治疗骨折的药物组合物、制剂及用途的制作方法

1.本发明涉及一种治疗骨折的药物组合物，还涉及包含其的制剂和该药物组合物的用途。


背景技术：

2.骨折是指骨结构的连续性完全或部分断裂。若经及时恰当处理，多数病人能够恢复原来的功能，少数病人可遗留有不同程度的后遗症。
3.cn1264539c公开了一种骨碎续断接骨片药，其由下列原料组分制成：骨碎补6～16g、何首乌6～12g、淫羊藿3～9g、川续断9～15g、自然铜3～9g、川地龙5～9g、马钱子粉0.3～0.6g、桂枝3～9g、土鳖虫3～9g、三七3～9g、冰片0.15～0.3g、乳香6～12g。该中药组合物虽然具有消肿止痛，加速促使断端早期骨痂增生的作用，但是疗程较长，增加了病人的痛苦。
4.cn1150544a公开了一种治疗骨折病的药物，其由11.76～11.49％乳香、11.76～11.49％苏土虫、11.76～11.49％川山甲、11.76～11.49％川蜡蛄、7.84～9.21％马钱子、11.76～11.49％陈麻黄、11.76～11.49％没药、9.84～10.36％自然铜和11.76～11.49％川地龙组成。该处方中需要大量使用川山甲，其为国家一级保护动物，价格昂贵，不易获取，且治疗效果有待提高。
5.cn1035717c公开了一种促使骨折愈合接骨散，其由三七、西红花、马钱子、桂皮、沉香、当归、地龙、牛膝、冰片、木香、川穹、土鳖虫、续断、骨碎补、血竭、大黄、自然铜和白芷组成。该组方利水消肿作用较弱，不利于骨折的愈合。
6.此外，这些方剂对于治疗骨折的机理上各有侧重，效果不够全面，仍需更有效的治疗骨折的药物组合物。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种治疗骨折的药物组合物。cn1264539c公开的骨碎续接骨片是申请人早期的研发成果，经过多年的临床实践，申请人对组方进行了调整，形成本发明的药物组合物。该药物组合物成本低，疗效确切，能够缩短骨折的治疗时间，减轻患者的痛苦。本发明的另一个目的在于提供一种治疗骨折的药物制剂，该制剂便于患者服用，提高患者的顺从性。本发明的再一个目的在于提供一种治疗骨折的药物制剂的制备方法，该方法制备简单。本发明的又一个目的在于提供上述药物组合物的用途。
8.上述技术目的通过如下技术方案实现。
9.本发明提供一种治疗骨折的药物组合物，包括：骨碎补40～60重量份，续断40～60重量份，淫羊藿30～50重量份，麻黄2～7重量份，何首乌20～40重量份，自然铜5～10重量份，马钱子粉10～20重量份，三七10～30重量份，血竭1～6重量份，地龙5～15重量份，土鳖虫5～15重量份，乳香2～5重量份和冰片1～3重量份。
10.根据本发明的药物组合物，优选地，包括：骨碎补50～55重量份，续断50～55重量
份，淫羊藿35～40重量份，麻黄3～6重量份，何首乌25～35重量份，自然铜6～8重量份，马钱子粉13～17重量份，三七15～20重量份，血竭2～4重量份，地龙8～12重量份，土鳖虫8～12重量份，乳香3～4重量份和冰片1.5～2.5重量份。
11.根据本发明的药物组合物，更优选地，所述药物组合物由如下原料药组成：骨碎补54.4重量份，续断54.4重量份，淫羊藿39.1重量份，麻黄5.0重量份，何首乌29.2重量份，自然铜7.4重量份，马钱子粉14.8重量份，三七18.3重量份，血竭3.0重量份，地龙10.9重量份，土鳖虫10.9重量份，乳香3.5重量份和冰片2.0重量份。
12.根据本发明的药物组合物，优选地，所述何首乌为制何首乌，所述自然铜为煅自然铜。
13.另一方面，本发明提供了一种治疗骨折的药物制剂，所述药物制剂包括上述药物组合物。
14.根据本发明的药物制剂，优选地，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
15.根据本发明的药物制剂，优选地，单位药物制剂中包含0.1～0.5g药物组合物。
16.再一方面，本发明提供了上述药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
17.(1)将骨碎补、何首乌、淫羊藿、续断、自然铜、地龙、麻黄、土鳖虫、乳香和三七混合粉碎，得到混合粉末；
18.(2)将血竭和冰片分别粉碎，形成血竭粉末和冰片粉末；
