一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体及其制备方法与应用与流程

一种木质素基ph响应型磁性纳米药物载体及其制备方法与应用
技术领域
1.本发明属于生物医药的药物载体领域，具体涉及一种木质素基ph响应型磁 性纳米药物载体及其制备方法与应用。


背景技术：

2.目前治疗癌症的主要手段有外科手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但 是这些手段有着肿瘤切除不干净、无特异性识别作用和容易造成全身毒副作用 等缺点。因此设计一种可控性的药物载体得到了科研人员的广泛关注，可控性 的药物载体具有靶向性，可以精准运输药物，提高药物在体内的循环半衰期， 这不仅对防止癌细胞扩散具有重大意义，还大大提高治疗效果。
3.木质素是位于纤维素之后第二大产量的天然聚合物，也是以芳香族单元为 主要结构单元的可再生资源。木质素的基本结构单元中含有大量具有反应活性 的酚羟基，羟烷基化、铵化、硝化和磺甲基化，目前基于木质素已合成出一系 列复合材料如絮凝剂、吸附剂和水泥分散剂等，而将木质素应用于制备纳米药 物载体却罕见报道。
4.纳米颗粒(np)是指在至少一维上具有小于100nm的粒径的材料，并且它 们通常包含数百至105个原子。随着尺寸的进一步减小，特别是直径小于或等于 20nm，磁性纳米颗粒会在响应外部磁场的同时失去顺磁性，并变为超顺磁性 (spm)。spm特性使磁性纳米颗粒易于被低梯度磁场回收和分离。去除外部 磁场后，spm np既不凝聚也不保留剩余磁性。超顺磁fe3o4是唯一一种被批准 用于生物医学应用的尖晶石型铁氧体。其具有良好的生物相容性、潜在的对人 体无毒性以及靶向性高等特点。它在生物医学方面的应用中占有非常重要位置， 例如核磁共振成像(mri)，磁引导药物输送和热疗治疗癌症等。


技术实现要素：

5.针对现有药物载体主动靶向性低，载药率低，毒副作用强等问题，本发明 的首要目的在于提供一种木质素基ph响应型磁性纳米抗物载体的制备方法。本 发明首先通过曼尼希反应对木质素磺酸钠进行胺基化改性，使其成为具有ph响 应性的两亲性大分子，然后以环己烷和乙醇为油相，木质素与磁性fe3o4水溶液 为水相通过反相乳液交联法进行复合，最后加入交联剂反应得到复合纳米载体， 即为木质素基ph响应型磁性纳米药物载体粉末。
6.本发明的另一目的在于提供上述方法制得的一种木质素基ph响应型磁性 纳米药物载体。
7.该纳米载药粒子单分散性良好，具有超顺磁性、特异性识别能力、ph响应 性、高载药率等多个优点，能够有效避免纳米载药粒子在血液中团聚，实现高 精准的靶向识别作用，进而提升肿瘤治疗效果，同时提高了木质素的高值化利 用。
8.本发明的再一目的在于提供上述一种木质素基ph响应型磁性纳米药物载 体在抗癌药物制备中的应用。
9.本发明目的通过以下技术方案实现：
10.一种木质素基ph响应型磁性纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
11.(1)将木质素溶于水中，加入碱溶液调节ph至10～11，加入脂肪胺，于 70～90℃下滴加甲醛溶液，继续保温反应1～3h，纯化，得到胺化木质素；
12.(2)将纳米fe3o4颗粒和胺化木质素分散于水中，加氨水调节ph为10， 得到水相；将环己烷和醇类溶剂混合，加入乳化剂，混合均匀，得到油相；
13.(3)将水相加入到油相中，搅拌均匀得到油包水悬浮乳液，加入交联剂并 搅拌，再于50～70℃下反应1～3小时，得到木质素基ph响应型磁性纳米药物 载体。
14.优选地，步骤(1)所述木质素为碱木质素、酶解木质素、木质素磺酸盐和 木质素羧酸盐中的至少一种，更优选为木质素磺酸钠。
15.优选地，步骤(1)所述木质素溶于水中所得溶液中，木质素的质量浓度为 20～40％。
16.优选地，步骤(1)所述碱溶液为纯氨水、氢氧化钠溶液和碳酸氢钠溶液中 的至少一种，质量浓度为20～40％，更优选为质量浓度为30％氢氧化钠溶液。
17.优选地，步骤(1)所述脂肪胺为二甲胺、乙二胺、三乙基四胺和四乙基五 胺中的至少一种，更优选为乙二胺。
18.优选地，步骤(1)所述木质素和脂肪胺的质量比为5：1～3，所述脂肪胺 和甲醛的摩尔比为1:1～2。
19.优选地，步骤(1)所述甲醛溶液的质量浓度为10～37％。
20.优选地，步骤(1)所述甲醛溶液的滴加速度为0.6～1.4ml/min，更优选为 1ml/min。
