一种抗微生物组合物及其制备方法与流程

1.本技术涉及医疗技术领域，特别是涉及一种抗微生物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.抗微生物组合物是指通过选择各种功能成分按某种比例范围进行组合加工获得最终的具备抗微生物性能的混合物，抗微生物组合物长期以来被认为在皮肤愈合和避免伤口感染中发挥着重要的作用。
3.现有技术中，大多采用纳米单质银制备具有光稳定性的抗微生物组合物，但该方法制备的组合物通常缺乏热稳定性，无法进行湿热灭菌从而获得无菌的抗微生物组合物，限制了进一步应用。为此，国内外厂商采用银离子化合物和基材结合的制备方法和生产工艺，虽然添加的银离子化合物可以快速电离释放银离子以很好地解决抗微生物性能的问题，但该形式的组合物在日常光照条件下及湿热灭菌条件下会导致变色，且快速释放的银离子产生的生物相容性问题并没有很好地解决，导致现有的抗微生物组合物的光稳定性、热稳定性和生物相容性较差。


技术实现要素：

4.本发明提供一种抗微生物组合物，采用银离子化合物、聚醚和基材相结合的组合方式，以提高抗微生物组合物的光稳定性、热稳定性和生物相容性。
5.为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种抗微生物组合物，包括银离子化合物、聚醚、阴离子基材、水和甘油，所述聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆、聚氧化丙烯甘油醚或聚氧化乙烯甘油醚中的至少一种。
6.其中，所述聚醚的相对分子质量为200～2000000，所述聚醚在所述抗微生物组合物中的质量占比为0.05～30％。
7.其中，所述银离子化合物包括硫酸银、硝酸银、氯化银、硫代硫酸银或碳酸银中的至少一种，所述银离子化合物中银在所述抗微生物组合物中的质量占比为0.001～0.1％。
8.其中，所述阴离子基材包括聚甲基丙烯酸、聚(2-乙基丙烯酸)或聚丙烯酸中的至少一种，所述阴离子基材采用碱性溶液进行中和，所述碱性溶液包括三乙醇胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
9.其中，所述阴离子基材为所述聚丙烯酸，所述聚丙烯酸在所述抗微生物组合物中的质量占比为0.1～10％。
10.其中，所述甘油在所述抗微生物组合物中的质量占比为0.1～30％。
11.为解决上述技术问题，本技术采用的另一个技术方案是：提供一种抗微生物组合物的制备方法，包括：配制银离子化合物溶液，按第一预设比例向所述银离子化合物溶液加入聚醚水溶液；配制中和的所述阴离子基材，按第二预设比例向所述阴离子基材加入所述碱性溶液；将加入所述聚醚水溶液的银离子化合物溶液和中和后的所述阴离子基材进行搅拌混合，得到所述抗微生物组合物；将所述抗微生物组合物在湿热灭菌条件下灭菌，获得无
菌的抗微生物组合物。
12.本技术的抗微生物组合物包括银离子化合物、聚醚和阴离子基材，所述聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆、聚氧化丙烯甘油醚或聚氧化乙烯甘油醚中的至少一种。通过聚醚络合银离子，能够避免银离子化合物与阴离子基材反应，同时在湿热灭菌过程中稳定银离子化合物使其避免变色，在湿热灭菌后仍能保持光照条件下不变色，提高抗微生物组合物的光稳定性、热稳定性和生物相容性。
附图说明
13.为了更清楚地说明本技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。其中：
14.图1是抗微生物组合物的制备方法一实施例的流程示意图；
15.图2是图1中加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液的制备方法一实施例的流程示意图；
16.图3是图1中中和后的阴离子基材的制备方法一实施例的流程示意图；
17.图4是实施例一、实施例二和实施例三银释放速率对比图。
具体实施方式
18.为使本技术的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图，对本技术的具体实施方式做详细的说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于解释本技术，而非对本技术的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本技术相关的部分而非全部结构。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本技术保护的范围。