19.(3)将混合粉末、马钱子粉、血竭粉末和冰片粉末混合，得到药物组合物粉末；
20.(4)将药物组合物粉末填充于胶囊中，得到胶囊制剂。
21.又一方面，本发明提供了上述药物组合物在用于制备治疗骨折的药物中的用途。
22.根据本发明的用途，优选地，所述药物组合物在用于制备如下药物之一中的用途：
23.(a)减轻由骨折引起的疼痛的药物；
24.(b)减轻由骨折引起的肿胀的药物；
25.(c)促进新骨痂形成的药物。
26.本发明的药物组合物各组分相互配伍，同时兼顾消肿、止痛、活血、散瘀、续筋接骨之功效，能够有效缓解外伤性骨折的各种症状，特别是对骨折造成的疼痛、肿胀，促进新骨痂形成具有明显的功效，且疗程短。
具体实施方式
27.下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
28.《药物组合物》
29.本发明的治疗骨折的药物组合物包括：骨碎补40～60重量份，续断40～60重量份，淫羊藿30～50重量份，麻黄2～7重量份，何首乌20～40重量份，自然铜5～10重量份，马钱子粉10～20重量份，三七10～30重量份，血竭1～6重量份，地龙5～15重量份，土鳖虫5～15重量份，乳香2～5重量份和冰片1～3重量份。
30.优选地，本发明的治疗骨折的药物组合物包括：骨碎补50～55重量份，续断50～55重量份，淫羊藿35～40重量份，麻黄3～6重量份，何首乌25～35重量份，自然铜6～8重量份，马钱子粉13～17重量份，三七15～20重量份，血竭2～4重量份，地龙8～12重量份，土鳖虫8
～12重量份，乳香3～4重量份和冰片1.5～2.5重量份。
31.更优选地，本发明的治疗骨折的药物组合物包括：骨碎补54.4重量份，续断54.4重量份，淫羊藿39.1重量份，麻黄5.0重量份，何首乌29.2重量份，自然铜7.4重量份，马钱子14.8重量份，三七18.3重量份，血竭3.0重量份，地龙10.9重量份，土鳖虫10.9重量份，乳香3.5重量份和冰片2.0重量份。
32.本发明的药物组合物可以仅由上述十三味原料药制成。
33.在本发明中，何首乌优选为制何首乌。自然铜优选为煅自然铜。
34.本发明的药物组合物能够缩短骨痂形成的时间及疼痛、肿胀、功能障碍的缓解时间。本发明的药物组合物以促进骨痂生长为基础，各味药物协同作用，对由骨折引起的疼痛、肿胀、功能障碍等病症达到综合治疗的目的。
35.骨碎补具有滋补肝肾、续筋健骨、活血止血、疗伤止痛功能；续断具有补益肝肾，续筋健骨，通利血脉；两药合用，强化了补肾强骨，续伤止痛之功效，从而发挥滋补肝肾、接骨续筋之作用。
36.淫羊藿补肾阳，强筋骨，祛风湿；土鳖虫咸寒入血，性善走窜，能活血消肿止痛，续筋接骨而疗伤；自然铜味辛而散，走肝经血分，能活血散瘀止痛；血竭活血定痛，化瘀止血；三七散瘀止血，消肿止痛；上述药物通过调理肝肾，加强活血通经，续筋健骨，止痛消肿作用。
37.麻黄发汗散寒，利水消肿；何首乌(制)补肝肾，益精血，强筋骨，化浊降脂；马钱子粉通络止痛，散结消肿；地龙清热定惊，通络；乳香活血定痛，消肿生肌；上述药物共行活血逐瘀，散结消肿，通络止痛之功，通过消瘀散结，通络止痛而助骨生。
38.冰片辛香走窜，其清香为百药之先，为大通之品，“痛则不通，通则不痛”，故可治跌打损伤，伤骨疼痛。《本草衍义》“此物大通，利关膈阻塞，其清香为百药之先”，《医林纂要》谓其“性走而不守，亦能生肌生痛”。本品以其辛香走窜，收到引药达病所之目的。
39.整首方剂通过调理肝肾、利水消肿、通络止痛等作用，达到活血化瘀、消肿止痛、滋补肝肾、接骨续筋等功效。
40.《制剂及其制备方法》
41.本发明提供一种治疗骨折的药物制剂，该药物制剂包括上述药物组合物。所述药物制剂中还可以包括药学上可接受的辅料。根据本发明的一个实施方式，所述药物制剂中仅包含所述药物组合物作为药用活性组分，而不包含其他药物活性组分。所述制剂的剂型不限，例如可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂等。优选地，所述制剂为口服制剂。更优选地，所述制剂为胶囊剂。
42.单位药物制剂中药物组合物的含量可以为0.1～0.5g；优选为0.2～0.4g；更优选为0.25～0.3g。
