时内并且在施用最终剂量之后定量化合物的血浆浓度，可在所有组中的所有受试者中在至少24小时内定量化合物的血浆浓度。在所有组中的所有受试者中，可在施用最终剂量之前定量化合物的血浆浓度。就第1天PK数据来说，报告仅12小时内的数据，因为在12小时之时的第二剂量之后的所有数据均反映积聚。
表2提供如上文针对第2部分所描述，每12小时口服施用化合物之后，化合物在健康受试者中的关键药物动力学参数的概述。
在第2部分中，作为多个递增口服剂量施用3、7或14天的化合物是安全的并且在所有组(除组3外)中的所有受试者中一般是充分耐受的，无严重的不良事件、无临床上显著的变化是安全性实验室参数并且未观察到剂量依赖性安全信号。存在5个研究中断(全部在组3中)。在许多受试者中观察到良性皮疹并且是自限性的，并且在发作的中值5天内消退。皮疹的发生率无剂量反应关系。
在采样周期内，这些多个递增剂量的化合物暴露经充分表征(图6；表2)并且是近似线性的并且与剂量成比例(图7A-B)。就>200mg/天的多个递增剂量来说，给药后12小时的平均化合物浓度是在因子D EC50 8至10倍的预期阈值内或之上。尽管各组中施用相同剂量，但在第1天和在稳态下，如与组1相比，组3中的化合物暴露为大约50％更高。在研究之后，未鉴定偏差或过程误差并且暴露的增加是归因于由于固有的药物动力学变异性和小样品尺寸。在所有组中，化合物暴露的增加均是轻度的(参见表2中第7天/第1天的积聚比率)。基于这五组的数据，Tmax似乎不受多重给药的影响。应注意，组4和5中的积聚比率是与第1组至第3组的那些高度一致，表明在每12小时5个剂量的化合物之后达成稳态(表2)。
表2：在每12小时口服施用胶囊中的化合物之后，健康受试者中的化合物的关键药物动力学参数的累积几何平均值(CV％)。
a.中值和范围。
b.算术平均值和CV。
c.针对组1和2使用所有可用PK时间点的最佳拟合斜率并且针对组3-5使用经由化合物浓度对8至24小时的时间曲线的斜率估算的消除速率常数所计算。
d.作为稳态AUCtau与第1天AUC0-12的比率所计算。
图8A-D分别示出第2部分的组1、2、4和5的AP Wieslab活性的抑制作用的个别受试者值并证实剂量依赖性抑制。在组1(93.2％±6.8％抑制)和组2(97.9％±3.0％抑制)中，在第7天施用最终剂量之后，AP Wieslab活性的大于90％抑制持续12小时(图8A-B)。在组4(95.0％±8.2％抑制)和组5(93.3％±15.3％抑制)中，在第3天施用最终剂量之后，AP Wieslab活性的大于90％抑制持续超过24小时(图8C-D)。图8E示出在所述化合物的稳态下，作为第2部分的组1、2、4和5中的所有受试者的基线的百分比的AP Wieslab活性的算术平均值(±SEM)。图9A-D分别示出第2部分的组1、2、4和5的AP溶血的抑制作用的个别受试者值并证实剂量依赖性抑制。在组1(93.8％±5.3％抑制)和组2(94.1％±2.6％抑制)中，在第7天施用最终剂量之后，AP溶血的大于90％抑制持续12小时(图9A-B)。在组4(91.1％±20.5％抑制)和组5(96.4％±3.8％抑制)中，在第3天施用最终剂量之后，AP溶血的大于90％抑制持续超过24小时(图9C-D)。图9E示出在所述化合物的稳态下，作为第2部分的组1、2、4和5中的所有受试者的基线的百分比的AP溶血活性的算术平均值(±SEM)。图8E和图9E示出在施用之后，针对第2部分的组1、2、4和5的多个递增剂量观察到AP活性的≥90％抑制持续12小时，并且抑制的持续时间和量级随剂量增加。图8A-D和图9A-D示出的抑制值与给药前值进行比较并且报告为从各组中的所有受试者推导的平均值(平均值的±SD)。
图10示出在组1、2、4和5中所述化合物在第1天(24小时)和稳态PK谷处的PD概况(AP溶血和AP Wieslab活性)。在组1、2、4和5中观察到AP溶血和AP Wieslab活性的显著抑制，其中组1、2、4和5显示在第1天和稳态PK谷处AP诱导的溶血的大于90％抑制，并且组2、4和5显示在第1天和稳态PK谷处AP Wieslab活性的大于95％抑制。在组4和5中，在稳态下在整个给药时间间隔内，在AP溶血和AP Wieslab分析中，AP活性均被阻断大于98％。重要的是，较高剂量提供较一致的PD效应，这在PNH治疗中是重要的。