19.本技术中的术语“第一”、“第二”等是用于区别不同对象，而不是用于描述特定顺序。此外，术语“包括”和“设置有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
20.在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本技术的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
21.本技术提供一种抗微生物组合物，抗微生物组合物可包括伤口用抗微生物组合物，伤口用抗微生物组合物应用于部分及全皮层受损的急慢性皮肤创面，包括糖尿病溃疡、静脉溃疡、压疮、术后伤口、供植皮区、烧烫伤等，即伤口用抗微生物组合物用于急性和慢性创面的护理。
22.其中，抗微生物组合物包括银离子化合物、聚醚、阴离子基材、水和甘油。聚醚是指具有-(ch
2-o-ch2)
n-重复化学结构的聚合物，聚醚的相对分子质量在200～2000000之间。阴
离子基材可为含羧酸根的阴离子基材，含羧酸根的阴离子基材是指具有-cooh官能团的线型或网型聚合物，例如网型聚合物为交联聚丙烯酸，在使用碱性化合物中和后可形成非牛顿流体凝胶。
23.抗微生物组合物的光稳定性是指抗微生物组合物在正常室内光照条件下静置特定时间后可以保持原有外观和形态。抗微生物组合物的热稳定性是指抗微生物组合物在特定条件的湿热灭菌处理后可以保持原有外观和形态，此处排除组合物长期在高温条件下稳定性的定义，从而排除其无限延长保质期限的误解。抗微生物组合物的抗微生物性能是指抗微生物组合物杀灭微生物的能力。抗微生物组合物的生物相容性是指材料具备与生物组织良好兼容的特性。银释放速率是指将抗微生物组合物覆盖在琼脂板上特定时间后，移除抗微生物组合物，检测琼脂的银含量，计算特定时间的银释放量。
24.其中，聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆、聚氧化丙烯甘油醚或聚氧化乙烯甘油醚中的至少一种。例如聚醚为聚乙二醇，聚乙二醇也可被称为聚氧化乙烯，皆为乙二醇高聚物的总称。
25.本实施例的抗微生物组合物包括银离子化合物、聚醚、阴离子基材、水和甘油，通过聚醚的醚键氧原子供电子对，络合银离子化合物中的银离子，使聚醚“包裹”住银离子化合物，避免银离子化合物与阴离子基材反应，同时在湿热灭菌过程中稳定银离子化合物使其避免发生变色，且在湿热灭菌后仍保持光照不变色，以提高抗微生物组合物的光稳定性和热稳定性。另外，抗微生物组合物通过聚醚“包裹”住银离子化合物，可降低银离子释放速率，提升抗微生物组合物的生物相容性，保持抗微生物组合物的抗微生物性能。
26.在一实施例中，聚醚的相对分子质量为200～2000000，聚醚在抗微生物组合物中的质量占比为0.05～30％，即聚醚在抗微生物组合物中的浓度范围为0.05～30％(w/w)。例如，聚醚在抗微生物组合物中的浓度范围为0.1～1.5％(w/w)，或者聚醚在抗微生物组合物中的浓度范围为0.3～1％(w/w)，或者聚醚在抗微生物组合物中的浓度可为0.05％、0.3％、0.5％、1％、1.5％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％(w/w)。
27.其中，银离子化合物包括硫酸银、硝酸银、氯化银、硫代硫酸银或碳酸银中的至少一种，银离子化合物中银在抗微生物组合物中的质量占比为0.001～0.1％，即银离子化合物中银在抗微生物组合物中的浓度为0.001～0.1％(w/w)。例如，银离子化合物中银在抗微生物组合物中的浓度为0.002～0.05％(w/w)，或者银离子化合物中银在抗微生物组合物中的浓度范围为0.003～0.02％(w/w)，或者银离子化合物中银在抗微生物组合物中的浓度可为0.001％、0.002％、0.003％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％或0.1％(w/w)。