21.优选地，步骤(1)所述纯化的方法为：将反应得到的胺化木质素产物混合 物进行透析处理，透析时间为1～3天，然后旋蒸、干燥和研磨后得到胺化木质 素粉末。
22.优选地，步骤(2)所述纳米fe3o4颗粒的粒径为10～20nm。
23.优选地，步骤(2)所述纳米fe3o4颗粒和胺化木质素的质量比为1：2～4， 所述胺化木质素和水的比例为2～4mg：1ml。
24.优选地，步骤(2)所述纳米fe3o4颗粒和胺化木质素通过超声分散于水中， 先用超声波清洗仪超声分散10～30min，再用超声波细胞粉碎机超声分散10～ 30min。
25.优选地，步骤(2)所述环己烷和醇类溶剂的质量比为17：1～4，所述乳化 剂占环己烷质量的1～3％。
26.优选地，步骤(2)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等短链醇中的 至少一种。
27.优选地，步骤(2)所述乳化剂为司班20、司班60、司班80和吐温80中 的至少一种，更优选为司班80。
28.优选地，步骤(3)所述水相和油相的体积比为2：13～17。
29.优选地，步骤(3)所述水相加入到油相后的搅拌转速为1200～1700rpm/min。
30.优选地，步骤(3)所述交联剂为甲醛和戊二醛中的至少一种，更优选为戊 二醛。
31.优选地，步骤(3)所述交联剂以溶液的形式加入，所述溶液的质量浓度为 20～30％。
32.优选地，步骤(3)所述水相中胺化木质素与交联剂的质量比为1.3～2.1：1。
33.优选地，步骤(3)所述加入交联剂后搅拌2～5h。
34.上述方法制得的木质素基ph响应型磁性纳米药物载体。
35.上述一种木质素基ph响应型磁性纳米药物载体在药物制备中的应用。
36.优选地，所述药物为抗癌药物，更优选为盐酸阿霉素。
37.优选地，所述应用为：在溶剂为介质下，将木质素基ph响应型磁性纳米药 物载体与药物混合负载，得到木质素基ph响应型磁性纳米药物粒子。
38.本发明的制备原理为：胺化改性木质素分子和纳米fe3o4颗粒通过氢键、静 电作用、范德华力等作用力结合，并在高速搅拌下能够均匀稳定分散于乳液中。 加入交联剂戊二醛，醛基与胺化改性木质素分子的酚羟基邻位活泼氢发生酚醛 缩聚反应，从而使胺化改性木质素固定于纳米fe3o4颗粒表面，得到木质素基 ph响应型磁性纳米药物载体。
39.本发明木质素作为一种具有生物可降解的天然高分子，利用其含有大量的 活性基团-酚羟基进行胺化改性，合成一种具有ph响应性的两亲性大分子；再 通过使用环己烷、乙醇混合液为油相，纳米fe3o4颗粒和胺化改性木质素混合溶 液为水相，进而控制木质素与磁性纳米材料fe3o4复合形貌为球形且单分散性 好，形成纳米药物载体，可利用此药物载体的ph响应性和磁性来达到定向释放 药物的目的。
40.本发明使用的环己烷/乙醇/水这种混合体系使得木质素分子在反相悬浮液 中可以均匀地交联于fe3o4纳米上，且合成的载药纳米粒子单分散性好，粒径可 低于200nm，形貌呈球形，载药率为35％和释放率为84％。生产工艺简单，原 料来源广泛，价格低廉，具有生物可降解和生物相容性，克服了现有药物载体 存在靶向性不足，易团聚，载药率低，引入有毒物质等缺点。本发明构建的药 物递送系统将对癌症的精准控制与治疗提供颇有价值的数据及参考，为盐酸阿 霉素靶向治疗的临床应用提供了理论基础。
41.与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
42.(1)本发明使用的原料是天然高分子，即木质素，具有良好的生物相容性。 对木质素进行胺化改性可赋予其ph响应性，增加载药纳米粒子的靶向性。
43.(2)木质素是位于纤维素之后第二大产量的天然聚合物，来源广泛且价格 低廉。本发明有助于实现木质素的高值化利用，扩大了木质素的应用范围。
44.(3)本发明化学反应条件温和，原料毒副作用低，使用环己烷和乙醇混合 溶液作为油相，胺化木质素和fe3o4水溶液为水相，在高速搅拌下该体系可形成 稳定的反相悬浮乳浊液，加入交联剂后可形成核壳结构的载药粒子，且在该体 系下制成的载药粒子单分散好，形貌呈球形，粒径小于200nm。另外，该纳米 载药粒子具有超顺磁性、ph响应性、特异性识别能力，能够有效避免纳米载药 粒子在血液中团聚。通过静电相互作用动态负载和释放药物，在外加磁场的作 用下可精准到达靶区并释放药物，增强肿瘤治疗效果。
附图说明
