一种用于宠物切口闭合的组织胶水组合物及制备方法与流程

1.本发明属于皮肤伤口闭合领域，特别涉及一种用于宠物切口闭合的组织胶水组合物及制备方法。


背景技术：

2.随着中国经济和社会的发展，宠物逐渐成为家庭中的一员，饲养者投入深厚的感情，其健康概念也完全不同于传统的动物、家畜和牲畜，因此对兽医外科提出了更高、更人性化的要求，包括皮肤切口闭合方式，不仅要求一期愈合、减少感染、操作简便可行、后遗症少、副反应小，而且要求饲养主人感官心里认可、减少二次创伤、愈合后疤痕少和在宠物临床使用可行等。现在传统的宠物医院伤口或切口闭合一般有皮肤缝合器闭合、肠线结节缝合、肠线皮内缝合、拉链式闭合和丝线结节缝合五种缝合方式，但存在各种各样的缺点，具体如下：
3.皮肤缝合器是由不锈钢钉钉合，存在二次创伤，甚至三次创伤。拉链式皮肤闭合装置是由塑料复合材料制成，两侧粘贴在皮肤切口的两侧，拉上拉链即让切口对合，但对切口位置选择挑剔，不能设置拉链的地方无法使用，加上宠物没有自主控制能力，皮肤活动性很大，此方法使用的可行性和实用性受到限制。兽医上使用较多的是肠线结节缝合，该方法全层穿透皮肤，二次创伤较大，切口闭合不够严密，出血较多，穿透状态容易感染，外观结节难看。肠线内皮缝合对外科医生技术要求较高，用线规格较小，抗张能力较差，不适合用于污染创和二次愈合创口，也不适合应用于肺健康皮肤切口的闭合。传统丝线缝合是经典的皮肤闭合方式，该方法必须穿透皮肤，容易感染，二次创伤重，愈合后伤疤痕迹明显，拆线面临再次痛苦和麻烦。
4.综上现有传统的切口闭合技术还存在以下缺点：必须先打麻药针进行局部麻醉针，线缝合的过程痛苦，较大缝合后需要定期到医院换药等。
5.申请号为02158773.6的中国发明专利公开了一种医用胶，其用于手术切口愈合，包括α-氰基丙烯酸正丁酯、癸二酸二甲酯、对苯二酚、复合稳定剂(对甲苯磺酸和邻苯二甲酸二辛酯)，但是癸二酸二甲酯的化学安全技术说明书毒理学资料显示癸二酸二甲酯有皮肤刺激性和眼刺激性，应避免接触皮肤；且对甲苯磺酸的酸性强，且对皮肤刺激作用大；邻苯二甲酸二辛酯的化学安全技术说明显示对眼睛和皮肤有刺激性作用，对环境有危害，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单邻苯二甲酸二辛酯在2b类致癌物清单中。因此，上述医用胶用于宠物切口的闭合对宠物的刺激性大，不适用于宠物切口闭合。


技术实现要素：

6.本发明的第一个目的是针对现有技术中存在的上述问题，提供了一种用于宠物切口闭合的组织胶水组合物；本发明的第二个目的是提供了一种上述胶水组合物的制备方法。
7.本发明的第一个目的可通过下列技术方案来实现：一种用于宠物切口闭合的组织
胶水组合物，包括以下组分：
[0008][0009]
在上述用于宠物切口闭合的组织胶水组合物中，所述恩布酯为2-氰基-2-丙烯酸丁酯或α-氰基烯丙酸正丁酯；所述恩布酯同系物为甲基-2-氰基-2-丙烯酸酯、异丁基-2-氰基-2-丙烯酸酯、乙基-2-氰基-2-丙烯酸酯和辛基-2-氰基-2-丙烯酸酯中的一种。
[0010]
在上述用于宠物切口闭合的组织胶水组合物中，恩布酯：98％-99％、对苯二酚：0.9％-1.7％、磷酸：0.05％-0.1％、溶剂蓝90-105：0.05％-0.2％。
[0011]
在上述用于宠物切口闭合的组织胶水组合物中，恩布酯：99％、对苯二酚：0.8％、磷酸：0.1％、溶剂蓝97：0.1％。
[0012]
本发明的第二个目的可通过下列技术方案来实现：一种上述胶水组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0013]
步骤s01：在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫气体，排出配液罐或配液瓶中的空气；
[0014]
步骤s02：在密闭状态下或通二氧化硫气体的状态下，将恩布酯或恩布酯同系物加入配液罐或配液瓶内，加入完毕后搅拌；
[0015]
步骤s03：搅拌后，在密闭状态下或通二氧化硫气体的状态下，先将对苯二酚加入配液罐或配液瓶内搅拌均匀，再将磷酸加入配液罐或配液瓶内搅拌均匀最后加入溶剂蓝78-105搅拌均匀即得组织胶水组合物。
[0016]
在上述胶水组合物的制备方法中，所述步骤s02中，搅拌时间为为10min。
[0017]
