一种泊沙康唑的制备方法及装置与流程

1.本发明属于泊沙康唑制备技术领域，具体涉及一种泊沙康唑的制备方法及装置。


背景技术：

2.泊沙康唑是目前新发现的第二代三唑类抗真菌药物，因具有广谱、高效和低毒的药效特点而备受青睐。泊沙康唑有机化合物作为药物用于临床需要非常高的纯度，将药用化合物中的各种类型杂质控制到药典标准以下，符合上市销售标准是一个复杂而精细的过程。泊沙康唑的结构复杂，分子中涉及4个手性中心，需要经过多步化学反应才能得到该化合物，合成过程中会引入系列的杂质，其中包括：未反应完全的中间体；原料和中间体中带入的杂质；在合成过程中发生副反应产生的杂质；中间体和泊沙康唑产生的降解杂质。因此将泊沙康唑合成的粗品用于药物前需要对其进行精制提纯处理。
3.申请号为cn2019111374701的发明专利就公开了一种泊沙康唑的精制方法，包括：将泊沙康唑粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中使得泊沙康唑全溶解；加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，养晶；过滤并用丙酮洗涤过滤出的固体，真空干燥得到精制的泊沙康唑。该发明公开的泊沙康唑的精制方法虽然能够实现对泊沙康唑粗品进行提纯加工，能够使得泊沙康唑纯度能够达到99.9％以上，但是该方法中的活性炭脱色过程尤为重要，活性炭在使用一段时间后就需要及时更换，否则活性炭颗粒就失去吸附脱色的作用，因受制于设备的因素，此该方法在实现工业化泊沙康唑的精制过程中需要不断中断脱色过程更换活性炭，极大降低了整个泊沙康唑的精制效率。因此，针对现有泊沙康唑的精制过程中的不足，本技术提出了一种泊沙康唑的制备方法及装置以解决上述不足。


技术实现要素：

4.本发明的目的是针对现有泊沙康唑的精制过程受限于设备的不足，需要不断中断脱色过程更换活性炭，极大降低了整个泊沙康唑的精制效率，本技术提出了一种泊沙康唑的制备方法及装置。
5.本发明是通过以下技术方案实现的：
6.一种泊沙康唑的制备方法，包括如下步骤：
7.1)向溶解罐体中注入溶剂，然后通过粗品上料机定量将泊沙康唑粗品投入溶剂中，并在搅拌电机的作用下将泊沙康唑粗品快速溶解；
8.2)将溶解后得到的混合容易通入活性炭脱色筒中，混合液沿着中空转杆进入活性炭脱色筒的下端，然后沿着螺旋叶片向上流动，并在流动过程中与活性炭颗粒重复接触、并吸附脱色，并且对每20-30l的混合液进行脱色后更换0.6-1.4kg的活性炭；
9.3)将吸附脱色后的滤液通入晶析釜中降温，然后在-2～4℃温度下析晶，将充分析晶后的物料进行晶液分离；
10.4)将分离得到的晶体进行洗涤，洗涤后真空干燥即得精制泊沙康唑。
11.优选地，所述溶剂为乙酸乙酯和丙酮其中的一种或多种。
12.优选地，所述泊沙康唑粗品溶解时的温度为26-32℃。
13.一种用于上述泊沙康唑制备方法中所使用的制备装置，所述制备装置为步骤1-3中的设备，其包括机架总成，其特征在于，所述机架总成的上端依次设置有粗品溶解装置、混合液脱色装置、溶液析晶装置，所述机架总成的前端还设置有控制箱；
14.其中，所述粗品溶解装置包括溶解罐体，所述溶解罐体的上端开口连接有罐体法兰，所述罐体法兰上通过紧固螺栓连接有罐体盖，所述罐体盖的一端设置有粗品上料机，位于所述粗品上料机对侧的罐体盖上设置有溶剂注入管，所述罐体盖的上表面圆心处设置有搅拌电机，所述搅拌电机的输出轴上连接有伸入溶解罐体中的搅拌轴，所述搅拌轴的上端连接有多组搅拌棒，所述搅拌轴的下端连接有翻料叶，所述溶解罐体的内壁左右两端均连接有竖直的导向条，所述溶解罐体的下端设置有过滤网框，所述过滤网框上表面铺设有过滤网，所述过滤网框的两端开设有与导向条相匹配的限位口，所述过滤网框的圆心开设有穿过搅拌轴的圆孔，位于所述过滤网框下方的搅拌轴上设置有承接盘，所述溶解罐体的下端连接有第一输液管，所述第一输液管靠近溶解罐体的端部设置有第一液阀，所述第一输液管上设置有第一输液泵；