45.图1为未改性木质素磺酸钠和胺化木质素磺酸钠的zeta电位谱图。
46.图2为未改性木质素磺酸钠、fe3o4、胺化木质素磺酸钠以及实施例1合成 的复合药物载体纳米粒子的红外光谱图。
47.图3为实施例1～5水相中不同胺化木质素磺酸钠浓度与fe3o4复合所得复 合药物
载体纳米粒子的扫描电镜图，其中a为裸露的fe3o4，b对应浓度为 0.002g/ml，c对应浓度为0.003g/ml，d对应浓度为0.004g/ml，e对应浓度为 0.005g/ml，f对应浓度为0.006g/ml。
48.图4为实施例1～5水相中不同胺化木质素磺酸钠浓度合成的复合药物载体 纳米粒子的tem图，其中a为裸露的fe3o4，b对应浓度为0.002g/ml，c对应 浓度为0.003g/ml，d对应浓度为0.004g/ml，e对应浓度为0.005g/ml，f对应浓 度为0.006g/ml。
49.图5为fe3o4和实施例1合成的复合药物载体纳米粒子的磁滞回线谱图。
50.图6为fe3o4、胺化木质素磺酸钠以及实施例1合成的复合药物载体纳米粒 子的xrd谱图。
51.图7为不同ph值下fe3o4、盐酸阿霉素、胺化木质素磺酸钠以及实施例1 合成的复合药物载体纳米粒子的元素分析zeta电位谱图。
52.图8为实施例7载药纳米粒子累积释放量曲线图。
53.图9为对比例1和实施例1复合药物载体纳米粒子形貌和粒径表征。
具体实施方式
54.下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方 式不限于此。
55.本发明实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件 进行。所用未注明生产厂商者的原料、试剂等，均为可以通过市售购买获得的 常规产品。
56.实施例中的胺化木质素通过以下方法制备得到：
57.取一定量的木质素磺酸钠(ls)溶液(固体含量为84.94％)溶解于70ml 去离子水中，配置出质量浓度为30％的木质素磺酸钠溶液，充分溶解混合均匀 后，滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液调节ph至11后，机械搅拌使溶液均 匀混合。再加入4.94g乙二胺(eda)后，再次机械搅拌，使得各组分在溶液中 分散混合均匀。将调配好的溶液置于三颈烧瓶中，设置其加热温度为80℃，待 温度升至特定温度后，调节蠕动泵的速度为1ml/min，缓慢滴加24.02g质量浓 度为10％的甲醛溶液，待甲醛溶液滴加完全后，继续恒温反应2h，即可得所需 产品溶液。将所得产品透析处理三天，再经过烘干、研磨后，即可得所需的接 枝乙二胺木质素磺酸钠粉末(即20％als)。
58.实施例1fe3o4/als复合药物载体纳米粒子的制备
59.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.04g的改性木质素粉 末(接枝乙二胺木质素磺酸钠粉末)，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声 波清洗仪中超声分散10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为 300w，超声时间2s，停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为 10后，震荡分散，使其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80 的150g环己烷和乙醇(质量比为17：3)混合溶液，置于超声波清洗仪中搅拌 分散5分钟，使其混合充分。复合：将准备好的水相倒入油相中，设置搅拌头 搅拌速度为1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其成为较稳定的油包水悬浮 乳液后，用移液枪加入0.1ml的25％戊二醛溶液(w/w)。再搅拌分散80分钟 后，设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒温条件下反应2小时。反应结 束后，继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液冷却至室温。
60.实施例2fe3o4/als复合药物载体纳米粒子的制备