在上述胶水组合物的制备方法中，所述步骤s03中，磷酸、对苯二酚及溶剂蓝78-105加入配液罐或配液瓶内搅拌的时间均为10-15min。
[0018]
在上述胶水组合物的制备方法中，还包括步骤s04，灌装瓶用无菌二氧化硫填充，将组织胶水组合物用滤膜过滤后，用灌装瓶灌装，灌装过程在3小时内完成。
[0019]
与现有技术相比，本发明制备得到的组织胶水组合物溶液性质稳定，效果显著，有效解决了切口闭合反应速度慢、粘合力不强，柔韧性不好等问题，为宠物切口或伤口闭合提供了一种新的选择，且制备方法简单，适合规模化生产和临床应用。
具体实施方式
[0020]
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
[0021]
本发明中所用的化学试剂均为分析纯。所述的生物材料，若无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0022]
实施例1
[0023]
本实施例的组织胶水组合物组成如表1所示。
[0024]
表1实施例1的组织胶水组合物组成
[0025]
成分含量(w/v)恩布酯99.0％对苯二酚0.8％磷酸0.1％溶剂蓝780.1％
[0026]
制备方法：
[0027]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0028]
(2)将恩布酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0029]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0030]
(4)将溶剂篮78加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0031]
实施例2
[0032]
本实施例的组织胶水组合物组成如表2所示。
[0033]
表2实施例2的组织胶水组合物组成
[0034]
甲基-2-氰基-2-丙烯酸酯99.2％对苯二酚0.6％磷酸0.05％溶剂蓝970.15％
[0035]
制备方法：
[0036]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0037]
(2)将甲基-2-氰基-2-丙烯酸酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0038]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0039]
(4)将溶剂篮97加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0040]
实施例3
[0041]
本实施例的组织胶水组合物组成如表3所示。
[0042]
表3实施例3的组织胶水组合物组成
[0043]
成分含量(w/v)恩布酯99.20％对苯二酚0.6％
磷酸0.1％溶剂蓝830.1％
[0044]
制备方法：
[0045]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0046]
(2)将恩布酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0047]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0048]
(4)将溶剂篮83加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0049]
实施例4
[0050]
本实施例的组织胶水组合物组成如表4所示。
[0051]
表4实施例4的组织胶水组合物组成
[0052]
成分含量(w/v)异丁基-2-氰基-2-丙烯酸酯96％对苯二酚3.8％磷酸0.05％溶剂蓝930.15％
[0053]
制备方法：
[0054]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0055]
(2)将异丁基-2-氰基-2-丙烯酸酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0056]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0057]