15.所述混合液脱色装置包括活性炭脱色筒，所述活性炭脱色筒的上端开口通过法兰连接有筒盖，所述第一输液管的端部与筒盖的圆心处相连接，所述筒盖圆心处的内壁设置有密封轴承，所述密封轴承中转动连接有中空转杆，所述中空转杆的下端开口圆心处通过周向设置的多个连杆连接有连接盘，所述活性炭脱色筒的下端设置有旋转电机，所述旋转电机的输出轴伸入活性炭脱色筒的内腔底部与连接盘相连接，所述中空转杆的外圆面设置有与活性炭脱色筒内壁相贴合的螺旋叶片，所述活性炭脱色筒的下端还设置有废弃料排管，所述废弃料排管上设置有密封阀，所述活性炭脱色筒的上端连接有活性炭上料机，所述活性炭脱色筒的上端还连接有第二输液管，所述第二输液管上设置有第二输液泵；
16.所述溶液析晶装置包括晶析釜，所述晶析釜的外表面设置有冷却介质夹套，所述冷却介质夹套的上下端分别设置有进入管和排出管，所述晶析釜的顶端设置有驱动电机，所述驱动电机的输出轴伸入晶析釜中下端连接有旋转轴，所述旋转轴的下端连接有与晶析釜内壁相贴合的刮料板，所述晶析釜的下端连接排料管，所述排料管上设置有料阀，所述排料管的下端连接有晶液分离装置。
17.作为上述方案的具体设置，所述晶液分离装置包括倾斜设置的送料筒体，且送料筒体的中间段与排料管的下端相连接，所述送料筒体的端面设置有分离电机，所述分离电机的输出轴伸入送料筒体内的端部连接有分离螺旋叶，且分离螺旋叶的表面开设有大量沥水孔，所述送料筒体的下倾斜端连接有排液管，所述送料筒体的上倾斜端连接有排晶管。
18.作为上述方案的进一步设置，所述排液管的上端还设置有过滤网层。
19.作为上述方案的进一步设置，所述溶解罐体的外侧面还设置有加热保温夹套，所述加热保温夹套的上下两端分别连接有热介质进管和热介质出管。
20.作为上述方案的进一步设置，所述旋转轴的上端也设置有多组搅拌棒。
21.作为上述方案的具体设置，所述机架总成包括用于安装溶解罐体、活性炭脱色筒和晶析釜的上顶板，所述上顶板的下表面四个拐角处均连接有支脚，四个所述支脚之间的下端还设置有底板，所述第一输液泵和第二输液泵均设置在底板上。
22.作为上述方案的具体设置，所述粗品上料机和活性炭上料机均包括一个储料斗，
所述储料斗的下端连接有绞龙送料机，所述绞龙送料机的端部连接有下料管。
23.有益效果：
24.1)本发明公开的泊沙康唑精制方法，通过设计的混合液脱色装置能够每对设定体积的混合液脱色后自动将失效的活性炭排出，然后自动将新的活性炭颗粒作用下进行吸附脱色，其能够有效保证所有混合液均吸附脱色完全，从而有效保证了整个精制得到的泊沙康唑纯度。
25.2)本发明公开的制备装置整体结构紧凑，实现了对泊沙康唑粗品的溶解、活性炭吸附脱色以及降温析晶的过程，而且脱色过程中的活性炭更换快速便捷，无需作业人员操作，从而极大提高了对泊沙康唑的精制效率。
26.3)本发明中设置的晶液分离装置将混合物倾斜设置送料筒体中，当晶液混合物进入送料筒体中时分离螺旋叶对晶体有阻碍作用使其无法向送料筒体的下端流动，而液体则能够在自身重力作用下透过螺旋上的沥水孔从排液管中排出，待液体排尽后，再启动分离螺旋叶使得分离螺旋叶旋转，并将内部的晶体从排晶管中排出，从而实现了析晶后的固液快速分离，其结构设计新颖，能够有效将析晶后的固液快速分离，使用效果优异。
附图说明
27.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
28.图1为本发明泊沙康唑的制备方法步骤流程图；
29.图2为本发明中制备装置的第一角度立体结构示意图；
30.图3为本发明中制备装置的第二角度立体结构示意图；