AP溶血和AP Wieslab数据的PK/PD建模证实明确的浓度-反应关系，其中估计EC50值在21.7至40.7nM之间。这些估计值与针对C3bB的蛋白水解活性的抑制作用的体外IC50一致，均为28.1nM。
总之，对于第2部分，作为100至800mg/天的多个递增口服剂量施用3至14天的化合物是安全的并且在所有受试者中一般是充分耐受的并且无需注意与化合物相关的安全性问题。此外，作为100至800mg/天的多个递增口服剂量施用3至14天的化合物证实AP活性的临床有益和剂量依赖性抑制。
第3部分-PNH受试者中化合物的多个递增口服剂量
第3部分当前正在进行。将PNH患者募集至两组中：第3A部分，其包括未接受C5-抑制剂治疗(诸如依库珠单抗或雷武珠单抗)的PNH受试者，和第3B部分，其包括当前正用C5-抑制剂(诸如依库珠单抗或雷武珠单抗)治疗并且是将化合物添加至现有PNH治疗中的C5-抑制剂疗法的不良反应者的PNH受试者。受试者可同时登记至第3A部分和第3B部分中。针对第3A部分和第3B部分可登记多达四个连续组，各组使用强制滴定设计持续28天。四个受试者已经登记至第3A部分的组1中；第3A部分的组2当前正登记受试者。组3和组4的周期1和2中的给药方案可以是相同的。
可登记第3A部分和第3B部分中的额外组以测试更高的剂量水平，每天1次(即，QD)施用，和/或在28天给药周期内施用单一剂量(QD或BID施用)。
用呈胶囊剂型口服施用的研究药物(化合物或安慰剂)的28天疗程治疗第3A部分中的受试者。对于第3A部分的组1和2，将每日剂量分为2个相等的剂量，间隔12小时(即，BID或Q12h)施用。在50mg BID下给药14天之后，将第3A部分组1中的受试者递增至100mg BID的剂量持续额外14天给药。在对组1中收集的数据进行独立数据检查之后，将开始第3A部分组2中的给药。除化合物的剂量将增加至200mg BID(第1-14天)和400mg BID(第15-28天)外，第3A部分组2中的给药将如针对组1所描述。第3B部分组1中的给药可在200mg BID下启动持续14天，并且增加至400mg BID持续额外14天给药；第3B部分组2中的给药可进一步递增。在总计给药28天之后，对治疗有积极反应的受试者可继续接受长达总计48周的治疗，视对治疗的反应性而定。如本文所述，将监测继续接受化合物的受试者(即，对治疗有积极反应的受试者)在48周延长内的安全性和PD概况。所述48周延长包括选择个别剂量滴定用于不完全的临床益处。如针对本文中的第1部分和第2部分所述来评估所述化合物的安全性和耐受性，并如本文中的第1部分和第2部分所述来测定所述化合物的血浆浓度和PD效应。
基于实验室和检查发现，第3部分的主要端点为安全性和耐受性。第3部分的次要端点包括在PNH患者中鉴定治疗有效的剂量方案，在PNH患者中测定药物动力学参数(包括但不限于Cmax、Tmax、T1/2和AUCtau)和药效学概况(包括但不限于血浆因子Bb、PNH克隆尺寸、输血次数、乳酸脱氢酶活性、血红蛋白水平、胆红素水平、绝对网状细胞计数和结合珠蛋白水平)。
已经获得来自组1第3A部分中的四个受试者的初始结果。就第3A部分中的组1的四个受试者来说，作为50mg BID的递增口服剂量施用14天，接着作为100mg BID施用额外14天的化合物是安全的并且一般是充分耐受的。无研究中断、无严重的不良事件和无临床上显著的变化是安全性实验室参数。在施用化合物之后1-3天，所有四个受试者均报告轻度头痛。所有头痛的严重性均为轻度的并且自发消退。在第3A部分组1中，针对四个受试者未观察到皮疹。
下表3显示第3A部分组1中的四个受试者的基线特征。如表3中可见，所有四个受试者均患有PNH重症。受试者1由于PNH患有先前脑静脉血栓形成，受试者2在筛选之前一年需要多次红血球(RBC)输血并且受试者3经诊断患有再生障碍性贫血-PNH。