(4)将溶剂篮93加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0058]
实施例5
[0059]
本实施例的组织胶水组合物组成如表5所示。
[0060]
表5实施例5的组织胶水组合物组成
[0061]
成分含量(w/v)乙基-2-氰基-2-丙烯酸酯99.1％对苯二酚0.8％磷酸0.05％溶剂蓝970.05％
[0062]
制备方法：
[0063]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0064]
(2)将乙基-2-氰基-2-丙烯酸酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续
通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0065]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0066]
(4)将溶剂篮97加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0067]
实施例6
[0068]
本实施例的组织胶水组合物组成如表6所示。
[0069]
表6实施例6的组织胶水组合物组成
[0070]
成分含量(w/v)辛基-2-氰基-2-丙烯酸酯98.0％对苯二酚1.7％磷酸0.1％溶剂蓝970.2％
[0071]
制备方法：
[0072]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0073]
(2)将辛基-2-氰基-2-丙烯酸酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0074]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0075]
(4)将溶剂篮97加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组织胶水组合物。
[0076]
实施例7
[0077]
本实施例的组织胶水组合物组成如表7所示。
[0078]
表7实施例7的组织胶水组合物组成
[0079]
成分含量(w/v)恩布酯99.0％对苯二酚0.8％磷酸0.1％溶剂蓝970.1％
[0080]
制备方法：
[0081]
(1)在配液罐或配液瓶中通入二氧化硫；
[0082]
(2)将恩布酯加入到配液罐或配液瓶中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌10min；
[0083]
(3)先将对苯二酚缓慢加入步骤(2)得到的混合溶液中搅拌10min，然后将磷酸缓慢加入上述混合液体中搅拌10min，在加入的过程中及搅拌时持续通入二氧化硫；
[0084]
(4)将溶剂篮97加入步骤(3)得到的混合溶液中，在加入的过程中持续通入二氧化硫，并在通二氧化硫的情况下搅拌均匀(10min)，最后停止搅拌，再停止通二氧化硫，得到组
织胶水组合物。
[0085]
灌装时，先向灌装瓶和灌装管道内充满二氧化硫气体，然后进行灌装，灌装规格为3ml/瓶，灌装过程应在3小试内完成。组织胶水组合物进行灌装前应该经过滤膜过滤。
[0086]
本发明所述的组织胶水在密闭条件下可长期贮存，开口后瓶内组织胶水4小时会发生聚合，开口后4小时用完，如未用完及时将盖子盖好隔绝空气。
[0087]
稳定性测试
[0088]
选取实施例1、实施例3、实施例7制备的组织胶水组合物的测试其储存稳定性。
[0089]
实验方法及条件：为了预测各样品在储存过程中的稳定性情况，上述制备得到的组织胶水组合物样品采用hdpe瓶包装，按照《中国兽药典》2020版相关规定进行加速稳定性试验，于40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh条件下考察加速1、3、6月的样品中组织胶水组合物恩布酯含量下降程度。结果见表8。
[0090]
表8样品加速试验结果
[0091][0092][0093]
由表7可得，本发明组织胶水组合物实施例1、实施例3及实施例7在加速条件下稳定性好，为宠物医生提供了便利及质量保证。
[0094]
切口闭合试验
