用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物的制作方法

技术特征：
1.稳定的口服液体药物组合物，其包括治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述增溶剂以约35％w/w至约45％w/w的量存在，其中当在ph 2.0的禁食状态模拟胃液(fassgf)中在37℃
±
0.5℃的温度下以50rpm的速度搅拌，并在第60分钟测量时，所述组合物不显示任何沉淀。2.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物基本上不含选自以下的沉淀抑制剂：聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克、聚乙烯吡咯烷酮和包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在内的纤维素聚合物。3.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯或它们的组合。4.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种中链甘油酯为辛酸/癸酸甘油三酯、单辛酸甘油酯或它们的组合。5.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种极性溶剂选自丙二醇、分子量为400-1000的聚乙二醇、甘油、c2-c8一元醇和多元醇、直链或支链构型的c7-c18醇、水及它们的混合物。6.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述塞来昔布的治疗有效量包括约1重量％至约80重量％的塞来昔布。7.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂与所述塞来昔布的重量比在约4.0:1.0至约20:1.0之间变化。8.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种极性溶剂以约20重量％至约80重量％的量存在。9.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比在约0.60:1.00至约1.8:1.00之间变化。10.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种中链甘油酯以约5重量％至约75重量％的量存在。11.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中当在ph2.0的250ml禁食状态模拟胃液(fassgf)中在37℃
±
0.5℃的温度下并以50rpm的速度搅拌下进行测试时，所述组合物的平均油滴尺寸不大于500nm。12.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。13.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的密度为约0.8g/cm3至约2g/cm3。14.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的透射率为至少40％。15.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的ph为约3至约7。16.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约40％。
17.根据权利要求16所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。18.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约55％。19.根据权利要求18所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。20.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约70％。21.根据权利要求20所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。22.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其在禁食条件下向人类个体口服给药时，提供以下药代动力学参数中的至少一种：约10ng
·
h/ml至约80ng
·
h/ml的auc
(0-15分钟)
；约80ng
·
h/ml至约400ng
·
h/ml的auc
(0-30分钟)
；约400ng
·
h/ml至约1500ng
·
h/ml的auc
(0-1小时)
；约1000ng
·
h/ml至约4000ng
·
h/ml的auc
(0-2小时)
；至少约2000ng
·
h/ml的auc
(0-t)
；至少约2000ng
·
h/ml的auc
(0-∞)
；和不大于8分钟的t
延迟
。23.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)至少一种增溶剂，其含量为约35％w/w至约45％w/w；和d)至少一种极性溶剂，其含量为约25％w/w至约42％w/w，其中增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:l的比例存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物具有约20cps至约1000cps的粘度和约0.8g/cm3至约2g/cm3的密度。24.一种稳定的口服液体药物组合物，其包含约100mg至250mg的塞来昔布、至少一种药学上可接受的赋形剂、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂以约35％w/w至约45％w/w的量存在，并且其中当在具有沉降器的usp2型仪器中在50rpm和37℃的条件下测试时，在900ml的包含0.5％十二烷基硫酸钠的0.01n hcl中，所述组合物：a)在10分钟的时间内释放不少于约70％的塞来昔布；或b)在15分钟的时间内释放不少于约80％的塞来昔布。25.一种治疗人类个体疼痛的方法，其包括向个体施用稳定的口服液体药物组合物，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、含量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、含量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本不含沉淀抑制剂。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疼痛与偏头痛有关。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以使个体在施用所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内疼痛消失。28.一种稳定的塞来昔布口服药物组合物，其包含i.治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；和ii.极性溶剂，所述极性溶剂包含乙醇和甘油的混合物；其中所述组合物落入如图1所示的相图的阴影区域内，其中稳定的组合物的边界由阴影区域限定或六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％至约80％w/w的塞来昔布，并对应于以下的基础组合物:乙醇:甘油的重量％比例：a处为0.200:0.024:0.712，b处为0.200:0.376:0.360，c处为0.200:0.400:0.336，d处为0.536:0.400:0.000，e处为0.900:0.036:0.00，且f处为0.900:0.00:0.036。29.根据权利要求28所述的稳定的口服药物组合物，其中所述治疗有效量的塞来昔布比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布少至少40％。

技术总结
本发明涉及塞来昔布或其药学上可接受的盐的稳定的口服液体药物组合物。当在pH 2.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃


技术研发人员：安基特
受保护的技术使用者：瑞迪博士实验室有限公司
技术研发日：2016.05.27
技术公布日：2022/3/22