数字生物标志物的制作方法

1.本文描述的方面涉及疾病跟踪和支持诊断过程领域，特别是评估受试者的肌肉失能特别是脊髓性肌萎缩(sma)的领域。本文描述的方面还涉及：一种移动装置，其包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行如本发明所述的方法；以及这种装置用于评估肌肉失能并特别是sma的用途。本文描述的方面还涉及一种计算机实现方法，所述方法使用机器学习来预测受试者的临床锚定评分，特别是患有肌肉失能并特别是sma的患者的临床锚定评分。


背景技术：

2.脊髓性肌萎缩(sma)在其最广泛的意义上描述了一系列遗传性和获得性中枢神经系统(cns)疾病，其特征是脊髓和脑干中的进行性运动神经元损失导致肌肉无力和肌肉萎缩。sma的特征可以是来自脊髓前角的α运动神经元退化，导致肌肉萎缩并引起瘫痪。这种α运动神经元退化因此大大损害了患者的至关重要的预后。在健康受试者中，这些神经元将信息从大脑传递到肌肉，引起肌肉收缩。如果没有这种刺激，肌肉就会萎缩。随后，除了全身性的肌肉(特别是躯干、上臂和大腿肌肉)无力和萎缩之外，这些病症还可能伴有严重的呼吸系统问题。
3.婴儿型sma是这种神经退行性病症最严重的形式。症状包括肌肉无力、肌肉张力差、哭泣微弱、跛行或跌倒倾向、吸吮或吞咽困难、肺部或喉部中分泌物积聚、喂养困难以及对呼吸道感染的易感性增加。腿部往往比手臂弱，无法达到发育标志，诸如抬头或坐起。一般来说，症状出现得越早，寿命就越短。随着运动神经元细胞的恶化，不久之后就会出现症状。这种疾病的严重形式是致命的，并且所有形式都尚无已知的治愈情况。sma的病程与运动神经元细胞退化的速度和由此引起的无力的严重程度直接相关。由于支持呼吸的肌肉无力，因此患有严重形式的sma的婴儿经常死于呼吸系统并发症。患有较轻度形式的sma的儿童存活时间较长，尽管他们可能需要广泛的医疗支持，尤其是那些处于更严重情况的儿童。sma病症的临床表现分为以下五组：
4.1)0型sma(子宫内sma)是该疾病最严重的形式，在出生前就开始。通常，0型sma的第一个症状是胎儿运动减少，这可以在怀孕30至36周之间首次观察到。出生后，这些新生儿几乎没有运动，并且吞咽和呼吸困难，出生后不久就会死亡。
5.2)i型sma(婴儿sma或werdnig-hoffmann病)在0至6个月之间出现症状；这种形式的sma非常严重。患者永远无法坐着，并且通常在前2年内发生死亡。
6.3)ii型sma(中等sma)的发病年龄为7至18个月。患者能够在没有支撑的情况下坐下，但绝不能在没有帮助的情况下站立或行走。该组的预后很大程度上取决于呼吸系统受累的程度。
7.4)iii型sma(青少年sma或kugelberg-welander病)通常在18个月后被诊断出来。3型sma个体在其病程期间的某个时间点能够独立行走，但通常在青年或成年期间需要坐轮椅。
8.5)iv型sma(成人发病sma)。无力通常在青春期后期开始于舌头、手部或脚部，然后发展到身体的其他部位。成人sma的病程要慢得多，并且对预期寿命几乎没有或完全没有影响。
9.所有形式的脊髓性肌萎缩都伴随有脊髓前角神经元退化后的进行性肌肉无力和萎缩。sma目前是婴儿死亡的最常见原因之一。它同等地影响世界上所有地区的女孩或男孩，其患病率在1/6000至1/10 000之间。虽然脊髓性肌萎缩被归类为一种罕见疾病，但它是第二常见的具有常染色体隐性模式的遗传性疾病。
10.诺西那生(nusinersen)(spinraza
tm
，fda 2017年批准)、阿帕沃维-昂森诺近(onasemnogene abeparvovec)(fda 2019年批准)、利司扑兰(risdiplam)(cas 1825352-65-5)和(cas 1562338-42-4)是众所周知的用于治疗sma的药物。低水平的存活运动神经元蛋白(smn)在sma的发病机制中起致病作用。因此，正在开发新的疗法来提高这种蛋白质的水平，例如，通过替换或纠正有缺陷的smn1基因或通过调节smn2的表达。另一种途径包括神经保护和旨在提高肌肉力量和功能的策略。由于smn蛋白在婴儿早期(肌肉神经接点正在发育时)起关键作用，因此用于干预的假定窗口非常早且短暂，尤其是在i型sma患者中。对产生客观、灵敏和精确的测量的临床相关特征的频繁且多变的测量最终将使得可以更全面地了解患者的疾病状态。这将减轻患者的评估负担并提供诊断支持。
11.除了药物治疗之外，患有sma的患者通常需要特殊的医疗护理，特别是在骨科、行动支持、呼吸护理、营养、心脏病学和心理健康方面。armstrong等人研究了来自美国国防军事医疗保健系统(2003-2012)的数据，以便确定脊髓性肌萎缩患者的医疗保健费用。在进行研究的十年中，sma患者的总支出中位数超过usd 83,000，相比之下匹配的对照组的中位数为大约usd 4,500。在早期诊断的患者亚组中，中位数成本为大约usd 170,000。(《医学经济学杂志(j med econ.)》2016年8月；19(8):822-6)
12.目前，对被诊断患有肌肉失能特别是sma的受试者的症状严重程度和进展的评估涉及不时(就医间隔数周甚至数月)对受试者进行临床监测和测试。肌肉失能特别是sma的临床锚定测量(mfm评分)可见于：http://www.motor-function-measure.org/user-s-manual.aspx。
13.因为sma是cns的临床异质性疾病，所以需要诊断工具来允许可靠地诊断和识别当前的疾病状态和症状进展，因而可有助于准确治疗。
14.us 2014/163426涉及一种用于评定患者的神经和认知功能的测试。merlini等人《肌肉与神经(muscle and nerve)》,第26卷,第1号,2002年7月涉及手持式测力法在sma中的可靠性。pct/ep2018/086192描述了用于评估sma的特征测试。


技术实现要素：

15.作为本文描述的方面的基础的一个技术问题可被看作是提供用于满足前述需要的方式和方法。一个技术问题通过权利要求书表征的和下文中描述的实施例来解决。
16.e1一种评估受试者的脊髓性肌萎缩(sma)的方法，所述方法包括以下步骤：
17.a)使用移动装置确定来自所述受试者的传感器测量数据集的至少一个参数；以及
18.b)将所确定的至少一个参数与参考进行比较，由此根据所述比较的结果评估sma。
19.e2根据e1所述的方法，其中所述至少一个参数是指示远端运动功能、中央运动功
能和轴向运动功能的参数。
20.e3根据e1至2中任一项所述的方法，其中单个运动功能的所述传感器测量数据集包括来自以下的数据：测量受试者用单根手指能够施加的最大压力或随着时间的推移用单根手指施加压力的能力，测量音调“啊”的最长持续时间，在定义的时间段内特别是在30秒内触摸屏幕的最大量，最大双触摸异步性，风后加速度的变化性，收集的物品特别是收集的硬币的数量和/或手部的最大转动速度。
21.e4根据e1至3中任一项所述的方法，其中单个运动功能的所述传感器测量数据集包括来自以下特征测量的数据：
22.i.施加的平均压力，
23.ii.音高变化性，
24.iii.点击屏幕的中位时间，
25.iv.双触摸异步性，
26.v.绘制形状的时间，
27.vi.手机的最大转动速度，
28.vii.加速度的变化性(风后)，和/或
29.viii.收集的硬币的数量。
30.e5根据e1至4中任一项所述的方法，其中单个运动功能的所述传感器测量数据集包括来自以下特征测试的数据：
31.i.摇铃，
32.ii.鼓舞怪物，
33.iii.敲击怪物，
34.iv.挤番茄，
35.v.走小路，
36.vi.转动手机，
37.vii.走绳子，和/或
38.viii.收集硬币。
39.e6根据e1至5中任一项所述的方法，其中单个运动功能的所述传感器测量数据集包括来自每天的数据或至少来自每隔一天的测量的数据，特别地其中单个运动功能的所述传感器测量数据集包括来自早上获得的传感器测量的数据。
