一种用于治疗帕金森症的复方药物的制作方法

一种用于治疗帕金森症的复方药物
1.相关专利
2.本技术是申请号为202110425424.2，申请日为2021年04月20日，发明名称为“种用于治疗帕金森症的复方药物及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
3.本发明属于医药制备技术领域，具体地，一种用于治疗帕金森症的复方药物。


背景技术：

4.帕金森病与阿尔兹海默病一样，是常见的神经系统退行性疾病，目前还没有有效的治疗方法。研究表明，在帕金森病或帕金森综合症患者的基底神经节中缺乏多巴胺，因此当下的治疗主要以控制多巴胺分泌的药物或使用电流进行脑深部电刺激等治疗为主。
5.多巴胺本身不能自然进入大脑(通过血脑屏障)，与多巴胺不同，左旋多巴可穿过血脑屏障进入中枢，作为多巴胺的直接代谢前驱物，它使多巴胺替代疗法变成可行。但是，左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，这就导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此，抑制左旋多巴在脑外的脱羧作用是很有益的，通过同时服用左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂如苄丝肼可达到此目的。临床实践显示应用两者按4∶1比例的复合制剂(多巴丝肼)即商业药物美多芭，可获得良好的疗效，与大剂量的左旋多巴效果一样，且耐受性则要好的多。长期服用多巴丝肼后，帕金森综合症的症状均有显著好转，多巴丝肼复方制剂是治疗帕金森病或帕金森综合症的一线药物。
6.中国发明专利cn101797244b公开了一种多巴丝肼口腔崩解片，然而，目前国内市场上只有多巴丝肼片普通制剂，口腔崩解片并没有上市，国内市场仍然只有美多芭具有临床可获得性。
7.美国专利us4424235公开了一种含有左旋多巴和脱羧酶抑制剂的流体力学平衡控释组合物，该方法提供了一种多巴丝肼缓控释制剂的制备方法，该方法制备的多巴丝肼制剂片重达到550mg，并且需要左旋多巴和苄丝肼分开制粒且为刻痕片，制备工艺繁琐，片子较大，对于帕金森患者吞咽有一定风险。