与其他PNH研究一致，受试者1-4显示可变的治疗前溶血和贫血程度。在第3A部分组1的4个受试者中，乳酸脱氢酶(LDH)水平是溶血的敏感标志物，介于超过800至超过2400IU/L范围内，或是正常上限(ULN)的3.7至11倍。贫血的程度是严重的，其中血红蛋白为6.0至10.7g/dL。所有四个受试者均具有升高的网状细胞计数(130至285×103个细胞/μL)，反映骨髓更努力工作以增加血红蛋白水平。
表3：第3A部分组1中登记的受试者的基线特性
图11A-11E示出如上文针对第3A部分的组1所述，在施用化合物的整个28天内，来自3个受试者的所述化合物的个别受试者PD概况。所有四个受试者在所有溶血生物标志物上均显示临床意义和剂量依赖性降低。在给药28天之后，观察到LDH(4/4个受试者)和网状细胞(3/4个受试者)和胆红素(具有升高的治疗前值的2/2个受试者)减少(图11A-11B)。总胆红素(PNH中溶血的另一标志物)在处于基线下的2个受试者中升高，并且在给药28天之后使其标准化(图11C)。先前对补体抑制剂进行的研究已显示使用优化剂量时，耗时大约8周观察到血红蛋白水平的稳定化。在给药28天之后，血红蛋白水平在最低剂量的化合物下已增加(3/4受治疗者)(图11D)。在给药28天之后，在所有四个受试者中，PNH III型红血球克隆尺寸也增加或得以维持(图11E)。如表3中所示，受试者2依赖于RBC输血，其中施用前血红蛋白水平为7.0g/dL。在第15天输血2个单位RBC之后，受试者2已经持续6周未输血并且血红蛋白水平已经从第15天输血后的8.9g/dL上升至第8周的11.1g/dL(同时继续接受100mg BID的剂量的化合物)。
受试者4显示对使用化合物的治疗的初始反应，接着显示暂时与上呼吸道感染有关的溶血指标恶化(URTI；在第13天发作)。随着剂量增加至100mg BID和URTI的消退，LDH水平和网状细胞计数下降并且血红蛋白水平上升。
在登记之前，四个受试者中的三个报告PNH相关症状，包括疲劳、勃起功能障碍、头痛和腹痛。在所有情况下，截至化合物施用的第21天，症状消退。
图11A-E中的结果显示PNH中溶血的关键生物标志物的改进并且证实当如上文所述加以施用时，所述化合物在治疗或预防PNH中的临床效用。
所有四个受试者均持续至延长内。在延长中当前登记的受试者2至4中，化合物的剂量已经增加至200mg BID，所述剂量方案在健康受试者中证实≥98％AP抑制，并且受试者间变异性大体上低于以较低剂量观察到的受试者间变异性。来自这三个受试者的初始数据显示，在200mg BID的14天之后，受试者3和4中的LDH值为1.47×ULN(受试者2中为4.4×ULN)，并且在受试者2和3中，血红蛋白水平分别为1mg/dL和1.6mg/dL，高于100mg BID的14天之后(其中数据无法用于受试者4)。
总之，对于第3A部分的组1，作为50mg BID的递增口服剂量施用14天、接着作为100mg BID施用额外14天的化合物是安全的并且在所有受试者中一般是充分耐受的，无需注意与化合物相关的安全性问题。此外，作为50mg BID的递增口服剂量施用14天、接着作为100mg BID施用额外14天的化合物证实对PNH中溶血的关键生物标志物具有临床有益影响。
结论：
用本发明化合物(人类补体因子D的有效抑制剂)口服给药是安全的并且在已经完成治疗的第1部分至第3部分的所有受试者中一般是充分耐受的，无需注意与化合物相关的安全性问题。用本发明化合物口服给药证实线性和剂量成比例的暴露，并且PD参数与观察到的PK充分相关并且在第1部分和第2部分中显示对AP补体活性的快速、持续和剂量依赖性抑制。在第3部分中用本发明化合物口服给药显示对受PNH影响的生理学参数的临床有益影响。本公开证实当如本文所述加以施用时，所述化合物在治疗或预防PNH中的临床效用。
以引用的方式并入
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等效物
虽然已经讨论了本发明的特定实施方案，但上文说明书是说明性而非限制性的。在回顾本说明书和下文权利要求书时，本发明的许多变化对本领域技术人员来说将变得显而易见。应通过参考权利要求书连同其等效物的完整范围以及本说明书连同此类变化来确定本发明的完整范围。
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