43.本发明还提供了上述药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
44.(1)将骨碎补、何首乌、淫羊藿、续断、自然铜、地龙、麻黄、土鳖虫、乳香和三七混合粉碎，得到混合粉末；
45.(2)将血竭和冰片分别粉碎，形成血竭粉末和冰片粉末；
46.(3)将混合粉末、马钱子粉、血竭粉末和冰片粉末混合，得到药物组合物粉末；
47.(4)将药物组合物粉末填充于胶囊中，得到胶囊制剂。
48.各原料药在使用前可以先进行灭菌处理。优选地，骨碎补、何首乌、淫羊藿、续断、自然铜、地龙、麻黄、土鳖虫和三七采用湿热灭菌干燥。马钱子粉、冰片、血竭和乳香采用紫外线灭菌。这样既能达到灭菌的目的，又能够保证原料药中有效成分不被影响。
49.《药物组合物的用途》
50.本发明还提供上述药物组合物在用于制备治疗骨折的药物中的用途。优选地，所述药物组合物在用于制备如下药物之一中的用途：(a)减轻由骨折引起的疼痛的药物；(b)减轻由骨折引起的肿胀的药物；(c)促进新骨痂形成的药物。
51.实施例1
52.原料药组成如下：
53.骨碎补54.4g、续断54.4g、淫羊藿39.1g、麻黄5.0g、制何首乌29.2g、煅自然铜7.4g、马钱子粉14.8g、三七18.3g、血竭3.0g、地龙10.9g、土鳖虫10.9g、乳香3.5g、冰片2.0g。
54.实施例2
55.将实施例1的原料药制备成胶囊制剂：
56.将骨碎补、制何首乌、淫羊藿、续断、煅自然铜、地龙、麻黄、土鳖虫和三七采用湿热灭菌干燥；马钱子粉、冰片、血竭和乳香采用紫外线灭菌。
57.将骨碎补、制何首乌、淫羊藿、续断、煅自然铜、地龙、麻黄、乳香、土鳖虫和三七混合粉粹，得到混合粉末。
58.将冰片和血竭分别粉碎，得到冰片粉末和血竭粉末。
59.将混合粉末、马钱子粉、冰片粉末和血竭粉末混合，得到药物组合物粉末。
60.将药物组合物粉末以0.25g每粒胶囊的重量填充于0
#
胶囊中。
61.比较例1
62.原料药组成如下：
63.骨碎补7g、续断13g、淫羊藿8g、桂枝7g、制何首乌7g、煅自然铜6g、马钱子粉0.4g、三七7g、地龙7g、土鳖虫7g、乳香10g、冰片0.2g。
64.胶囊制剂的制备方法如下：
65.将骨碎补、制何首乌、淫羊藿、续断、煅自然铜、地龙、桂枝、土鳖虫和三七采用湿热灭菌干燥；马钱子粉、冰片和乳香采用紫外线灭菌。
66.将骨碎补、制何首乌、淫羊藿、续断、煅自然铜、地龙、桂枝、乳香、土鳖虫和三七混合粉粹，得到混合粉末。将冰片粉碎，得到冰片粉末。
67.将混合粉末、马钱子粉和冰片粉末混合，得到药物组合物粉末。
68.将药物组合物粉末以0.25g每粒胶囊的重量填充于0
#
胶囊中。
69.实验例
70.1.观察对象
71.1.1病例来源：选择入住包头市云龙骨科医院骨科的骨折患者。
72.1.2病例入组标准：选择以外伤性骨折，并符合：
①
由直接或间接暴力的外伤史；
②
全身症状无并发症的单纯骨折；
③
局部症状有压痛、肿胀、功能障碍等；
④
x线检查可以明确骨折诊断为主要症状的患者。
73.2.方法
74.2.1分组方法：采用随机对照实验设计。使用随机数字表将病例分为实验例组和比较例组。其中，疼痛消失时间、肿胀消失时间和功能障碍消失时间实验例组和比较例组入组病例分别为101例，疗程为4周时新骨痂形成情况实验例组和比较例组入组病例分别为59例和58例，疗程为8周时新骨痂形成情况实验例组和比较例组入组病例分别为42例。
75.2.2治疗方法：实验例组服用实施例2的胶囊制剂，每天口服3次，每次4粒。比较例组服用比较例1的胶囊制剂，每天口服3次，每次4粒。
76.2.3疗效及安全性判定方法
77.2.3.1疗效标准：疼痛消失时间、肿胀消失时间、功能障碍消失时间和新骨痂形成时间。
78.2.3.1.1症状体征分级量化标准
79.外伤性骨折症状体征分级量化表
[0080][0081]
注：将以上评分结果累加后评估病情轻重程度：正常：0分。轻度：症状、体征积分＜13分。中度：症状、体征积分13—24分。重度：症状、体征积分＞24分。
[0082]
2.3.1.2症状及体征疗效判断
[0083]
(1)起效时间：指症状或体征积分下降一个等级作为起效时间(以周计算)。
[0084]
(2)消失时间：指症状或体症完全消失作为消失时间(以周计算)。
[0085]
2.3.1.3骨折临床愈合标准