40.e7根据e1至6中任一项所述的方法，其中所述移动装置已被调节为适于对所述受试者执行权利要求3至6中任一项中所涉及的传感器测量中的一者或多者。
41.e8根据e1至7中任一项所述的方法，其中与所述参考相比基本上相同的所确定的至少一个参数指示受试者患有sma。
42.e9一种移动装置，其包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行根据e1至8中任一项所述的方法。
43.e10一种系统，其包括：移动装置，所述移动装置包括至少一个压力传感器和远程装置，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行根据e1至8中任一项所述的方法，其中所述移动装置和所述远
程装置彼此可操作地联接。
44.e11根据e9所述的移动装置或根据e10所述的系统用于根据个体受试者的传感器测量数据集评估sma的用途。
45.e12一种根据e1至8中任一项所述的方法与适于治疗受试者的sma的药剂的组合，所述药剂特别是m7gpppx二磷酸酶(dcps)抑制剂、存活运动神经元蛋白1调节剂、smn2表达抑制剂、smn2剪接调节剂、smn2表达增强剂、存活运动神经元蛋白2调节剂或smn-as1(源自smn1的长非编码rna)抑制剂，更特别是诺西那生、阿帕沃维-昂森诺近、利司扑兰或布拉扑兰(branaplam)。
46.e13一种适于治疗受试者的sma的药剂，所述药剂特别是m7gpppx二磷酸酶(dcps)抑制剂、存活运动神经元蛋白1调节剂、smn2表达抑制剂、smn2剪接调节剂、smn2表达增强剂、存活运动神经元蛋白2调节剂或smn-as1(源自smn1的长非编码rna)抑制剂，更特别是诺西那生、阿帕沃维-昂森诺近、利司扑兰或布拉扑兰，其中正接受治疗的所述受试者利用根据e1至8中任一项所述的方法监测所述受试者的所述疾病。
47.e14一种用于治疗sma的方法，其中所述方法包括向受试者施用m7gpppx二磷酸酶(dcps)抑制剂、存活运动神经元蛋白1调节剂、smn2表达抑制剂、smn2剪接调节剂、smn2表达增强剂、存活运动神经元蛋白2调节剂或smn-as1(源自smn1的长非编码rna)抑制剂，更特别是诺西那生、阿帕沃维-昂森诺近、利司扑兰或布拉扑兰，并且其中所述方法包括根据e1至8中任一项所述的方法以监测所述受试者的所述疾病。
48.e15根据e13所述的方法的组合，其中所确定的至少一个参数与在所述受试者接受所述药剂治疗之前所述患者的参考参数相比更好。
49.e16一种使用机器学习来预测患有sma的受试者的mfm32评分的计算机实现方法。
50.e17一种使用机器学习来预测患有sma的受试者的fvc评分的计算机实现方法。
51.e18根据本文描述的方面所述的方法包括基本上由前述步骤组成的方法或可包括附加步骤的方法。
52.如下文所使用的，术语“具有”、“包括”或“包含”或其任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指除了由这些术语引入的特征之外，在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可指存在一个或多个其他特征的情况。作为实例，表述“a具有b”、“a包括b”和“a包含b”既可指以下情况：除b之外，a中不存在其他任何元素(即，a由b单独且唯一地组成的情况)，并且又可指以下情况：除b之外，实体a中还存在一个或多个其他元素，诸如元素c、元素c和d或甚至其他元素。
53.此外，应注意，指示特征或元素可存在一次或多于一次的术语“至少一个/种”、“一个/种或多个/种”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，尽管相应的特征或元素可能只存在一次或多于一次，但不会重复使用表述“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。
54.此外，如下文所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“通常地”和“更通常地”或类似的术语与附加/替代特征结合使用，而不限制替代的可能性。因此，由这些术语引入的特征是附加/替代特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可通过使用替代特征来执行。类似地，由“在本发明的实施例中”引入的特征或类似表述意图成为附加/替代特征，而对本发明的替代实施例没有任何限制，
对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他附加/替代或非附加/替代特征相结合的可能性也没有任何限制。
55.一旦获取了压力测量的数据集，则该方法可由受试者在移动装置上或在不同的装置上执行。因此，移动装置和获取数据集的装置可在物理上相同，例如相同的装置，或在物理上不同，例如位于远程的装置。这种移动装置可具有数据获取单元，该数据获取单元通常包括用于获取数据的工具，即软件和/或硬件，其定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号，该电子信号被传递到用于执行根据本发明的方法的移动装置中的评定单元。数据获取单元还可包括或替代性地包括硬件和/或软件，其定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号，该电子信号被传递到远离移动装置并用于执行根据本文描述的方面的方法的装置。通常，数据获取由至少一个传感器执行。应当理解，在移动装置中可使用多于一个的传感器，例如至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用于数据获取的典型传感器包括诸如以下传感器：陀螺仪、磁力计、加速度计、近距离传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、录音机、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器等。评估单元通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行如本文所述的一种或多种方法。这种移动装置还可包括用户接口，诸如屏幕，其允许向用户提供由评定单元执行的分析的结果。当使用单独的装置时，移动装置可通过任何数据传递方式与用于执行分析方法的装置对应和/或通信。这种数据传递可通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10base-t电缆。可替代地，其可通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，诸如wi-fi、3g、4g、lte、lte进级、5g和/或蓝牙等。因此，为了执行如本文所述的方法，唯一的要求是存在使用移动装置从受试者获得的输入测量数据集。所述数据集可从获取移动装置被传递或存储在永久性或临时性存储装置上，该存储装置随后可用于将数据传递到第二装置以进行分析。在该设置中执行本发明的方法的远程装置通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法。更通常地，所述装置还可包括用户接口，诸如屏幕，其允许向用户提供由评定单元执行的分析的结果。
