心通颗粒/口服液在治疗梅核气疾病中的药物用途的制作方法

1.本发明涉及一种中药组合物及其用途，具体涉及一种中药组合物及由该中药组合物制备而成的心通颗粒/口服液在治疗梅核气中的用途，属于中药技术领域。


背景技术：

2.梅核气，中医病名，是指咽中异物感，如有梅核梗阻，咯之不出、咽之不下。咽中梗阻感多在吞咽动作时，尤其是在吞咽唾液时感觉明显，吞咽食物时反而无异常感觉甚至会有所缓解，检查咽喉部或邻近器官并没有器质性病变。多与情绪有关。相当于现代医学的咽异感症、咽部神经官能症、癔球症。患者女性多于男性。其原因与精神因素有关，如癔病、疑病症、恐癌症、神经衰弱、焦虑、精神分裂症、神经官能症、外伤后精神创伤等。其症状复杂多样，患者咽部可感到似有异物、蚁行、灼热、紧束、闷塞、狭窄等感觉，有的病人感到咽部有树叶、发丝、线头、肿物及痰粘着感，也有的感到颈部紧压感而不敢扣领扣。以上感觉在病人做空咽动作时明显，而进食时则减轻或消失，一般无疼痛或仅有轻度咽痛。
3.中医认为，本病主要与情绪有关。人体气的上行，依赖于肝的功能，当压抑情绪、心情抑郁的时候可引起肝郁，气随之而郁堵，气不上行，津液也随之停留，短时间内，气停咽喉引起梅核气，且日久津液生痰，痰与气一同停留引起梅核气。梅核气在现代医学中指咽异感症、咽部神经官能症、癔球症，其确切病因尚未明确，可能涉及生理功能紊乱、精神因素等。
4.咽炎(pharyngitis)是发生于咽黏膜、黏膜下组织的炎症，多累及咽部淋巴组织。患者可出现咽部疼痛、咽部干燥感、咽部灼热感、异物感等。临床上根据疾病病程的不同可以分为急性咽炎和慢性咽炎。急性咽炎可单独发生，也常继发于急性鼻炎或急性扁桃体炎；而慢性咽炎常为上呼吸道慢性炎症的一部分，多见于成年人。本病患者多表现为咽痛、发痒、咽部灼热、咽部异物感、吞咽不适等症状，部分患者也可出现头痛、发热等全身不适。根据具体临床分类的不同，患者的具体症状也有所不同。
5.梅核气与慢性咽喉炎的症状有相似之处。有西医把梅核气归为“慢性咽炎”。实际上，梅核气和慢性咽炎是两个概念有小大之别，梅核气是慢性咽炎的一种类型。两者的区别为：梅核气表现为喉部异物感，咽部痒感、烧灼感、干燥感或刺激感。但不碍饮食，症状的轻重与情志的变化有关；肠胃蠕动不正常，腹部不适，胃内有气往上顶，食欲不振，恶心，反酸；检查咽喉各部所见均属基本正常，也可见慢性咽喉炎；情绪方面：烦躁焦虑恐惧抑郁，周身乏力，严重失眠；在咽喉外部用揉摩方法可直接观察到病灶状况，揉摩时异物感同时消失。而慢性咽炎主要表现为咽部痒感、烧灼感、干燥感或刺激感，还可有微痛感；无胃部不适和情绪精神方面问题。
6.心通颗粒(国药准字z20020098)、心通口服液(国药准字z10920014)为鲁南厚普制药有限公司独家生产的中药产品，由黄芪、党参、麦冬、何首乌等组成。具有益气活血，化痰通络的功效。用于气阴两虚、痰瘀痹阻所致的胸痹，症见心痛、胸闷、气短、呕恶、纳呆；冠心病心绞痛见上述证候者。