61.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.06g的改性木质素粉 末(接枝乙二胺木质素磺酸钠粉末)，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声 波清洗仪中超声分散10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为 300w，超声时间2s，停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为 10后，震荡分散，使其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80 的150g环己烷和乙醇(质量比为17：3)混合溶液，置于超声波清洗仪中搅拌 分散5分钟，使其混合充分。复合：将准备好的水相倒入油相中，设置搅拌头 搅拌速度为1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其成为较稳定的油包水悬浮 乳液后，用移液枪加入0.15ml的25％戊二醛溶液(w/w)。再搅拌分散80分 钟后，设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒温条件下反应2小时。反应 结束后，继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液冷却至室温。
62.实施例3fe3o4/als复合药物载体纳米粒子的制备
63.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.08g的改性木质素粉 末(接枝乙二胺木质素磺酸钠粉末)，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声 波清洗仪中超声分散10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为 300w，超声时间2s，停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为 10后，震荡分散，使其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80 的150g环己烷和乙醇(质量比为17：3)混合溶液，置于超声波清洗仪中搅拌 分散5分钟，使其混合充分复合：将准备好的水相倒入油相中，设置搅拌头搅 拌速度为1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其成为较稳定的油包水悬浮乳 液后，用移液枪加入0.2ml的25％戊二醛溶液(w/w)。再搅拌分散80分钟后， 设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒温条件下反应2小时。反应结束后， 继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液冷却至室温。
64.实施例4fe3o4/als复合药物载体纳米粒子的制备
65.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.1g的改性木质素粉 末(接枝乙二胺木质素磺酸钠粉末)，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声 波清洗仪中超声分散10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为 300w，超声时间2s，停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为 10后，震荡分散，使其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80 的150g环己烷和乙醇(质量比为17：3)混合溶液，置于超声波清洗仪中搅拌 分散5分钟，使其混合充分。复合：将准备好的水相倒入油相中，设置搅拌头 搅拌速度为1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其成为较稳定的油包水悬浮 乳液后，用移液枪加入0.1ml的25％戊二醛溶液(w/w)。再搅拌分散80分钟 后，设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒温条件下反应2小时。反应结 束后，继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液冷却至室温。