56.如本文所用，术语“评估”是指确定或提供帮助以诊断受试者是否患有肌肉失能，特别是sma。如本领域技术人员将理解的，这种评估虽然是优选的，但可能不会对100％的被研究的受试者都是正确的。然而，该术语要求能够正确地评估具有统计学意义的部分的受试者，从而将其识别为患有肌肉失能或sma。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评定工具(例如，确定置信区间、确定p值、学生t检验、曼-惠特尼检验等)毫不费力地确定一部分是否具有统计学意义。详细信息请参见dowdy和wearden,《统计研究(statistics for research)》,john wiley&sons,纽约1983。通常设想的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％。p值通常为0.2、0.1、0.05。因此，本发明的方法通常通过评定压力测量的数据集来帮助识别肌肉失能或sma。该术语还包含对sma的任何种类的诊断、监测或分期，并且特别地涉及对与肌肉失能并特别是sma相关联的任何症状或任何症状的进展的评估、诊断、监测和/或分期。一旦做出恰当的诊断或评估，就可以施用或规定适当的治疗。这些治疗包括但不限于药物、基因疗法、旨在提高肌肉力量和功能的策略、骨科、
行动支持、呼吸护理、营养、心脏病学和心理健康干预。
57.本文所指的“肌肉失能”是伴随有肌肉功能障碍的病状。通常，这种肌肉失能可由诸如肌肉萎缩症之类的疾病或病症引起，并且更通常地，这种肌肉失能可以是诸如脊髓性肌萎缩之类的神经肌肉疾病。如本文所用，术语“脊髓性肌萎缩(sma)”涉及以运动神经元功能丧失(通常在脊髓中)为特征的神经肌肉疾病。作为运动神经元功能丧失的结果，通常会发生肌肉萎缩症，导致受影响的受试者过早死亡。该疾病是由smn1基因中的遗传性遗传缺陷引起的。由所述基因编码的smn蛋白是运动神经元存活所必需的。该疾病以常染色体隐性方式遗传。
58.如本文所用，术语“受试者”涉及动物，并且通常涉及哺乳动物。特别地，受试者是灵长类动物，并且最典型的是人。根据本发明的受试者将患有或将被怀疑患有肌肉失能并特别是sma，即其可能已经表现出与所述疾病相关联的一些或全部症状。
59.术语“至少一个”是指可根据本发明确定一个或多个参数，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的参数。因此，根据本发明的方法可确定的不同参数的数目没有上限。然而，通常，每个确定的传感器测量数据集将有一个到四个不同的参数。参数可选自由以下组成的组：峰值压力、累积压力、随时间推移的压力分布以及压力的振荡。
60.如本文所用，术语“参数”可指指示受试者施加手指压力的能力的参数。更通常地，参数选自由以下组成的组：峰值压力、累积压力、随时间推移的压力分布以及压力的振荡。取决于测量的活动的类型，可从通过对受试者执行的压力测量获取的数据集得出参数。在本文中的其他地方更详细地列出将根据本发明使用的特定参数。
61.术语“传感器测量数据集”是指已由移动装置(特别是智能手机)在移动装置的传感器的测量期间从受试者获取的整体数据或所述数据的任何子集，其可用于得出参数。
62.如本文所用，术语“单根手指力量”是指可由手指施加的力水平。这包括施加压力峰值的能力、随时间推移施加一定压力水平的能力(累积压力)和/或随时间推移维持压力的能力。
63.在下文中，指定用于通过移动装置根据本发明的方法进行测量的特别设想的压力测试和方式。
64.在实施例中，移动装置因此被调节为适于执行压力测试(所谓的“摇铃测试”)或从该压力测试获取数据，该压力测试被配置为测量可由被测量的受试者的手指施加的最大压力。此外，该测试通常还被配置为测量施加最大压力的持续时间。从这种测试中获取的数据集允许识别峰值压力、累积压力以及随时间推移的压力分布。该测试可能需要首先针对可由受试者的手指施加的最大力进行校准。此外，还应考虑传感器的具体限制条件。为了在低于传感器固有饱和度的范围内测量压力，可配置测试以避免施加最大压力。
65.可通过诸如智能手机之类的移动装置通过使用force touch技术或3d触摸技术来进行前述压力测量。force touch技术使用电极来感测力，这些电极内衬在移动装置屏幕的边缘。所述电极确定施加到屏幕上的压力。因此，测试可在屏幕上显示需要用手指按压所述屏幕从而以一定力量或历经一定时间施加力的某些任务。来自电极的测量参数随后被中继到来回振荡的电磁线性致动器。所述致动器产生用于根据本发明的力测量数据集的数据。3d touch技术通过使用被直接集成到屏幕中的电容式传感器来起作用。当检测到按压时，
这些电容式传感器会测量背光与盖玻璃之间的距离的微小变化。然后将这些数据与加速度计数据和触摸传感器数据组合以完成力测量数据集的数据，其可用于通过在例如评定单元上运行的合适算法来确定至少一个参数。us 8,633,916中描述了关于通常将被包括在用于生成将在本发明方法中使用的力测量数据集的移动装置中的力触摸传感器的更多细节。wo2015/106183中描述了通常将被包括在用于生成将在本发明方法中使用的力测量数据集的移动装置中的3d touch技术力传感器。在ep 2 368 170、us 9,116,569、ep 2 635 957、us 8,952,987或us2015/0097791中的任一者中描述了将在移动装置中使用的其他合适的力测量传感器。
66.在另一个实施例中，移动装置被调节为适于执行进一步的压力测试或从该进一步的压力测试获取数据，该进一步的压力测试被配置为测量在定义的时间段内经由手指保持受控压力量的能力。从这种测试获取的数据集允许识别压力的振荡和随时间推移的压力分布。该测试可能需要首先针对舒适压力水平进行校准，即可能需要识别压力舒适水平的阈值。此外，该测试应被配置为在压力测量的传感器固有饱和以下进行测量。前述压力测量可由诸如智能手机之类的移动装置通过使用如本文中其他地方定义的力触摸技术或3d触摸技术或允许测量触摸屏上的力或压力的模拟技术来进行。
67.这两种测试都可在移动装置上通过计算机程序代码来实现，该计算机程序代码请求受试者用户执行某些允许潜在校准和实际压力测量的任务。通常，此类任务可被隐藏在娱乐性练习或游戏中，其需要受试者在装置上以具有娱乐性因而感到舒适的方式执行任务。通过使用所述游戏设置，任务也可特别是由认知能力受损的儿童或受试者来执行。此外，测试的游戏性也可提高受试者执行测试的整体积极性。在以下所附实例中更详细地描述通常设想的用于压力测量测试的实例。
68.应当理解，将根据本发明应用的移动装置可被调节为适于执行一种或多种前述力测量测试。特别地，它可被调节为适于执行这两种测试。
69.取决于移动装置，对峰值压力、随时间推移施加一定压力水平(累积压力)的能力和/或随时间推移维持压力(压力分布)的能力进行测量的压力测量也可在移动装置的其他用途期间被执行，在该其他用途期间执行的动作允许记录所述压力测量(被动测试)而无需用户关注它。通常，如果将智能手机用作移动装置，则受试者(用户)通常将执行各种触摸控制任务，这些任务涉及与屏幕进行手指压力驱动的交互。通常，在拨打电话号码或执行其他标准活动(例如进行因特网查询等)时会进行敲击。可历经一定时间分析由手指在执行此类任务期间施加的压力，以用于校准目的和用于提供参考。通常，可在例如敲击任务诸如拨号期间执行峰值压力测量，或者可历经一定时间窗口对施加的压力进行整合以产生累积压力。峰值力、累积压力或任务特定压力分布相对于参考的变化可随后用于根据本发明的方法中，以应用于研究从所述(被动)压力测量获得的数据集。
70.此外，在下面提到的进一步测试期间可发生敲击和其他压力施加活动。压力测量也可在所述进一步测试期间作为被动测试被执行。
71.此外，移动装置可被调节为适于执行可能与肌肉失能(如sma)相关的进一步测试。因此，也可以在本发明的方法中处理其他数据。这些其他数据通常适用于进一步加强对受试者的sma或肌肉失能的评估。在下面更详细地描述对远端运动功能(例如，手指的敲击、拉伸和掐捏能力)、轴向运动功能(例如，受试者的提举、扭转、走钢丝和倒水能力)和/或中枢
运动功能(例如，发声能力)进行研究的特别设想的测试。此外，还可考虑对整体健康和认知能力的调查。