28.其中，阴离子基材包括聚甲基丙烯酸、聚(2-乙基丙烯酸)或聚丙烯酸中的至少一种，阴离子基材采用碱性溶液进行中和，碱性溶液包括三乙醇胺、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
29.可选地，阴离子基材为聚丙烯酸，聚丙烯酸在抗微生物组合物中的质量占比为0.1～10％，即聚丙烯酸在抗微生物组合物中的浓度范围为0.1～10％(w/w)。例如，聚丙烯酸在抗微生物组合物中的浓度范围为0.5～1.5％(w/w)，或者聚丙烯酸在抗微生物组合物中的浓度可为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、5％或10％(w/w)。
30.其中，油在抗微生物组合物中的质量占比为0.1～30％，即甘油在抗微生物组合物中的浓度范围为0.1～30％(w/w)。或者，甘油在抗微生物组合物中的浓度可为0.1％、1％、
2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％(w/w)。
31.本实施例的抗微生物组合物包括银离子化合物、聚醚、阴离子基材、水和甘油，通过聚醚的醚键氧原子供电子对，络合银离子化合物中的银离子，使聚醚“包裹”住银离子化合物，避免银离子化合物与阴离子基材反应，提高抗微生物组合物的光稳定性和热稳定性。
32.请参见图1所示，图1为本技术的抗微生物组合物的制备方法一实施例的流程示意图。本技术的制备方法用于制备上述实施例所揭示的抗微生物组合物，该制备方法包括以下步骤：
33.s1:配制银离子化合物溶液，按第一预设比例向银离子化合物溶液加入聚醚水溶液。
34.采用纯化水或者超纯水或者去离子水，溶解可溶性银离子化合物，银离子化合物包括硫酸银、硝酸银、氯化银、硫代硫酸银或碳酸银中的至少一种。加入盐溶液，以配制银离子化合物溶液。再按第一预设比例向银离子化合物溶液加入聚醚水溶液，搅拌混合均匀，搅拌时间可为1分钟～72小时。
35.s2:配制中和的阴离子基材，按第二预设比例向阴离子基材加入碱性溶液。
36.采用纯化水或者超纯水或者去离子水，与阴离子基材混合溶胀，阴离子基材包括聚甲基丙烯酸、聚(2-乙基丙烯酸)或聚丙烯酸中的至少一种。按第二预设比例加入碱性溶液进行中和，搅拌混合均匀，搅拌时间可为1分钟～72小时。
37.s3:将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液和中和后的阴离子基材进行搅拌混合，得到抗微生物组合物。
38.将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液、中和后的阴离子基材、甘油以及纯化水或者超纯水或者去离子水按比例混合，搅拌混合均匀，得到抗微生物组合物；搅拌时间可为1分钟～72小时。
39.本实施例的抗微生物组合物的制备方法，配制银离子化合物溶液，按第一预设比例向银离子化合物溶液加入聚醚水溶液；配制中和的阴离子基材，按第二预设比例向阴离子基材加入碱性溶液；将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液和中和后的阴离子基材进行搅拌混合，得到抗微生物组合物。通过在银离子化合物溶液中添加聚醚，聚醚的醚键氧原子供电子对络合银离子，防止银离子化合物过度电离导致银离子发生变色反应，有效提高抗微生物组合物的光稳定性和热稳定性；并且，在银离子化合物溶液中形成聚醚“包裹”银离子化合物的形式，可降低银离子释放速率，提升抗微生物组合物的生物相容性，保持抗微生物组合物的抗微生物性能。
40.可选地，该制备方法还包括：
41.s4:将抗微生物组合物在湿热灭菌条件下灭菌，获得无菌的抗微生物组合物。
42.将抗微生物组合物在湿热灭菌条件下灭菌1分钟～60分钟，获得无菌的抗微生物组合物。无菌的抗微生物组合物用于伤口、创面的护理，能有效地促进伤口的愈合，控制感染及预防感染。
43.可选地，该制备方法还包括：
44.s5：对抗微生物组合物进行检验。
45.检验抗微生物组合物的外观是否澄清、透明、无色，检验其光稳定性、热稳定性、抗微生物性能、生物相容性。
46.请参见图2所示，图2是图1中加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液的制备方法一实施例的流程示意图。步骤s1包括以下步骤：