31.图4为本发明制备装置中溶解罐体的内部平面结构示意图；
32.图5为本发明制备装置中罐体盖、粗品上料机、搅拌轴等立体结构示意图；
33.图6为本发明制备装置中过滤网框、过滤网等立体结构示意图；
34.图7为本发明制备装置中混合液脱色装置的立体半剖图；
35.图8为本发明制备装置中筒盖、密封轴承的立体结构示意图；
36.图9为本发明制备装置中混合液脱色装置中液体流动时的内部平面图；
37.图10为本发明制备装置中中空转杆、连接盘、螺旋叶片等立体结构示意图；
38.图11为本发明制备装置中溶液析晶装置的内部平面结构示意图。
39.其中：
40.100-粗品溶解装置，101-溶解罐体，102-罐体法兰，103-罐体盖，104-粗品上料机，1041-储料斗，1042-绞龙送料机，105-溶剂注入管，106-搅拌电机，107-搅拌轴，108-搅拌棒，109-翻料叶，110-导向条，111-过滤网框，1111-限位口，1112-圆孔，112-过滤网，113-承接盘，114-第一输液管，115-第一液阀，116-第一输液泵，117-加热保温夹套；
41.200-混合液脱色装置，201-活性炭脱色筒，202-筒盖，203-密封轴承，204-中空转杆，205-连杆，206-连接盘，207-旋转电机，208-螺旋叶片，209-废弃料排管，210-密封阀，211-活性炭上料机，212-第二输液管，213-第二输液泵；
42.300-溶液析晶装置，301-晶析釜，302-冷却介质夹套，303-驱动电机，304-旋转轴，305-刮料板，306-晶液分离装置，3061-送料筒体，3062-分离电机，3063-分离螺旋叶，3064-排液管，3065-排晶管，3066-过滤网层，307-料阀；
43.400-机架总成，401-上顶板，402-支脚，403-底板，500-控制箱。
具体实施方式
44.为了使本技术领域的人员更好地理解本技术方案，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本技术保护的范围。
45.此外，术语
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安装
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、
″
设置
″
、
″
设有
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、
″
连接
″
、
″
相连
″
、
″
套接
″
应做广义理解。例如，可以是固定连接，可拆卸连接，或整体式构造；可以是机械连接，或电连接；可以是直接相连，或者是通过中间媒介间接相连，又或者是两个装置、元件或组成部分之间内部的连通。对于本领域普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
46.需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图1～11，并结合实施例来详细说明本技术。
47.实施例1
48.实施例1公开了一种泊沙康唑的制备方法，该泊沙康唑的精制步骤如下：
49.步骤一：向溶解罐体中注入溶剂，然后通过粗品上料机定量将泊沙康唑粗品投入溶剂中，并在搅拌电机的作用下将泊沙康唑粗品快速溶解，其中溶剂选用乙酸乙酯，并且泊沙康唑粗品与泊沙康唑粗品的质量比为1∶8，同时控制泊沙康唑粗品溶解时的温度为30℃。
50.步骤二：将溶解后得到的混合容易通入活性炭脱色筒中，混合液沿着中空转杆进入活性炭脱色筒的下端，然后沿着螺旋叶片向上流动，并在流动过程中与活性炭颗粒重复接触、并吸附脱色，并且对每26l的混合液进行脱色后更换0.8kg的活性炭。