72.从以下测试中选择要在移动装置上实施的用于获取数据的特别设想的进一步测试，该数据通常可以被包括到要通过本发明的方法进行研究的数据集中：
73.(1)对远端运动功能的测试：敲击怪物、走小路和挤番茄。
74.移动装置还可被调节为适于执行对远端运动功能的进一步测试(所谓的“敲击怪物”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这种测试获取的数据集允许识别手指速度、手指移动的精确度以及手指行进的时间和距离。
75.移动装置还可被调节为适于执行对远端运动功能的进一步测试(所谓的“走小路”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这种测试获取的数据集允许识别手指移动的精确度、压力分布和速度分布。
[0076]“走小路”测试的目的是评估手指的精细控制和笔划顺序。该测试被认为涵盖了手部运动功能受损的以下方面：震颤和痉挛以及手眼协调能力受损。指导患者将移动装置握在未被测试的手中，并且用被测试的手的中指在移动装置的触摸屏上在最长时间(例如30秒)内“尽可能快且尽可能准确地”绘制复杂性增加的不同的预先编写的交替形状(线性、矩形、圆形、正弦曲线和螺旋形；参见下文)。为了成功地绘制形状，患者的手指必须在触摸屏上连续地滑动，并且穿过所有指示的检查点并尽可能保持在书写路径的边界内来连接所指示的起点和终点。患者最多可尝试两次来成功完成6个形状中的每个形状。可用右手和左手交替进行测试。可指导用户每日交替。这两个线性形状可各自具有要连接的“a”个特定数量的检查点，即“a-1”个分段。方形形状可具有要连接的“b”个特定数量的检查点，即“b-1”个分段。圆形形状可具有要连接的“c”个特定数量的检查点，即“c-1”个分段。8的形状可具有要连接的“d”个特定数量的检查点，即“d-1”个分段。螺旋形状可具有要连接的“e”个特定数量的检查点，“e-1”个分段。完成这6个形状则意味着成功地绘制了总共“(2a b c d e-6)”个分段。其中一个或多个形状可任选地被赋予比其他形状更大的权重，例如，数字“8”的绘图。
[0077]
目的典型绘制形状测试参数：
[0078]
基于形状复杂性，线性和方形形状可关联于加权因子(wf)1，圆形和正弦曲线形状可关联于加权因子2，并且螺旋形状可关联于加权因子3。在第二次尝试中成功完成的形状可关联于加权因子0.5。这些加权因子是在本发明的上下文中可改变的数值实例。
[0079]
1.形状完成评分：
[0080]
i.每次测试成功完成的形状的数目(0到6)(∑sh)
[0081]
ii.第一次尝试成功完成的形状的数目(0到6)(∑sh1)
[0082]
iii.第二次尝试成功完成的形状的数目(0到6)(∑sh2)
[0083]
iv.所有尝试均失败/未完成的形状的数目(0到12)(∑f)
[0084]
v.形状完成评分反映了成功完成的形状的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子(0到10)(∑[sh*wf])
[0085]
vi.形状完成评分反映了成功完成的形状的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子，并且考虑了第一次尝试与第二次尝试的成功(0到10)(∑[sh1*wf] ∑[sh2*wf*0.5])
[0086]
vii.如#1e和#1f中定义的形状完成评分如果乘以30/t则可说明测试完成时的速度，其中t将表示完成测试的时间(以秒为单位)。
[0087]
viii.按一定时间段内的多次测试计，6个单独形状各自的总体和第一次尝试完成率：(∑sh1)/(∑sh1 ∑sh2 ∑f)和(∑sh1 ∑sh2)/(∑sh1 ∑sh2 ∑f)。
[0088]
2.分段完成和快速性评分/测量值：
[0089]
(基于每个形状的两次尝试中的最佳[完成的分段的最高数目]进行分析，如果适用)
[0090]
i.每次测试成功完成的分段的数目(0到[2a b c d e-6])(∑se)
[0091]
ii.成功完成分段的平均快速性([c]，分段/秒)：c＝∑se/t，其中t将代表完成测试的时间(以秒为单位，最多30秒)
[0092]
iii.分段完成评分反映了成功完成的分段的数目，对于相应形状的不同复杂程度调整了加权因子(∑[se*wf])
[0093]
iv.经速度调整和加权的分段完成评分(∑[se*wf]*30/t)，其中t将代表完成测试的时间(以秒为单位)。
[0094]
v.线性和方形形状的成功完成的分段的形状特异性数目(∑sels)
[0095]
vi.圆形和正弦曲线形状的成功完成的分段的形状特异性数目(∑secs)
[0096]
vii.螺旋形状的成功完成的分段的形状特异性数目(∑ses)
[0097]
viii.在线性和方形形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均线性快速性：cl＝∑sels/t，其中t将表示从这些特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累计时期时间(以秒为单位)。
[0098]
ix.在圆形和正弦曲线形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均圆形快速性：cc＝∑secs/t，其中t将表示从这些特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累计时期时间(以秒为单位)。
[0099]
x.在螺旋形状测试中执行的成功完成的分段的形状特异性平均螺旋快速性：cs＝∑ses/t，其中t将表示从该特定形状内对应的成功完成的分段的起点到终点所经过的累积时期时间(以秒为单位)。
[0100]
3.绘图精确度评分/测量值：
[0101]
(基于每个形状的两次尝试中的最佳[完成的分段的最高数目]进行分析，如果适用)
[0102]
i.偏差(dev)计算为：从对于每个特定形状到达的开始检查点到对于每个特定形状到达的结束检查点绘制轨迹与目标绘图路径之间综合表面偏差的曲线下总面积(auc)测量值的总和除以这些形状内对应的目标路径的总累计长度(从到达的开始检查点至到达的结束检查点)。
[0103]
ii.线性偏差(dev
l
)在#3a中计算为dev，但具体来自线性和方形形状测试结果。
[0104]
iii.圆形偏差(devc)在#3a中计算为dev，但具体来自圆形和正弦曲线形状测试结果。
[0105]
iv.螺旋偏差(devs)在#3a中计算为dev，但具体来自螺旋形状测试结果。
[0106]
v.形状特异性偏差(dev
1-6
)在#3a中计算为dev，但分别来自6个不同形状测试结果中的每个测试结果，仅适用于在最佳尝试中成功完成至少3个分段的那些形状。
[0107]
vi.任何其他计算与目标轨迹的形状特异性或与形状无关的总体偏差的方法的连续变量分析。
[0108]
4.)压力分布测量
[0109]
(1)施加的平均压力
[0110]
(2)偏差(dev)计算为压力的标准偏差
[0111]
移动装置还可被调节为适于执行远端运动功能的进一步测试(所谓的“挤番茄”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这种测试获取的数据集允许识别手指移动的精确度和速度以及相关的压力分布。该测试可能需要首先针对受试者的移动精确度能力进行校准。
[0112]
挤番茄测试的一个目的是通过评定捏紧手指移动的准确性来评估精细的远端运动操纵(握持和抓握)和控制。该测试被认为涵盖了手部运动功能受损的以下方面：握持/抓握功能受损、肌肉无力和手眼协调能力受损。指导患者将移动装置握在未被测试的手中，并且通过用同一只手的两根手指(优选拇指 中指或拇指 无名指)触摸屏幕而在30秒内挤压/掐捏尽可能多的圆形形状(即，番茄)。精细运动操纵受损会影响_掐捏的数目_。左右手将交替进行测试。将指导用户每日交替。