技术实现要素：

7.本发明是在现有产品“心通颗粒/口服液”的基础上所做的对其新用途的进一步开发与研究，本发明所述的在治疗梅核气中的用途源于临床使用反馈。部分症见胸闷、气短患者在服用心痛口服液后反馈，其咽部异物感情况有所缓解，经临床医生诊断，患者所述咽部异物感为中医病症“梅核气”。
8.基于以上临床效果反馈，发明人对心通颗粒/口服液及其中药组合物在治疗“梅核气”或咽部炎症性疾病方面进行了进一步的研究，经研究发现，心通颗粒/口服液在治疗“梅核气”或咽炎方面具有良好的效果。
9.本发明目的之一在于提供一种治疗梅核气，即咽部神经官能症的中药组合物，所述中药组合物主要由黄芪、党参、麦冬、何首乌、淫羊藿、葛根、当归、丹参、皂角刺、海藻、昆布、牡蛎、枳实组成的。
10.上述梅核气可以是由器质性疾病引起的；优选的，所述的器质性疾病包括但不限于慢性咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎。
11.上述梅核气可以是由非器质性疾病引起的；优选的，所述的非器质性疾病包括但不限于癔症、神经衰弱、疑病症、恐癌症、焦虑症、精神分裂症、神经官能症、外伤后精神创伤。
12.上述梅核气按中医辩证可以是痰气互结、肝郁气滞、心脾气虚中的一种。
13.本发明目的之二在于提供上述中药组合物在制备治疗咽部炎症性疾病药物中的用途。
14.上述咽部炎症性疾病可以是急性炎症性疾病、慢性炎症性疾病中的一种。
15.优选的，上述的急性炎症性疾病包括但不限于急性腺样体炎、急性咽炎、急性扁桃体炎。
16.优选的，上述的慢性炎症性疾病包括但不限于腺样体肥大、慢性咽炎、慢性扁桃体炎。
17.进一步优选的，上述慢性咽炎可以是慢性单纯性咽炎、慢性肥厚型咽炎中的一种。
18.本发明还提供了由上述中药组合物制备而成的心通颗粒或心通口服液在制备治疗梅核气药物中的用途。
19.与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
20.1.本发明中药组合物对咽炎大鼠的咽组织病变具有明显的改善作用，并能显著降低大鼠血清中炎症细胞因子的含量。
21.2.经临床使用反馈，心通颗粒/口服液在治疗“梅核气”方面具有良好的效果，咽部异物感明显缓解或消失，且预后无复发现象发生。
具体实施例
22.发明人要说明的是，以下实施例仅为本发明部分具有代表性的配方及制备方法，但本领域相关技术人员理应知晓，此所述实施例并不以任何方式限制本发明。
23.市售心通颗粒/口服液(国药准字z20020098、国药准字z10920014)
24.成份：黄芪、党参、麦冬、何首乌、淫羊藿、葛根、当归、丹参、皂角刺、海藻、昆布、牡蛎、枳实。
25.功能主治：具有益气活血，化痰通络的功效。用于气阴两虚、痰瘀痹阻所致的胸痹，症见心痛、胸闷、气短、呕恶、纳呆；冠心病心绞痛见上述证候者。
26.药效学实验
27.为验证本发明中药组合物在治疗“梅核气”或慢性咽炎中的功效，发明人开展了一系列的药效学试验研究。需要说明的是，以下仅以本发明中药组合物具有代表性的产品在部分动物模型中的药效学实验为例进行说明；由本发明所述中药组合物制备成的其他产品以及本发明所记载的病症，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
28.发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
29.一、本发明中药组合物对咽炎大鼠的治疗作用
30.1 材料
31.1.1 动物：
32.wistar大鼠，180～220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，实验前适应性饲养一周。
33.1.2 受试物
34.1.2.1 药物
35.市售心通口服液(国药准字z10920014)、清喉利咽颗粒(国药准字z12020452)
36.1.2.2 大鼠用药剂量
37.心通口服液：2.7ml/kg(低剂量)、5.4ml/kg(中剂量)、10.8ml/kg(高剂量)；
38.清喉利咽颗粒：2.7g/kg
39.2 造模、分组及给药
40.2.1 造模
41.将15％的氨水装入喉头喷雾器内，于第1～3天上午、下午，各喷大鼠咽部1次，3揿/次；每日观察大鼠咽部情况及状态。
42.造模成功标准：观察到大鼠咽部黏膜呈暗红色，光泽度欠佳，黏膜分泌物增加。
43.空白组大鼠于第1～3天上午、下午，分别用喷雾器喷生理盐水1次，10ml/d。
44.2.2 分组及给药