51.步骤三：将吸附脱色后的滤液通入晶析釜中降温，然后在-1℃温度下析晶，将充分析晶后的物料进行晶液分离；
52.步骤四：将分离得到的晶体使用丙酮进行洗涤，洗涤后真空干燥即得精制泊沙康唑。
53.实施例2
54.实施例1公开了一种泊沙康唑的制备方法，该泊沙康唑的精制步骤如下：
55.步骤一：向溶解罐体中注入溶剂，然后通过粗品上料机定量将泊沙康唑粗品投入溶剂中，并在搅拌电机的作用下将泊沙康唑粗品快速溶解，其中溶剂选用丙酮，并且泊沙康唑粗品与泊沙康唑粗品的质量比为1∶6.8，同时控制泊沙康唑粗品溶解时的温度为32℃。
56.步骤二：将溶解后得到的混合容易通入活性炭脱色筒中，混合液沿着中空转杆进入活性炭脱色筒的下端，然后沿着螺旋叶片向上流动，并在流动过程中与活性炭颗粒重复接触、并吸附脱色，并且对每22l的混合液进行脱色后更换1.1kg的活性炭。
57.步骤三：将吸附脱色后的滤液通入晶析釜中降温，然后在0℃温度下析晶，将充分析晶后的物料进行晶液分离；
58.步骤四：将分离得到的晶体使用丙酮进行洗涤，洗涤后真空干燥即得精制泊沙康唑。
59.综上所述，本实施例1和实施例2公开的泊沙康唑精制方法，通过设计的混合液脱色装置能够每对设定体积的混合液脱色后自动将失效的活性炭排出，然后自动将新的活性炭颗粒作用下进行吸附脱色，其能够有效保证所有混合液均吸附脱色完全，从而有效保证了整个精制得到的泊沙康唑纯度。
60.实施例3
61.实施例3公开了一种用于实施例1或实施例2步骤1-3中的制备装置，参考附图2和附图3，包括机架总成400，该机架总成400包括一个上顶板401，上顶板401的下表面四个拐角处均连接有支脚402，四个支脚402之间的下端还设置有底板403。在机架总成400上的上顶板401上依次设置有粗品溶解装置100、混合液脱色装置200、溶液析晶装置300，并在机架总成400的前端还设置有控制箱500。
62.参考附图4、附图5和附图6，该粗品溶解装置100包括溶解罐体101，在溶解罐体101的上端开口连接有罐体法兰102，罐体法兰102上通过紧固螺栓连接有罐体盖103，罐体盖103的一端设置有粗品上料机104，具体地粗品上料机104包括一个储料斗1041，储料斗1041的下端连接有绞龙送料机1042，绞龙送料机1042的端部连接有下料管，并将下料管贯穿罐体盖103设置，通过绞龙送料机1042的作用能够将储料斗1041中的泊沙康唑粗品定量排入溶解罐体101中。同时还在位于粗品上料机104对侧的罐体盖103上设置有溶剂注入管105，通过溶剂注入管105能够将溶剂注入其中与泊沙康唑粗品混合溶解。
63.另外，为了加速泊沙康唑粗品的溶解速度，还在罐体盖103的上表面圆心处设置有搅拌电机106，搅拌电机106的输出轴上连接有伸入溶解罐体101中的搅拌轴107，再搅拌轴107的上端连接有多组搅拌棒108，并在搅拌轴107的下端连接有翻料叶109。在溶解罐体101的内壁左右两端均连接有竖直的导向条110，溶解罐体101的下端设置有过滤网框111，过滤网框111上表面铺设有过滤网112，过滤网框111的两端开设有与导向条110相匹配的限位口1111，过滤网框111的圆心开设有穿过搅拌轴的圆孔1112，位于过滤网框111下方的搅拌轴107上设置有承接盘113。上述通过设置的搅拌装置能够加速泊沙康唑粗品在溶剂中的溶解速度，同时该过滤网框111上铺设的过滤网112能够接未溶解的杂质进行充分过滤，然后再清理时能够连同罐体盖103、搅拌机构以及滤网框111一同从溶解罐体101中取出清理。为了保证泊沙康唑粗品的溶解度，还在溶解罐体101的外侧面还设置有加热保温夹套117，加热保温夹套117的上下两端分别连接有热介质进管和热介质出管，通过向加热保温夹套117中注入一定温度的导热油即可对溶剂进行加热。