技术实现要素：

8.为了解决上述技术问题中的至少一个，本发明提供的技术方案如下：
9.本发明第一方面提供一种用于治疗帕金森症的复方药物，包括以下重量份的组分：左旋多巴250份、盐酸苄丝肼56份、微晶纤维素4～7份、甘露醇40～60份、磷酸氢钙40～60份、预胶化淀粉15～20份、交联聚维酮10～15份、聚维酮10～15份、乙基纤维素3～7份、硬脂酸镁3～7份。
10.在本发明中，在上述复方药物中，所述左旋多巴和所述盐酸苄丝肼为药物主成分。其中盐酸苄丝肼56份相当于苄丝肼49.12份，左旋多巴和苄丝肼的重量比超过5：1。本发明的复方药物突破了传统多巴丝肼中左旋多巴和苄丝肼的重量比为4：1的比例约束，取得了
意料不到的技术效果。
11.在本发明中，在上述复方药物中，所述微晶纤维素为崩解剂；所述甘露醇为填充剂；所述磷酸氢钙为填充剂、阻滞剂；所述预胶化淀粉为粘合剂；所述交联聚维酮为崩解剂；所述聚维酮为黏合剂；所述乙基纤维素为保护包衣；所述硬脂酸镁为润滑剂。
12.在本发明的一些实施方案中，包括以下重量份的组分：左旋多巴250份、盐酸苄丝肼56份、微晶纤维素4.95份、甘露醇50份、磷酸氢钙50份、预胶化淀粉18.7份、交联聚维酮12份、聚维酮11份、乙基纤维素5份、硬脂酸镁5.5份。
13.本发明的第二方面提供本发明第一方面所述复方药物的制备方法，包括以下步骤：
14.s1，将左旋多巴全量和磷酸氢钙全量、预胶化淀粉全量、微晶纤维素全量、交联聚维酮全量过筛，搅拌混合成第一混合物，加入部分量聚维酮的水溶液制备成第一湿颗粒；
15.s2，将盐酸苄丝肼全量和甘露醇全量过筛，搅拌混合成第二混合物，加入余量聚维酮的乙醇溶液制备成第二湿颗粒；
16.s3，将步骤s1获得的第一湿颗粒和步骤s2获得的第二湿颗粒混合成第三混合物，加入乙基纤维素全量的乙醇溶液，干燥；
17.s4，向步骤s3干燥完的物料中加入全量硬脂酸镁混合。
18.在本发明的一些实施方案中，步骤s1具体包括：
19.s11，将左旋多巴全量和磷酸氢钙全量、预胶化淀粉全量、微晶纤维素全量、交联聚维酮全量过筛，加入到湿法制粒机中，开启搅拌5分钟，得到所述第一混合物；
20.s12，将部分量聚维酮溶解于纯化水中，搅拌至完全溶解，得到聚维酮水溶液；
21.s13，通过蠕动泵将步骤s12中的聚维酮水溶液缓慢加入到步骤s11中所述第一混合物中，边加边搅拌，3分钟内加完后开启制粒机切刀2分钟，得到所述第一湿颗粒；
22.s14，将步骤s13中的所述第一湿颗粒出料置于密封容器中。
23.在本发明的一些实施方案中，步骤s2具体包括：
24.s21，将盐酸苄丝肼全量和甘露醇全量过筛，加入到湿法制粒机中，开启搅拌5分钟，得到所述第二混合物；
25.s22，将余量聚维酮溶解于乙醇中，搅拌至完全溶解，得到聚维酮乙醇溶液；
26.s23，通过蠕动泵将步骤s22中的聚维酮乙醇溶液缓慢加入到步骤s21中所述第二混合物中，边加边搅拌，2分钟内加完后开启制粒机切刀1分钟，得到所述第二湿颗粒；
27.s23，将步骤s23中的所述第二湿颗粒出料置于密封容器中。
28.在本发明的一些实施方案中，步骤s3具体包括：
29.s31，将步骤s1中所述第一湿颗粒和步骤s2中所述第二湿颗粒转移至流化床中；
30.s32，将乙基纤维素溶解于乙醇中，搅拌至完全溶解，得到乙基纤维素乙醇溶液；
31.s33，开启流化床制粒功能，通过蠕动泵将步骤s32中的所述乙基纤维素乙醇溶液缓慢喷到步骤流化床中的所述第一湿颗粒和所述第二湿颗粒上，在5分钟内喷完；
32.s34，干燥至物料水分低于1.2％。
33.在本发明的一些具体实施方案中，步骤s34中，干燥至物料水分低于1.0％。
34.在本发明的一些实施方案中，步骤s4具体包括：
35.s41，将步骤s3干燥完的物料转移至混合机；
36.s42，将硬脂酸镁全量过筛后加入到步骤s41的混合机中，开启总混8分钟，得到所述复方药物。
37.在本发明的一些具体实施方案中，步骤s4进一步包括：
38.s43，将所述复方药物进行压片。
39.在本发明的一些实施方案中，步骤s1中，所述部分量聚维酮是指全量的2/3～3/4。在本发明的一些具体实施方案中，所述聚维酮的全量为11重量份，所述部分聚部分量聚维酮是指8重量份聚维酮。
40.本发明的有益效果
41.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
42.现有技术的多巴丝肼片制备工艺繁琐，片剂较大，对于帕金森患者吞咽有一定风险，并且苄丝肼极易水解，杂质的降解不好控制。本发明的复方药物每片重约465mg，片形小于已上市的美多芭产品，后者每片重553mg。
43.现有产品的稳定性不好，需要使用玻璃瓶或者铝铝包装才能达到合格的产品。本发明制备的复方药物片剂颗粒外形成一层疏水性保护膜，出乎意料地，用常规铝塑包装即可达到需要高阻隔材料的包装材料要求。
44.本发明的制备方法操作简单，省去了左旋多巴和苄丝肼单独干燥的工艺步骤，节约资源，具有巨大的经济价值。
45.本发明制备的复方药物为帕金森药物治疗指南中的一线基础治疗药物，目前市售只有进口药物“美多芭”，本发明制备的复方药物对帕金森患者用药保障多了一个选择，并且可以降低患者的药物治疗费用，具有很高的社会价值。
附图说明
46.图1示出了本发明实施例1制备的复方药物与美多芭的溶出曲线。
具体实施方式
47.除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本技术中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本技术的提交日期同步的。在适用的情况下，本技术中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的合成技术、产物和加工设计、聚合物、共聚单体、引发剂或催化剂等的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本技术中提供的任何定义不一致，则以本技术中提供的术语定义为准。