[0086]
(1)局部无压痛，无纵向叩击痛。
[0087]
(2)局部无异常活动。
[0088]
(3)x线照片显示骨折线模糊，有连续骨痂通过骨折线。
[0089]
(4)功能测定：在解除外固定情况下，上肢能平举1kg重物达1分钟，下肢能连续徒手步行3分钟，并不少于30步。连续观察2周，骨折处不变形，则观察的第1天即为临床愈合日期。
[0090]
(2)、(4)两项功能的测定必须慎重，以不发生变形或再骨折为原则。
[0091]
2.3.1.4骨折x线分级判断标准
[0092]
ⅴ
级(骨折断端边缘消失，结构性骨痂形成，骨痂密度与骨同)
[0093]ⅳ级(骨折断端正侧位片两侧均有骨痂)
[0094]ⅲ级(骨折断端正侧位片均形成一侧骨痂)
[0095]ⅱ级(骨折断端云雾状骨痂)
[0096]ⅰ级(骨折断端无发射骨痂)
[0097]
2.3.2用药安全性评价方法：分别于治疗前、治疗后测定患者肝肾功能、血尿常规等检验评价用药安全性。
[0098]
2.4统计方法
[0099]
使用spss15.0统计软件，采用cmh法分析数据。计量资料采用t检验，计数资料采用
均数
±
标准差表示。p《0.05表示具有统计学意义。
[0100]
3.结果
[0101]
3.1疼痛消失时间
[0102]
以《症状体征分级量化标准》及《症状及体征疗效判断》为标准判断病例疼痛消失；实验结果详见表1。
[0103]
表1
[0104][0105]
注：疗程为1周-8周的疼痛消失病例个数和疼痛消失病例个数占该组总病例的百分比均仅指在该疗程中新增加的病例个数或百分比，例如疗程为2周时疼痛消失病例的个数不包括疗程为1周时疼痛已消失的病例的个数。
[0106]
未消失：表示疗程为8周时，疼痛仍未消失的病例个数及疼痛未消失的病例个数占该组总病例的百分比。
[0107]
p＜0.05表示组间比较差异具有统计意义，实验例组优于比较例组。
[0108]
3.2肿胀消失时间
[0109]
以《症状体征分级量化标准》及《症状及体征疗效判断》为标准判断肿痛消失时间；实验结果详见表2。
[0110]
表2
[0111][0112]
注：疗程为1周-8周的肿胀消失病例个数和肿胀消失病例个数占该组总病例的百分比均仅指在该疗程中新增加的病例个数或百分比，例如疗程为2周时肿胀消失病例的个数不包括疗程为1周时肿胀已消失的病例的个数。
[0113]
未消失：表示疗程为8周时，肿胀仍未消失的病例个数及肿胀未消失的病例个数占该组总病例的百分比。
[0114]
p＜0.05表示组间比较差异具有统计意义，实验例组优于比较例组。
[0115]
3.3功能障碍消失时间
[0116]
以《骨折临床愈合标准-功能测定》为标准判断病例功能障碍消失；实验结果详见表3。
[0117]
表3
[0118][0119]
注：疗程为1周-8周的功能障碍消失病例个数和功能障碍消失病例个数占该组总
病例的百分比均仅指在该疗程中新增加的病例个数或百分比，例如疗程为2周时功能障碍消失病例的个数不包括疗程为1周时功能障碍已消失的病例的个数。
[0120]
未消失：表示疗程为8周时，功能障碍仍未消失的病例个数及功能障碍未消失的病例个数占该组总病例的百分比。
[0121]
p＜0.05表示组间比较差异具有统计意义，实验例组优于比较例组。
[0122]
3.4新骨痂形成时间
[0123]
采用x射线对不同疗程治疗后的病例的新骨痂形成情况进行判断；详见《骨折x线分级判断标准》。结果见表4和5。
[0124]
表4用药4周后各组病例新骨痂形成情况
[0125][0126]
注：p＜0.05表示组间比较差异具有统计意义，实验例组优于比较例组。
[0127]
表5用药8周后各组病例新骨痂形成情况
[0128][0129]
注：p＜0.05表示组间比较差异具有统计意义，实验例组优于比较例组。
[0130]
3.5不良事件观察
[0131]
对两组患者治疗后的肝、肾常规和血、尿常规等相关生理指标进行分析，未发现明显异常，提示本发明药物组合物服用安全。
[0132]
4.结论
[0133]
两组患者疗效比较，实验例组在疼痛、肿胀、功能改善和新骨痂形成等指标方面均优于比较例组；且治疗过程中未检测到生理指标异常，服用安全。
[0134]
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。