47.s101:按第一质量比配制银离子化合物溶液，在室温下对银离子化合物溶液搅拌第一预设时间；
48.s102:按第二质量比配制盐溶液，在室温下对盐溶液搅拌第二预设时间；
49.s103:按第三预设比例将盐溶液加入银离子化合物溶液，获得银离子化合物的盐溶液；
50.s104:按第三质量比配制聚醚溶液，室温下搅拌第三预设时间；
51.s105:按第一预设比例将银离子化合物的盐溶液和聚醚溶液混合，在室温下搅拌第四预设时间，得到加入聚醚水溶液的银离子化合物。
52.可选地，第一预设时间为1小时，第二预设时间为30分钟。
53.当银离子化合物溶液为硫酸银溶液、盐溶液为氯化钠溶液、聚醚水溶液为聚氧化乙烯溶液时，第一质量比为0.6％，第二质量比为2％，第三质量比为5％，第一预设比例为1:9，第三预设比例为9：1，第三预设时间为3小时，第四预设时间为2小时。
54.当银离子化合物溶液为硝酸银溶液、盐溶液为硫代硫酸钠溶液、聚醚水溶液为聚丙二醇溶液时，第一质量比为0.6％，第二质量比为4％，第三质量比为16％，第一预设比例为9:1，第三预设比例为9：1，第三预设时间为3小时，第四预设时间为2小时。
55.当银离子化合物溶液为硝酸银溶液、盐溶液为硫酸钠溶液、聚醚水溶液为泊洛沙姆溶液时，第一质量比为1.6％，第二质量比为4％，第三质量比为30％，第一预设比例为9:1，第三预设比例为1：1，第三预设时间为2小时，第四预设时间为1小时。
56.请参见图3所示，图3为图1中步骤s102一实施例的流程示意图。s2包括以下步骤：
57.s201:按第四质量比配制阴离子基材溶液，室温下搅拌第二预设时间；
58.s202:按第五质量比配制碱性溶液，室温下搅拌第二预设时间；
59.s203:按第二预设比例将阴离子基材溶液和碱性溶液混合，室温下搅拌第五预设时间，获得中和的阴离子基材。
60.可选地，第四质量比为4％，第二预设时间为30分钟。
61.当阴离子基材溶液为卡波姆2020时，第五质量比为10％，第二预设比例为10:1，第五预设时间为1小时。
62.当阴离子基材溶液为卡波姆980时，第五质量比为10％，第二预设比例为8:1，第五预设时间为2小时。
63.当阴离子基材溶液为卡波姆940时，第五质量比为2％，第二预设比例为1:1，第五预设时间为1小时。
64.在一实施例中，步骤s3包括：按第四预设比例将所述加入所述聚醚水溶液的银离子化合物溶液、所述中和后的所述阴离子基材、甘油和水混合，室温下搅拌第六预设时间，得到所述抗微生物组合物。
65.当银离子化合物为硫酸银、聚醚为聚氧化乙烯、阴离子基材为卡波姆2020时，第四预设比例为20:25:10:30，第六预设时间为30分钟。
66.当银离子化合物为硝酸银、聚醚为聚丙二醇、阴离子基材为卡波姆980时，第四预设比例为4:25:12:59，第六预设时间为60分钟。
67.当银离子化合物为硝酸银、聚醚为泊洛沙姆、阴离子基材为卡波姆940时，第四预设比例为2:50:8:40，第六预设时间为90分钟。
68.实施例一：
69.本实施例的抗微生物组合物的制备方法包括：
70.按第一质量比0.6％配制硫酸银溶液，在室温下对硫酸银溶液搅拌1小时；按第二质量比2％配制氯化钠溶液，在室温下对氯化钠溶液搅拌30分钟；按第三预设比例9:1将氯化钠溶液加入硫酸银溶液，获得氯化银溶液；按第三质量比5％配制聚氧化乙烯溶液，室温下搅拌3小时；按第一预设比例1:9将氯化银溶液和聚氧化乙烯溶液混合，在室温下搅拌2小时，得到加入聚醚水溶液的银离子化合物。
71.按第四质量比4％配制卡波姆2020溶液，室温下搅拌30分钟；按第五质量比10％配制氢氧化钠溶液，室温下搅拌30分钟；按第二预设比例10:1将卡波姆2020溶液和氢氧化钠溶液混合，室温下搅拌1小时，获得中和后的阴离子基材。
72.按第四预设比例20:25:10:30将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液、中和后的阴离子基材、甘油和水混合，室温下搅拌30分钟，得到抗微生物组合物。
73.将最终混合的抗微生物组合物装入可密封的容器内，进行湿热灭菌15分钟，冷却至室温后取出，获得无菌的抗微生物组合物。
74.实施例二：
75.本实施例的抗微生物组合物的制备方法包括：