48.本技术中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。例如，如果记载组分、物理或其它性质(如分子量，熔体指数等)是100至1000，意味着明确列举了所有的单个数值，例如100，101，102等，以及所有的子范围，例如100到166，155到170，198到200等。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数(例如1.1，1.5等)的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于10(例如1到5)的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1。这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认
为清楚记载在本技术中。
49.另外，除非明确地说明，否则用“一个”，“一种”或“该”形容的名词也包括其复数形式。术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本技术中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本技术中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，出来对操作性能所必要的那些，术语“基本上由
……
组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由
……
组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。
50.为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
51.实施例
52.以下例子在此用于示范本发明的优选实施方案。本领域内的技术人员会明白，下述例子中披露的技术代表发明人发现的可以用于实施本发明的技术，因此可以视为实施本发明的优选方案。但是本领域内的技术人员根据本说明书应该明白，这里所公开的特定实施例可以做很多修改，仍然能得到相同的或者类似的结果，而非背离本发明的精神或范围。
53.除非另有定义，所有在此使用的技术和科学的术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
54.那些本领域内的技术人员将意识到或者通过常规试验就能了解许多这里所描述的发明的特定实施方案的许多等同技术。这些等同将被包含在权利要求书中。
55.下述实施例中未作具体说明的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
56.实施例1治疗帕金森症的复方药物及其制备方法
57.本实施例提供一种治疗帕金森症的复方药物，为片剂，每1000片含量如下：
58.成分含量(g)功能左旋多巴250主成分盐酸苄丝肼56主成分微晶纤维素4.95崩解剂甘露醇50填充剂磷酸氢钙50填充剂、阻滞剂预胶化淀粉18.7粘合剂交联聚维酮12崩解剂聚维酮11黏合剂乙基纤维素5保护包衣硬脂酸镁5.5润滑剂
59.该复方药物的制备方法如下：
60.将左旋多巴、盐酸苄丝肼及各种辅料分别粉碎，然后过筛，保存备用。
61.制备方法包括a、b、c、d四个主要步骤：
62.a：制备包含左旋多巴的湿颗粒
63.步骤一、将左旋多巴全量和磷酸氢钙全量，预胶化淀粉全量，微晶纤维素全量、交联聚维酮全量加入到湿法制粒机中，开启搅拌5分钟；
64.步骤二、将聚维酮8g溶解于20g纯化水中，搅拌至完全溶解；
65.步骤三、通过蠕动泵将步骤二中的溶液缓慢加入到湿法制粒机中步骤一的混合物中，边加边搅拌，3分钟内加完后开启制粒机切刀2分钟；
66.步骤四、将步骤三中的湿颗粒出料置于密封容器中；
67.b：制备包含苄丝肼的湿颗粒
68.步骤一、将盐酸苄丝肼全量和甘露醇全量过筛，加入到湿法制粒机中，开启搅拌5分钟；
69.步骤二、将余量聚维酮3g溶解于15g乙醇中，搅拌至完全溶解；
70.步骤三、通过蠕动泵将步骤二中的溶液缓慢加入到湿法制粒机中步骤一的混合物中，边加边搅拌，2分钟内加完后开启制粒机切刀1分钟；
71.步骤四、将步骤三中的湿颗粒出料置于密封容器中；
72.c：制备包含左旋多巴和苄丝肼的干料
73.步骤一、将a部分步骤四和b部分步骤四中的湿颗粒转移至流化床中；
74.步骤二、将乙基纤维素溶解于50g乙醇中，搅拌至完全溶解；
75.步骤三、开启流化床制粒功能，通过蠕动泵将步骤二中的溶液缓慢喷到流化床中的步骤一中湿颗粒上，在5分钟内喷完；
76.步骤四、继续干燥至水分低于1.0％。
77.d：复方药物成品制备
78.步骤一、将c中干燥完的物料转移至混合机；
79.步骤二、硬脂酸镁过筛后加入到步骤一的混合机中；开启总混8分钟；并测含量均匀度合格；
80.步骤三、压片；
81.步骤四、铝塑包装，铝箔28μm，pvc/pctfe 2000型。
82.通过上述制备方式的复方药物，每片重约465mg，片形小于已上市的美多芭产品，后者每片重553mg。并且，制备方式省去左旋多巴和苄丝肼单独干燥的工艺步骤，颗粒外形成一层疏水性保护膜，出乎意料地，用常规铝塑包装即可达到需要高阻隔材料的包装材料要求。
83.实施例2实施例1制备的用于治疗帕金森症的复方药物与美多芭的性能比较
84.利用实施例1制备的用于治疗帕金森症的复方药物与美多芭(罗氏)进行性能比较。
85.首先，利用高效液相色谱法方法分别测定实施例1制备的用于治疗帕金森症的复方药物与美多芭的溶出曲线，结果如图1所示。结果显示，实施例1制备的复方药物与美多芭的溶出曲线拟合度f2达到74.3。
86.利用高效液相色谱法
…
方法分别测定实施例1制备的复方药物与美多芭的有关物质的稳定性，结果如表1所示。
87.表1有关物质稳定性数据对比表
[0088][0089]
由表1可知，实施例1制备的复方药物比美多芭的杂质含量显著更低。在存放前，美多芭的杂质a、杂质b、杂质c、杂质d及总杂质的含量分别为0.03％、1.40％、0.17％、0.13％和2.2％，而实施例1制备的复方药物不含杂质a，杂质b、杂质c、杂质d及总杂质的含量分别为0.39％、0.05％、0.14％和0.85％。存放10天后，美多芭的杂质a、杂质b、杂质c、杂质d及总杂质的含量分别为0.09％、1.97％、0.17％、0.22％和2.9％，而实施例1制备的复方药物的杂质a、杂质b、杂质c、杂质d及总杂质的含量分别为0.04％、0.51％、0.05％、0.18％和1.2％。由此可见，实施例1制备的复方药物杂质均比较低，总体杂质含量也明显低于美多芭。
[0090]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。