66.实施例5fe3o4/als复合药物载体纳米粒子的制备
67.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.12g的改性木质素粉 末(接枝乙二胺木质素磺酸钠粉末)，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声 波清洗仪中超声分散10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为 300w，超声时间2s，停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为 10后，震荡分散，使其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80 的150g环己烷和乙醇(质量比为17：3)混合溶液，置于超声波清洗仪中搅拌 分散5分钟，使其混合充分。复合：将准备好的水相倒入油相中，设置搅拌头 搅拌速度为
1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其成为较稳定的油包水悬浮 乳液后，用移液枪加入0.1ml的25％戊二醛溶液(w/w)。再搅拌分散80分钟 后，设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒温条件下反应2小时。反应结 束后，继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液冷却至室温。
68.实施例6fe3o4/als复合药物载体纳米粒子体外载药
69.精确称取10mg冻干后的复合药物载体纳米粒子粉末(实施例1所得)以及 4mg盐酸阿霉素粉末溶于10ml水中，置于摇床振荡24h后，离心，取上清液， 用紫外分光光度计测定其吸光度(λ＝485nm)，根据标准曲线得到盐酸阿霉素 的浓度，计算载药率。载药率以下公式计算：载药率(％)＝负载的药物质量/ 总载药纳米粒子质量
×
100％。
70.实施例7fe3o4/als复合载药纳米粒子体外释药实验
71.分别将实施例6离心后的载药粉末浸泡于3ml pbs(ph＝7.4，10mmol/l)溶 液和3ml pbs(ph＝5.3，10mmol/l)，置于透析袋(md25-3500)中。将透析袋分 别放入盛有30ml缓冲溶液(ph＝7.4和ph＝5.3)的烧杯中，密封，37℃条件 下恒温振荡，不定时取样，并补加相同体积的释放介质。样品在λ＝480nm处测 定吸光度，根据标准曲线得到阿霉素的浓度，计算出累积释放量。
72.对比例1仅使用环己烷作为油相制备fe3o4/als复合药物载体纳米粒子
73.水相制备：称取0.02g的纳米fe3o4颗粒(20nm)和0.04g的接枝乙二胺木 质素磺酸钠粉末，溶于20ml水中，震荡分散后，置于超声波清洗仪中超声分散 10分钟，再使用超声波细胞粉碎机粉碎20分钟(频率为300w，超声时间2s， 停顿时间3s)后，流水冲洗冷却，滴加纯氨水调整ph为10后，震荡分散，使 其成为稳定的悬浮液。油相制备：量取含有2.55g司班80的150g环己烷溶液， 置于超声波清洗仪中搅拌分散5分钟，使其混合充分。复合：将准备好的水相 倒入油相中，设置搅拌头搅拌速度为1500rpm/min，充分搅拌分散40min，使其 成为较稳定的油包水悬浮乳液后，用移液枪加入0.1ml的25％戊二醛溶液 (w/w)。再搅拌分散80分钟后，设置油浴锅温度为60℃，开始升温，并在恒 温条件下反应2小时。反应结束后，继续将三颈烧瓶悬空搅拌直至烧瓶内乳液 冷却至室温。
74.按照下述方法对实施例合成的胺化木质素进行性能测定，包括元素分析、 zeta电位测定、红外光谱测定。
75.1、元素分析：
76.如表1所示，相对于未改性木质素磺酸钠，胺化改性木质素磺酸钠的氮元 素含量显著增加，说明叔胺接枝成功。
77.2、zeta电位测定：
78.如图1所示，胺化改性木质素磺酸钠的zeta电位绝对值整体降低，这是因 为叔胺阳离子亲水基成功引入。
79.3、红外光谱测定：
80.如图2所示，1221cm-1