76.按第一质量比0.6％配制硝酸银溶液，在室温下对硝酸银溶液搅拌1小时；按第二质量比4％配制硫代硫酸钠溶液，在室温下对硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟；按第三预设比例9:1将硫代硫酸钠溶液加入硝酸银溶液，获得硫代硫酸银溶液；按第三质量比16％配制聚丙二醇溶液，室温下搅拌3小时；按第一预设比例9:1将硫代硫酸银溶液和聚丙二醇溶液混合，在室温下搅拌2小时，得到加入聚醚水溶液的银离子化合物。
77.按第四质量比4％配制卡波姆980溶液，室温下搅拌30分钟；按第五质量比10％配制碳酸氢钠溶液，室温下搅拌30分钟；按第二预设比例8:1将卡波姆980溶液和碳酸氢钠溶液混合，室温下搅拌2小时，获得中和后的阴离子基材。
78.按第四预设比例4:25:12:59将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液、中和后的阴离子基材、甘油和水混合，室温下搅拌60分钟，得到抗微生物组合物。
79.将最终混合的抗微生物组合物装入可密封的容器内，进行湿热灭菌15分钟，冷却至室温后取出，获得无菌的抗微生物组合物。
80.实施例三：
81.本实施例的抗微生物组合物的制备方法包括：
82.按第一质量比1.6％配制硝酸银溶液，在室温下对硝酸银溶液搅拌1小时；按第二质量比4％配制硫酸钠溶液，在室温下对硫酸钠溶液搅拌30分钟；按第三预设比例1:1将硫酸钠溶液加入硝酸银溶液，获得硫酸银溶液；按第三质量比30％配制泊洛沙姆溶液，室温下搅拌2小时；按第一预设比例9:1将硫酸银溶液和泊洛沙姆溶液混合，在室温下搅拌1小时，得到加入聚醚水溶液的银离子化合物。
83.按第四质量比4％配制卡波姆940溶液，室温下搅拌30分钟；按第五质量比2％配制三乙醇胺溶液，室温下搅拌30分钟；按第二预设比例1:1将卡波姆940溶液和三乙醇胺溶液
混合，室温下搅拌1小时，获得中和后的阴离子基材。
84.按第四预设比例2:50:8:40将加入聚醚水溶液的银离子化合物溶液、中和后的阴离子基材、甘油和水混合，室温下搅拌90分钟，得到抗微生物组合物。
85.将最终混合的抗微生物组合物装入可密封的容器内，进行湿热灭菌15分钟，冷却至室温后取出，获得无菌的抗微生物组合物。
86.请参见表1-3，表1是上述实施例一、实施例二和实施例三所制备的抗微生物组合物的抗微生物效果对比；表2是上述实施例一、实施例二和实施例三所制备的抗微生物组合物的光稳定性对比；表3是上述实施例一、实施例二和实施例三所制备的抗微生物组合物的细胞毒性(琼脂扩散)对比。
87.表1、表2和表3中的数据可以看出，实施例一所提供的抗微生物组合物具有的抗微生物效果最佳，对于铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉菌在72小时里，其抗微生物效果都达到了99.9％；光稳定性最好，在正常室内光照条件下静置28天仍保持不变色；细胞毒性等级为0级，生物相容性好。实施例二对铜绿假单胞菌和白色念珠菌的抗性较好，但对黑曲霉菌的抗微生物效果不佳(72小时仅消灭42.5％的微生物)；在正常室内光照条件下静置7天后出现变色；细胞毒性等级最高，达到2级。实施例三的抗微生物效果也较好，在正常室内光照条件下静置28天后才出现变色，细胞毒性等级为1级，生物相容性较好。
88.结合图4中的数据，实施例一中的银离子释放量最低，24h仅达到1.639μg；实施例二中的银离子释放量最高，24h能达到30.809μg。对于不同的伤口，可根据需要释放的银离子含量高低来选择不同的抗微生物组合物，能在一定程度上更安全有效地保护伤口和人体，提升抗微生物组合物的生物安全性。
89.表1：实施例一、实施例二和实施例三抗微生物效果对比
[0090][0091]
表2：实施例一、实施例二和实施例三光稳定性对比
[0092]
时间第1天第4天第7天第14天第28天实施例一无色无色无色无色无色实施例二无色无色变色变色变色实施例三无色无色无色无色变色
[0093]
表3：实施例一、实施例二和实施例三细胞毒性(琼脂扩散)对比
[0094] 实施例一实施例二实施例三细胞毒性等级0级2级1级
[0095]
以上所述仅为本技术的实施方式，并非因此限制本技术的专利范围，凡是利用本技术说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本技术的专利保护范围内。