[0113]
目的典型挤番茄测试参数：
[0114]
1.挤压的形状的数目
[0115]
a)30秒内挤压的番茄形状的总数(∑sh)
[0116]
b)30秒内第一次尝试挤压的番茄的总数(∑sh1)(如果不是测试的首次尝试，则第一次尝试被检测为成功挤压后屏幕上的第一次双接触)
[0117]
2.掐捏精确度测量值：
[0118]
a)掐捏成功率(psr)定义为∑sh除以在测试的总持续时间内掐捏(∑p)尝试的总数(衡量为屏幕上单独检测到的双指接触总数)。
[0119]
b)双触异步性(dta)，对于所有被检测到的双接触来说，双触异步性被衡量为第一手指和第二手指触摸屏幕之间的时滞。
[0120]
c)对于所有检测到的双接触，掐捏目标精确度(ptp)衡量为从双接触时两根手指的起始接触点之间的等距点到番茄形状中心的距离。
[0121]
d)对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指移动不对称性(pfma)衡量为由两根手指(最短/最长)从双接触起点滑动直至达到掐捏间隙的相应距离之间的比率。
[0122]
e)对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指速度(pfv)衡量为每根手指和/或两根手指从双接触时间直至达到掐捏间隙在屏幕上滑动的速度(mm/sec)。
[0123]
f)对于所有成功掐捏的双接触，掐捏手指异步性(pfa)衡量为相应各手指从双接触时间直至达到掐捏间隙在屏幕上滑动的速度(最慢/最快)之间的比率。
[0124]
g)2a到2f随时间推移的连续变量分析以及它们按可变持续时间(5秒至15秒)的时期分析
[0125]
h)所有测试形状(特别是螺旋形和方形)偏离目标绘制轨迹的综合测量值的连续变量分析
[0126]
3.)压力分布测量
[0127]
a)施加的平均压力
[0128]
b)偏差(dev)计算为压力的标准偏差
[0129]
(2)测量轴向运动功能的测试：转动手机、走绳子和收集硬币
[0130]
移动装置还可被调节为适于执行对轴向和近端运动功能的进一步测试(所谓的“转动手机”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量上肢行动(例如，通过扭转移动装置)、无力和疲劳，近端肌张力减退，关节挛缩和震颤。对于该测试，患者必须将手机握在他的/她的手掌中并反复上下转动手机屏幕。
[0131]
从这种测试获取的数据集允许识别扭转的精确度、速度和数目(手腕的旋转)。该测试可能需要首先针对受试者的移动精确度能力进行校准。
[0132]
移动装置还可被调节为适于执行对轴向运动功能的进一步测试(所谓的“走绳子”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量上肢的近端肌张力减退。从这种测试获取的数据集允许识别正确移动的数目、大小和速度。该测试可能需要首先针对受试者的平衡和不平衡能力进行校准。
[0133]
移动装置还可被调节为适于执行对轴向运动功能的进一步测试(所谓的“收集硬币”)或从该测试获取数据，该测试被配置为测量上肢行动(通过移动移动装置)、无力和疲劳。从这种测试获取的数据集允许识别轴向旋转移动的程度、随时间推移的移动的速度和数目以及作为对进行中的游戏情况的响应的反应时间(即，球需要由用户在屏幕的相对位置之间交替)。该测试可能需要首先针对受试者的移动精确度能力进行校准。
[0134]
(3)对中枢运动功能的测试：鼓舞怪物
[0135]
移动装置还可被调节为适于执行对中枢运动功能的进一步测试(所谓的“鼓舞怪物”)或从该测试获取数据，该测试被配置为通过测量发声能力来测量近端中枢运动功能。
[0136]
通常，前述测试也可在移动装置上通过计算机程序代码来实现，该计算机程序代码请求受试者用户执行某些允许校准和力测量的任务。通常，此类任务可被隐藏在游戏中，其需要受试者在装置上以具有娱乐性因而感到舒适和放松的方式执行任务。通过使用所述游戏设置，任务也可特别是由认知能力受损的儿童或受试者来执行。此外，测试的游戏性也可提高受试者执行测试的整体积极性。在以下所附实例中更详细地描述通常设想的用于前述测试的实例。
[0137]
在本发明的方法的又一个实施例中，从其获得数据集的移动装置被配置为除了压力测量的数据集之外，还至少提供来自对于远端运动功能、轴向运动功能和/或中枢运动功能的测试中的至少一种测试的数据以及更通常的这些类型的数据中的任何一种数据。
[0138]
如本文所用，术语“移动装置”是指任何便携式装置，其至少包括适用于获得压力测量数据集的压力传感器和数据记录设备、加速度计以及陀螺仪。这也可能需要数据处理器和存储单元以及显示器，用于在移动装置上电子模拟压力测量测试。此外，从受试者的活动开始，数据应被记录并编译成数据集，将在移动装置本身上或在第二装置上通过本发明的方法对该数据集进行评定。取决于所设想的具体设置，移动装置可能需要包括数据传递设备，以便将所获取的数据集从移动装置转移到另外的装置。特别适合作为根据本发明的移动装置的有智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑。可替代地，可使用具有数据记录和处理设备的便携式传感器。此外，取决于要执行的活动测试的种类，移动装置应被调节为适于向受试者显示关于要进行测试的活动的指令。在本文中其他地方描述由受试者执行的特别设想的活动，并且该活动包括远端肌张力减退测试以及本说明书中描述的其他测试。
[0139]
对至少一个参数的确定可通过直接从数据集得出所需测量值作为参数来实现。可替代地，该参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，因而可通过数学运算诸如计算从数据集得出。通常，参数是通过自动算法从数据集得出的，例如通过计算机程序，该计算机程序当被有形地嵌入由所述数据集馈送的数据处理装置上时，该计算机程序自动地从活动测量的数据集得出参数。
[0140]
如本文所用，术语“参考”是指允许评估受试者的肌肉失能并特别是sma的鉴别器。这种鉴别器可以是参数的值，该值指示受试者患有肌肉失能并特别是sma或者受试者未患有肌肉失能并特别是sma。
[0141]
这种值可从已知患有肌肉失能并特别是sma的受试者的一个或多个参数得出。通常，在这种情况下，平均值或中值可用作鉴别器。如果来自受试者的所确定的参数与参考相同或高于从参考得出的阈值，则在这种情况下可将受试者识别为患有肌肉失能并特别是sma。如果所确定的参数与参考不同，并且特别是低于所述阈值，则应将受试者识别为未患有肌肉失能并特别是sma。
[0142]
类似地，可从已知未患有肌肉失能并特别是sma的受试者的一个或多个参数得出值。通常，在这种情况下，平均值或中值可用作鉴别器。如果来自受试者的所确定的参数与参考相同或低于从参考得出的阈值，则在这种情况下可将受试者识别为未患有肌肉失能并特别是sma。如果所确定的参数与参考不同，并且特别是高于所述阈值，则应将受试者识别为患有肌肉失能并特别是sma。
[0143]
作为替代，参考可以是来自压力测量数据集的先前确定的参数，该数据集已经在实际数据集之前从同一受试者获得。在这种情况下，从实际数据集确定的与先前确定的参数不同的所确定的参数应取决于疾病的先前状态或其伴随的症状以及由参数代表的活动类型来指示改善或恶化。技术人员基于活动的种类和先前的参数知道可如何将所述参数用作参考。
[0144]
将所确定的至少一个参数与参考进行比较可通过在数据处理装置诸如计算机上实现的自动比较算法来实现。如本文中其他地方详细说明的，相互比较的是所确定的参数的值和用于所述确定的参数的参考。作为比较的结果，可评估所确定的参数是否与参考相同或不同或者是否与参考具有某种关系(例如，大于或小于参考)。基于所述评估，可将受试者识别为患有(“纳入”)或未患有(“排除”)肌肉失能并特别是sma。对于该评估，将考虑参考的种类，如其他地方结合根据本发明的合适的参考所描述的。