处c-n伸缩振动增强以及1650cm-1
处n-h弯曲振动 吸收峰说明木质素磺酸钠成功接枝胺基。
81.按照下述方法对实施例合成的磁性载药纳米粒子进行性能测定，包括红外 光谱测定、形貌与粒径的表征、磁滞回线表征、xrd表征和zeta电位表征。
82.1、实施例1和胺化木质素红外分析结果：
83.如图2所示，577cm-1
处fe-o伸缩振动和1511cm-1
处芳香基c-h弯曲振动 吸收峰显示四氧化三铁和胺化改性木质素磺酸钠复合成功。
84.2、粒子形貌和粒径表征：
85.采用扫描电镜观察实施例1-3所制备的磁性药物载体纳米粒子的形貌和尺 寸分布情况，结果分别如图3-b、图3-c、图3-d所示。本体系使用的油相为环 己烷和乙醇使得整个体系的极性改变，在高速搅拌下反相悬浮液稳定，当木质 素浓度较低时，木质素分子能均匀交联于四氧化三铁粒子表面，形成粒径小于 200nm形貌为球型的磁性药物载体纳米粒子。随着胺化木质素浓度的增加，复 合磁性药物载体纳米粒子的粒径逐渐增加，形貌由球形逐渐变成了椭圆形。
86.3、粒子形貌、粒径、复合结构表征：
87.采用透射电镜观察实施例1-3所制备的磁性药物载体纳米粒子的形貌和尺 寸分布情况与扫描电镜观察的一致，另外透射电镜表征表明所制备的磁性药物 载体纳米粒子是核壳结构，其中心深色部分是fe3o4，外层浅色部分的是木质素。
88.4、磁滞回线表征：
89.如图5所示，fe3o4和fe3o4/als的饱和磁化强度分别为50.47emu.g-1
和34.05 emu.g-1
，als包覆在fe3o4磁性中心表面，阻碍了fe3o4磁畴随磁场变化的运动。 fe3o4和fe3o4/als的矫顽力和剩余磁化强度接近零，磁滞回线呈现s型，表明 合成fe3o4和fe3o4/als复合药物载体纳米粒子具有超顺磁性能。
90.5、xrd表征：
91.如图6所示，als在2θ＝25
°
附近没有明显的衍射峰，只有一个宽峰，表 明木质素为无定形结构。
92.fe3o4和fe3o4/als均在2θ＝30.1
°
、35.5
°
、43.0
°
、53.4
°
、56.9
°
和 62.4
°
处出现了主要的6个特征峰，分别对应于fe3o4的(220)、(3 11)、(400)、 (422)、(511)和(440)晶面。与fe3o4晶体的标准xrd数据卡(jcpds no.85-1436) 吻合，表明制备的复合药物载体纳米粒子并没有引起fe3o4立方尖晶石结构晶相 转变。
93.6、zeta电位表征
94.如图7所示，复合药物载体纳米粒子在ph＝2-4之间出现等电点，说明其具 有ph响应性。由于人体肿瘤环境呈弱酸性，则ph响应性增强了该磁性药物载 体的靶向性，增强了肿瘤区域的药物浓度，大大提高了治疗效果，减小药物的 副作用。
95.木质素是生物大分子，木质基载药粒子和阿霉素之间存在范德华吸引力、 氢键作用，且两者间ζ电位的正负值相差越大，静电吸引力越强，可通过静电 吸引吸附药物。ph＝5.3时，fe3o4/als复合药物载体纳米粒子和药物阿霉素之 间的吸附力较ph＝7.4时更弱，从而更易释放出药物阿霉素。
96.7、载药纳米粒子累积释放量曲线图
97.如图8所示，实施例7中fe3o4/als载药粒子在40h内，ph＝5.3时，药物 释放量为84.0％；ph＝7.4时，药物释放量为25.8％，表明fe3o4/als载药粒子 呈现ph响应性，与zeta电位表征结论一致。
98.8、对比例和实施例复合药物载体纳米粒子形貌和粒径表征
99.采用扫描电镜观察对比例1和实施例1所制备的复合药物载体纳米粒子的 形貌和
尺寸分布情况，结果分别如图9-a、图9-b所示。对比例1所制备的复合 药物载体纳米粒子的形貌呈无规则型，而实施例1所制备的复合药物载体纳米 粒子的形貌呈规整的球形，尺寸小于200nm，这是因为使用环己烷和乙醇作为 复配油相使得改性木质素磺酸钠在水相中的溶解度降低，从而跟易于沉积于疏 水的四氧化三铁颗粒上，再通过化学交联固定，最终可制备成粒径复合要求且 呈规整球形的复合药物载体纳米粒子。
100.表1为未改性木质素磺酸钠和胺化木质素磺酸钠以及实施例1合成的复合药物 载体纳米粒子的元素分析
[0101][0102]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实 施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。