[0095]
取实施例1制备的组织胶水组合物于某宠物医院进行试验。
[0096]
皮肤切口：选取同一犬体试验，同时采用不同合闭合方式，消除个体差异，在其腹侧部，排列手术，切口间距3-5cm，使用高频电刀切开皮肤，切口长度6-12cm，深度达到疏松结缔组织以下直到肌膜，少量出血采用灭菌纱布压迫止血。
[0097]
切口闭合试验设计：同时采用组织胶水闭合、肠线结节缝合和肠内皮缝合闭合方
式，记录闭合时间，皮肤切口统一用聚维酮碘溶液5％喷雾消毒一次。切口位置不用外敷，以便于观察。
[0098]
术后护理：手术时根据体重情况注射注射用头孢噻呋，仅使用一次，伤口不另加抗感染措施，便于观察炎症反应和愈合效果。宠物正常饮食、笼养、避免水湿和不良环境。
[0099]
观察不同闭合方式的外观和愈合情况：分别于手术后当天、1天、3天、7天、14天和28天观察犬的切口变化情况，肠线结节可不剪断任其自然脱落。观察内容见表9；评价标准包括宠主感官、二次创伤评定、炎症感染程度、疤痕评价，评价标准见表10；试验结果见表11。
[0100]
表9手术后切口闭合观察内容
[0101]
序号观察时间观察内容1手术当天外观感受、出血多少、皮肤对合、组织肿胀2术后第1天组织液渗出、皮肤对合、组织肿胀3术后第3天炎症程度、愈合情况、开裂情况4术后第7天炎症程度、感染化脓程度、愈合情况、开裂情况5术后第14天愈合情况、化脓情况、疤痕级别6术后第28天愈合情况、疤痕级别、异常反应
[0102]
表10手术后切口闭合评价标准
[0103]
[0104][0105]
表11试验结果
[0106][0107]
表10结果表明：组织胶水在宠物切口闭合效果与肠内皮缝合闭合效果相当，显著优于肠线结节缝合。但是从外科医生的操作方便性、提升宠物生活质量等方面显著优于传统的肠内皮缝合闭合方式。
[0108]
组织胶水闭合方式能够快速封闭伤口，抗菌抑菌，防水透气，安全美容减轻疼痛。该发明对于宠物医院和宠物医生的优势表现在：节约处理伤口时间，操作安全避免针扎风险，患宠早期出院加快周转；对患病宠物无需麻醉、无需缝合，能够减轻病宠疼痛；无需换药，无需拆线，节省宠物主人时间；防菌抑菌、没有针脚，安全美容；伤口封闭块，早期可触水能够提升病宠生活质量。
[0109]
对实施例2-7所有的胶水进行切口闭合试验，根据其试验结果发现，实施例1和实施例7的实验结果最优异，且实施例2-6的试验结果均优于肠线结节缝合和肠内皮缝合闭合。在宠物外科医生的感受上，采用溶剂蓝97能够更方便宠物外科医生使用组织胶水组合物涂抹切口时，看清切口部位。故实施例7为本发明的最优方案。
[0110]
与现有技术相比，本发明去掉了增朔剂癸二酸二甲酯，采用本发明配方制备得到的组织胶水组合物柔韧性适中和粘合力强，虽有没有增塑剂，但在进行切口闭合观察时，本发明的组织胶水直接涂抹在伤口或手术切口的边缘，当其与组织和体液接触后，便在数秒钟之内聚合，很快的使伤口的边缘结合，并促进伤口自然愈合。本发明的组织胶水组合物仍具有优异的柔韧性和粘合力。本发明虽然没有增塑剂，但仍能达到满意的效果。
[0111]
本发明采用磷酸作为稳定剂，替代对甲苯磺酸和邻苯二甲酸二辛酯，原因是磷酸的酸性弱，对皮肤没有明显的刺激性作用，且磷酸更为环保。磷酸在本发明配方中的作用为防止单体n-丁基-2-丙烯酸氰或其同系物在包装瓶内聚合，有阻止聚合的作用，现有技术中的对甲苯磺酸和邻苯二甲酸二辛酯对皮肤的刺激性较大。磷酸配合对苯二酚的使得组织胶水组合物稳定性更好，能够进行长时间的存储。
[0112]
本发明的配方与现有配方相比具有刺激性更小，组织胶水更稳定、制备方法更简便的优点。本发明的组织胶水直接涂抹在伤口或手术切口的边缘，当其与组织和体液接触后，便在数秒钟(一般30秒左右)之内聚合，很快的使伤口的边缘结合，并促进伤口自然愈
合。可替代动物手术后的缝线缝合，具有止血快、黏合伤口柔韧性好和黏合强度强的优点。
[0113]
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
[0114]
尽管本文较多地使用了大量术语，但并不排除使用其它术语的可能性。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明的本质；把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。