45.取造模成功的大鼠40只，随机分为模型组、清喉利咽颗粒组、心通口服液(高、中、低)三个剂量组；自第4天起，心通口服液三个剂量组分别灌胃给予相应的药物，空白组、模型组灌胃给予等量的生理盐水；连续给药7天。
46.3 检测指标
47.3.1 细胞因子检测
48.末次给药后，所有大鼠禁食禁水12h，称重，麻醉，下腔静脉取血，制备血清，elisa法检测血清中肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白介素-1β(il-1β)、c反应蛋白(crp)、5-羟色胺(5-ht)、补体c3c4、免疫球蛋白igm、iga、igg含量。
49.3.2 咽部组织病理学检查
50.下腔静脉采血后，取咽部黏膜及其下组织做病理切片，观察超微结构。
51.病理评分标准如下表所示：
[0052][0053][0054]
4 统计学处理
[0055]
使用spss22.0统计软件进行统计分析，数据结果以表示，两组之间比较采用独立样本t检验，多组之间比较采用单因素方差分析方式检验，以p＜0.05表示有统计学意义。
[0056]
5 结果及结论
[0057]
5.1 咽炎大鼠一般状态变化
[0058]
造模后，大鼠出现搔抓口鼻部及口鼻部出现大量粘性渗出物，呼吸急促，嘶哑，饮水量增加，摄食量明显减少，咽部红肿，毛色无光泽等多种不适症状；经心通口服液治疗后的大鼠，与模型组大鼠相比，症状均有不同程度的好转，呼吸急促现象消失，口鼻部炎性分泌物减少，摄食量增加。
[0059]
5.2 咽炎大鼠组织病理学变化
[0060]
空白组大鼠咽部组织各层结构清晰，粘膜上皮细胞无增生现象，无炎性细胞浸润情况。
[0061]
与空白组比较，模型组大鼠咽部粘膜上皮有严重角化现象，粘膜上皮细胞增生明显，咽部各层结构都有炎性细胞浸润。
[0062]
与模型组比较，各给药组大鼠咽部粘膜上皮细胞增生及炎性细胞浸润情况减轻，黏膜上皮细胞增生及炎细胞浸润程度积分显著低于模型组，差异显著(p＜0.01)。
[0063]
表1各组大鼠咽部组织病理学比较(n＝10)
[0064][0065]
注：与空白组相比，
*
p《0.05，
#
p《0.01；
[0066]
与模型组相比，
@
p《0.05，
&
p《0.01；
[0067]
与清喉利咽颗粒组相比，ap《0.05，bp《0.01。
[0068]
5.3 咽炎大鼠血清中细胞因子的影响
[0069]
与空白组比较，模型组大鼠血清中tnf-α、il-1β、crp、5-ht含量显著升高(p＜
0.01)。
[0070]
与模型组比较，各给药组大鼠血清中tnf-α、il-1β、crp、5-ht含量不同程度的降低(p＜0.01)。
[0071]
表2各组大鼠血清中细胞因子含量变化(n＝10)
[0072][0073]
注：与空白组相比，
*
p《0.05，
#
p《0.01；
[0074]
与模型组相比，
@
p《0.05，
&
p《0.01。
[0075]
二、典型病例
[0076]
病例1患者李某，女，43岁，冠心病患者。患者自述自2019年上半年开始自觉咽中有堵塞感，常吞咽唾沫，但未能改善其症状。服用心通口服液期间，上述症状明显好转。后根据患者症状及耳鼻喉相关检查结果，诊断为“梅核气”，后继续服用心通口服液，4周后患者症状完全好转，观察半年，未再复发。
[0077]
病例2患者韩某，女，47岁，因常感胸闷、气短，服用心通颗粒。患者自诉服用心通颗粒三个月前开始出现咽部不适，有异物感，自行口服利咽解毒颗粒等药物半月，症状未见明显好转，咽部异物感时轻时重，尤以生气后明显加重，耳鼻喉科及胃镜检查均未见异常，在服用心通颗粒后，症状基本消失。后根据患者症状及相关检查结果，诊断为“梅核气”。
[0078]
病例3患者张某，男，68岁，心绞痛患者。患者自述近一年心情抑郁、眠差多梦，头昏沉，后出现咽中异物感，自觉咽中如有异物梗塞、吞吐不爽，在服用心通口服液期间，上述症状明显改善，后根据患者症状及耳鼻喉相关检查结果，诊断为“梅核气”，后继续服用心通口服液，症状基本消失。
[0079]
病例4患者张某，女，30岁，病毒性心肌炎患者。患者自述咽中如有异物梗阻4月余，在服用心通颗粒后，咽中异物梗阻感消失，后根据患者症状及耳鼻喉相关检查结果，诊断为“梅核气”，在停用心通颗粒后，未再复发。
[0080]
病例5颜某，女，54岁，不稳定型心绞痛患者。患者自诉近2年来咽部异物感，时作时止，不影响吞咽，曾做喉镜检查未见异常，后在服用心通口服液期间，咽部异物感明显缓解，后根据患者症状及耳鼻喉相关检查结果，诊断为“梅核气”，继续服用心通口服液后，咽部异物感消失，且未再复发。