64.在溶解罐体101的下端连接有第一输液管114，第一输液管114靠近溶解罐体101的端部设置有第一液阀115，第一输液管114上设置有第一输液泵116。
65.参考附图7、附图8、附图9和附图10，混合液脱色装置200包括活性炭脱色筒201，该活性炭脱色筒201的上端开口通过法兰连接有筒盖202，并将第一输液管114的端部与筒盖202的圆心处相连接。在筒盖202圆心处的内壁设置有密封轴承203，密封轴承203中转动连接有中空转杆204，中空转杆204的下端开口圆心处通过周向设置的多个连杆205连接有连接盘206。在活性炭脱色筒201的下端设置有旋转电机207，旋转电机207的输出轴伸入活性炭脱色筒201的内腔底部与连接盘206相连接，中空转杆204的外圆面设置有与活性炭脱色
筒201内壁相贴合的螺旋叶片208，活性炭脱色筒201的下端还设置有废弃料排管209，废弃料排管209上设置有密封阀210，活性炭脱色筒201的上端连接有活性炭上料机211，具体地活性炭上料机211的具体结构与粗品上料机104的相同，液包括包括一个用于储存活性炭的储料斗1041，储料斗1041的下端连接有绞龙送料机1042，绞龙送料机1042的端部连接有下料管，该下料管与活性炭脱色筒201的上端相连通。另外，还在活性炭脱色筒201的上端还连接有第二输液管212，第二输液管212上设置有第二输液泵213。
66.本实施例公开的混合液脱色装置200将混合后的溶液从中空转杆204上端注入，然后沿着中空转杆204从其下端向四周排出，排出后再沿着螺旋叶片208的方向向活性炭脱色筒201的上端流动，并在流动过程中与螺旋叶片208中的活性炭进行充分接触。同时，当活性炭使用一段时间失去吸附脱色作用后，停止将混合液注入其中，然后打开废弃料排管209上的密封阀210，同时启动旋转电机207使得中空转杆204旋转，然后活性炭脱色筒201中的活性炭沿着打开废弃料排管209排出，同时活性炭上料机211再将新的活性炭重新填入。
67.参考附图11，溶液析晶装置300包括晶析釜301，晶析釜301的外表面设置有冷却介质夹套302，冷却介质夹套302的上下端分别设置有进入管和排出管，可通过进入管向冷却介质夹套302中注入低温的冷却介质(如冰水、或者少量液氮)。在晶析釜301的顶端设置有驱动电机303，驱动电机303的输出轴伸入晶析釜301中下端连接有旋转轴304，旋转轴304的下端连接有与晶析釜301内壁相贴合的刮料板305，同时为了析晶时加速滤液的冷却均匀，也在旋转轴304的上端也设置有多组搅拌棒。在晶析釜301的下端连接排料管，排料管上设置有料阀307，排料管的下端连接有晶液分离装置306。
68.具体地，晶液分离装置306包括倾斜设置的送料筒体3061，且送料筒体3061的中间段与排料管的下端相连接，送料筒体3061的端面设置有分离电机3062，分离电机3062的输出轴伸入送料筒体3061内的端部连接有分离螺旋叶3063，且分离螺旋叶3063的表面开设有大量沥水孔，送料筒体3061的下倾斜端连接有排液管3064，送料筒体3061的上倾斜端连接有排晶管3065。进一步地，还在排液管3064的上端还设置有过滤网层3066。上述晶液分离装置306将送料送料筒体3061倾斜设置，当打开料阀307后晶液混合物进入送料筒体3061中，分离螺旋叶3063对晶体有阻碍作用使其无法向送料筒体3061的下端滚动，而液体则能够在自身重力作用下从排液管3064中排出，待液体排尽后，再启动分离螺旋叶3063使得分离螺旋叶3063旋转，并将内部的晶体从排晶管3065中排出即得。
69.以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。