[0145]
此外，通过确定所确定的参数与参考之间的差异程度，将可对受试者的肌肉失能并特别是sma进行定量评估。应当理解，可以通过将实际确定的参数与用作参考的较早确定的参数进行比较来确定总体疾病状况或其症状的改善、恶化或未改变。基于所述参数的值的数量差异，可确定改善、恶化或未改变的状况，并且任选地可对其进行量化。如果使用其他参考，诸如来自患有sma的受试者的参考，则应当理解，如果可将某个疾病阶段分配给参考集合，则数量差异是有意义的。相对于该疾病阶段，在这种情况下可确定恶化、改善或未改变的疾病状况，并且任选地可对其进行量化。
[0146]
所述诊断(例如对受试者肌肉失能或sma的评估)被指示给受试者或其他人，诸如执业医师或临床分析师。通常，这是通过在移动装置或评定装置上显示来实现的。
[0147]
此外，通常也可实时地将该一个或多个参数存储在移动装置上或者指示给受试
者。可将所存储的参数组装成时间进程或类似的评定测量值。此类所评定的参数可作为根据本发明的方法研究的活动能力的反馈提供给受试者。通常，可在移动装置的合适的显示器上以电子格式提供这种反馈，并且可将这种反馈链接到对如上所述的治疗或康复措施的推荐。
[0148]
此外，也可将所评定的参数提供给医生办公室或医院的执业医师以及其他医疗保健提供者，诸如临床试验背景下的诊断测试开发者或药物开发者、健康保险提供者或其他公共或私人医疗保健系统的利益相关者。
[0149]
说明性地，本发明用于评估受试者的sma的方法可如下执行：
[0150]
首先，使用移动装置确定来自从所述受试者获得的传感器测量的现有数据集的至少一个参数。所述数据集可以已从移动装置被传递到评定装置诸如计算机，或者可在移动装置中被处理以便从数据集得出该至少一个参数。
[0151]
第二，通过例如使用由移动装置的数据处理器或由评估装置例如计算机执行的计算机实现比较算法，将所确定的至少一个参数与参考进行比较。相对于该比较中所使用的参考评估比较的结果，并且基于所述评估，受试者将被识别为患有或未患有sma的受试者。
[0152]
第三，所述诊断(即，将受试者识别为患有或未患有sma的受试者)被指示给受试者或其他人，诸如执业医师。然而，应当理解，对于最终的临床诊断或评估，临床医生可考虑其他的因素或参数。
[0153]
如本文所用，术语“标识”是指评估受试者是否以某种可能性患有sma。应当理解，评估因此可能并非对所有人都正确。然而，通常设想可评估被研究受试者的具有统计学意义的部分，即被识别为患有sma。本文中其他地方描述了可如何确定统计学意义。如本文所用，识别通常是指提供提示而不是最终结论。
[0154]
然而作为替代或附加，作为诊断基础的该至少一个参数将被存储在移动装置上。通常，应将其与其他存储的参数一起通过合适的评定工具进行评定，诸如在移动装置上实现的时间进程组装算法，其可有助于如本文中其他地方说明的电子康复或治疗推荐。
[0155]
有利地，在作为本发明基础的研究中已经发现，从sma患者的传感器测量数据集获得的参数可用作用于评估那些患者的sma的数字生物标志物，即识别那些患有sma的患者。可通过使用受试者在其上执行主动或被动压力测试的移动装置(诸如智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑)以方便的方式从sma患者获取所述数据集。特别地，在作为本发明基础的研究中发现，即使通过在智能手机上执行的其他活动期间执行的被动压力测量获得的数据集也具有足够的质量来对sma患者进行有意义的评估。随后可通过本发明的方法针对适合作为数字生物标志物的参数评定获取的数据集。所述评估可在同一移动装置上执行，或者可在单独的远程装置上执行。此外，通过使用此类移动装置，可直接向患者提供有关生活方式或治疗的建议，即无需在医生办公室或医院救护车中咨询执业医师。得益于本发明，由于通过本发明的方法使用实际确定的参数，可更精确地将sma患者的生命状况调整到实际疾病状态。因此，可选择更高效的药物治疗，或者剂量方案可被调节适于患者的当前状态。应当理解，本发明的方法通常是一种数据评估方法，其需要来自受试者的活动测量的现有数据集。在该数据集内，该方法确定了可用于评估sma即可用作sma的数字生物标志物的至少一个参数。此外，应当理解，使用来自压力测量数据集的参数的本发明方法也可应用于评估除sma之外的肌肉失能。对于此类评估，应适用与sma相同的原则。
[0156]
因此，本发明的方法可用于：
[0157]-评估疾病状况；
[0158]-在现实生活中监测患者，
[0159]-每天监测患者；
[0160]-研究药物功效，特别是在临床试验期间；
[0161]-促进和/或帮助做出治疗决策；
[0162]
对上述术语的解释和定义作必要的修改后适用于下文描述的实施例。
[0163]
本发明还设想了一种计算机程序、计算机程序产品或具有有形嵌入该计算机程序的计算机可读存储介质，其中该计算机程序包括指令，该指令当在数据处理装置或计算机上运行时执行本发明的上述方法。具体地，本公开还包括：
[0164]-计算机或计算机网络，该计算机或计算机网络包括至少一个处理器，其中该处理器适于执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，
[0165]-计算机可加载数据结构，该计算机可加载数据结构适于当在计算机上执行该数据结构时，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
[0166]-计算机脚本，其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
[0167]-计算机程序，该计算机程序包括程序工具，这些程序工具用于当在计算机上或在计算机网络上执行该计算机程序时，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
[0168]-计算机程序，该计算机程序包括根据前述实施方案的程序装置，其中这些程序装置存储在计算机可读的存储介质上，
[0169]-存储介质，其中数据结构存储在该存储介质上并且其中该数据结构适于在被加载到计算机或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置之后，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
[0170]-计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中这些程序代码工具可以存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机上或在计算机网络上执行这些程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
[0171]-数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从使用移动装置的受试者获得的压力测量数据集，以及
[0172]-数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从获得自使用移动装置的受试者的压力测量的数据集得出的至少一个参数。
[0173]
一种系统，其包括：移动装置，该移动装置包括至少一个传感器和远程装置，该远程装置包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的任何方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
[0174]
在“彼此可操作地联接”下，应当理解，装置被连接以允许从一个装置到另一个装置的数据转移。通常，设想至少从受试者获取数据的移动装置连接到远程装置执行本发明的方法的步骤，使得可将获取的数据传递到远程装置以进行处理。然而，远程装置也可向移动装置传递数据，诸如控制或监督其恰当功能的信号。移动装置与远程装置之间的连接可通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10base-t电缆。可替代地，它可通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，
诸如但不限于wi-fi、蜂窝、3g、4g、lte、lte进级、5g、蓝牙等。进一步的细节可在本说明书中的其他地方找到。对于数据获取，移动装置可包括用户接口，诸如用于数据获取的屏幕或其他设备。通常，可在移动装置所包括的屏幕上执行活动测量，其中应当理解，所述屏幕可具有不同的尺寸，包括例如5.1英寸屏幕。
附图说明
[0175]
图1a至b描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0176]
图2是示出根据图1a至b中描绘的诊断测试的各种传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(测试中最长“啊”的持续时间，以秒为单位)结果与临床锚定(强制容积肺活量)一致。
[0177]
图3a至c描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0178]
图4是示出根据图3a至c中描绘的实例2“敲击怪物”诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(击中怪物的中位时间)结果与临床锚定(绕过cd边缘而没有补偿移动)一致。
[0179]
图5a至b描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0180]
图6是示出根据实例3“挤番茄”、图5a至b中描绘的诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中，传感器特征(手指触摸屏幕之间的时间差，以秒为单位)结果与临床锚定(mfm004、mfm017、mfm018、mfm019、mfm020、mfm021、mfm022的平均值)一致。
[0181]
图7a至e描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0182]
图8是示出根据实例4“走小路”、图7a至e中描述的诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(绘制形状的持续时间，以秒为单位)结果与临床锚定(用一只手在20秒内捡起10枚硬币)一致。
[0183]
图9a至c描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0184]
图10是示出根据实例5“转动手机”、图9a至c中描绘的诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(转动手机的持续时间，以秒为单位)结果与临床锚定(捡起网球，然后转动手的持续时间)一致。
[0185]
图11a至b描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0186]
图12是示出根据实例6“走绳子”、图11a至b中描绘的诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(加速度幅值对风反应的标准偏差)结果与临床锚定(mfm32)一致。
[0187]
图13a至c描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0188]
图14是示出根据实例7“收集硬币”、图13a至c中描绘的诊断测试的传感器特征结
果的图。两项研究中传感器特征(30秒内收集的硬币数目)结果与临床锚定(捡起网球，然后转动手)一致。
[0189]
图15a至c描绘了根据本文所述的一个或多个说明性方面的诊断测试的说明性屏幕截图和进展。用户需要选择“开始”以开始任务。
[0190]
图16是示出根据实例8“摇铃”、图15a至c中描绘的诊断测试的传感器特征结果的图。两项研究中传感器特征(10s内的平均触摸压力)结果与临床锚定(用一只手在20秒内捡起10枚硬币)一致。
[0191]
图17a至c是比较5种不同的机器学习(ml)方法的图。上面一行显示了测试集的结果(即被省去的患者，因为这里应用了省去一名受试者的交叉验证)。17b/c中的y轴具有与17a中描绘的相同的单位。结果是根据oleos研究的患者计算得出的。结果表明，基于来自所有测试的特征的随机森林和提升树模型有潜力预测mfm32总评分。
[0192]
图18a至c是比较5种不同的ml方法的图。上面一行显示了测试集的结果(即被省去的患者，因为这里应用了省去一名受试者的交叉验证)。17b/c中的y轴具有与17a中描绘的相同的单位。结果是根据oleos研究的患者计算得出的。结果表明线性回归和偏最小二乘回归有潜力预测fvc。
[0193]
图19描绘了互连计算系统的说明性示意图，该系统可全部或部分地用于执行本文描述的一个或多个说明性方面。
具体实施方式
[0194]
实例：
[0195]
除了为本文描述的许多和各种说明性方面提供的以上详细说明和算法之外，以下实例仅说明各种实施例。不应将其视为限制本发明的范围。
[0196]
在两项不同的研究中收集的所分析的患者队列的特征。
[0197]
i)oleos研究(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02628743)
[0198]
分析的参与者：20
[0199]
数据分析期：最近两次临床就诊之间的智能手机数据(176天)
[0200] 均值(sd)范围年龄12.4(4.1)[岁]8.0至22.0性别9名女性，11名男性 fvc1.61(0.87)[升]0.33至3.10
[0201]
sd＝标准偏差
[0202]
表1
[0203]
ii)jewelfish研究
[0204]
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03032172？term＝bp39054)
[0205]
分析的参与者：19
[0206] 均值(sd)范围年龄23.2(17.2)[岁]6.0至60.0性别6名女性，13名男性 fvc2.75(1.76)[升]0.4至5.93
[0207]
表2
[0208]
实例1：使用用于确定肺活量的计算机实现测试(测试：鼓舞怪物)、中枢运动功能测试获取数据集
[0209][0210]
协变量：1:fvc(以升为单位)，icc＝类内相关系数
[0211]
表3
[0212]
在手机(iphone)上实现测量肺容积的测试；参见图1至图2。患者应发出响亮的“啊”声使得怪物将在30秒内到达终点线。需要将手机放置在患者面前的桌子上保持一臂长度的距离。“啊”声越大，则怪物跑得越快。使用了语声检测器来检测持续的发声，并在每次出现“啊”停止时对其进行分段。患者需要玩游戏以意在实现最长的音调持续时间。测试结果表示为以秒为单位的所述最长持续时间。确定了标准音高变化性。
[0213]
图2显示了以毫升为单位的强制容积肺活量(fvc)与来自鼓舞怪物测试的结果的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(fcv)一致。
[0214]
实例2：使用用于通过压力测量确定手指力量的计算机实现测试(测试：敲击怪物)、中枢运动功能测试获取数据集
[0215][0216][0217]
协变量：1:mfm-18,2:mfm_d3
[0218]
表4
[0219]
在手机(iphone)上通过压力测量实现针对手指力量的压力测量的测试；参见图3至图4。患者应用食指敲击怪物使怪物回到自己的窝穴。应将手机放在桌子上。应尽可能快地敲击怪物。患者必须选择要使用的首选手。患者需要进行30秒的游戏，以获得单次敲击的最大压力，怪物出现后敲击怪物的中位时间，以及30秒时间内敲击的怪物总数。确定最大压
力的标准差、最大压力的中位数、单次敲击的最大压力、怪物出现后击中怪物的中位时间以及30秒内获得的怪物击中总数。真正的怪物击中是测试中规定的事件。传递该数据，并且将怪物击中时间戳用于计算击中怪物的中位时间。
[0220]
图4示出了临床锚定测试和鼓舞怪物测试的结果(击中时间_50％)的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(用手指绕过cd的边缘)一致。
[0221]
实例3：使用用于通过测量所有检测到的双接触的第一手指和第二手指触摸屏幕之间的时滞来确定2根手指(同一只手的拳头和食指)的同步性的计算机实现测试(测试：挤番茄)、远端运动功能测试获取数据集
[0222][0223][0224]
协变量：1:mfm-17,18,19,22；2:mfm_d3；3:总32＝mfm总评分；4：mfm-17
[0225]
icc：类内相关系数，dta：双触摸异步性，p_ga：掐捏间隙时间表5
[0226]
在手机(iphone)上实现用于双触摸异步性(dta)的测试；参见图5至图6。患者应在30秒内在指定手的拇指和食指之间掐捏尽可能多的番茄。需要将手机放在桌子上。需要选择首选手。患者需要玩30秒的游戏。
[0227]
图6显示了临床锚定测试与来自挤番茄测试(dta)的结果的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定一致。
[0228]
实例4：使用用于通过测量绘制图形“8”所需的时间进行确定的计算机实现测试(测试：走小路)、中枢运动功能测试来获取数据集。
[0229][0230][0231]
协变量：1:mfm-17,18,19,22；2:mfm-19
[0232]
icc：类内相关系数
[0233]
表6
[0234]
在手机(iphone)上实现测试；参见图7至图8。患者应使用首选手的食指尽可能准确地跟随形状。应将手机放在桌子上。应选择首选手。患者应从最大的点开始。其中一种形状是数字“8”。其中一种形状是棍子。其中一种形状是正方形。其中一种形状是圆形。其中一种形状是螺旋形。患者需要玩30秒的游戏，并在不损失准确性的情况下尽可能快地跟随形状。
[0235]
图8显示了临床锚定测试与来自走小路测试(绘制“8”的时间)的结果的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(用一只手在20秒内捡起10枚硬币)没有明确关联性。
[0236]
实例5：使用用于通过测量转动手机所需的时间进行确定的计算机实现测试(测试：转动手机)、轴向运动功能测试获取数据集
[0237][0238][0239]
协变量：1:mfm_9_15_20_21＝mfm评分9,15,20,21的总和；2：总32＝mfm总评分；3：mfm010；4：mfm_d2；5:mfm021
[0240]
icc：类内相关系数
[0241]
表7
[0242]
在手机(iphone)上实现测试；参见图9至图10。患者应使用首选手将手机正面朝上和正面朝下反复转动10秒钟。应将手机握在首选手中。患者应尽可能地在身前伸出手臂。患者应指示手臂的位置，即伸出、肘部弯曲但悬空、肘部搁在扶手上或手搁在桌子上。测量单次转动的转动速度以及10秒内的转动数目。
[0243]
图10显示了临床锚定测试和来自转动手机测试的结果的相关性(单次转动的最大速度，以秒为单位)。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(捡起网球，然后转动手)有明确的关联性。临床锚定没有单位。其等级为0、1、2、3或4。2和3之间的值显示了两次后续临床就诊的临床测量的平均值。所选特征是平均最大转动速度，以每次转动的角速度(rad/s)进行测量。特征(以秒为单位的单次转动最大速度)是根据检测到的和分段的转动计算的。
[0244]
实例6：使用用于通过测量转动手机时同时对突然的风移动做出反应/补偿发生的加速度的变化性进行确定的计算机实现测试(测试：走绳子)、轴向运动功能测试来获取数据集
[0245][0246]
[0247]
icc：类内相关系数
[0248]
表8
[0249]
在手机(iphone)上实现测试；参见图11至图12。当风将怪物吹得失去平衡时，患者应使怪物在绳子上保持平衡。应将手机用双手握持。手机需要左右转动才能平衡怪物。可以旋转手机以进一步抵消风的影响。患者应指示手臂的位置，即伸出、肘部弯曲但悬空、肘部搁在扶手上或手搁在桌子上。测试持续30秒。
[0250]
图12显示了临床锚定试验和来自走绳子测试的结果的相关性(加速度幅值与风反应的标准偏差，单位为m/s2)。在平衡怪物的测试中，他们有时会遇到风挑战，这是之后前2秒的反应以及手部移动发生的变化程度。这是一次试运行中所有风挑战的平均值。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(mfm32)有明确关联性。
[0251]
实例7：使用用于通过测量收集到的硬币数量进行确定(因为患者必须将手机从一侧快速倾斜到另一侧才能收集硬币)的计算机实现测试(测试：收集硬币)、轴向运动功能测试来获取数据集
[0252]
[0253]
[0254][0255]
协变量：1:mfm_9_15_20_21＝mfm 9,15,20,21的总和；2:mfm9；3:ageic；4:mfm21；5:mfm015
[0256]
icc：类内相关系数
[0257]
表9
[0258]
在手机(iphone)上实现测试；参见图13至图14。应将手机用双手握持。患者应快速左右倾斜手机，从而收集尽可能多的硬币。患者应指示手臂的位置，即伸出、肘部弯曲但悬空、肘部搁在扶手上或手搁在桌子上。测试持续30秒。特征(收集的硬币的最大数目)是测试中收集的硬币数量。
[0259]
图14显示了临床锚定测试和来自收集硬币测试的结果(收集的硬币的最大数目)的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(捡起网球，然后转动手)有明确的关联性。
[0260]
实例8：使用用于通过确定手指力量的计算机实现测试(测试：摇铃)、远端运动功能测试获取压力数据集
[0261][0262]
协变量：1:总32；2:mfm17；3:mfm20；4:ageic
[0263]
icc：类内相关系数
[0264]
表10
[0265]
在手机(iphone)上实现用于测量通过手指施加的压力的测试；参见图15至图16。应将手机放在桌子上。患者应对显示器表面施加最大压力，使铃声响起。这意味着应该用首选手的食指尽可能用力按屏幕上的启动按钮至少10秒钟。手腕和其他手指应放在桌子上。该测试适用于测量患者手指施加的压力。患者需要玩游戏以旨在获得最大压力和最大压力施加持续时间。该测试需要针对可由受试者的手指首先施加的最大压力进行校准。摇铃测试的结果表示为所述最大压力的百分比。测试持续10秒。
[0266]
图16显示了临床锚定测试与来自摇铃测试(游戏过程中施加的平均触摸压力)的结果的相关性。两项研究中传感器特征结果与临床锚定(用一只手在20秒内捡起10枚硬币)有明确关联性。
[0267]
图19示出了可用于实施本文所述的一个或多个说明性方面的网络架构和数据处理装置的一个实例。各种网络节点303、305、307和309可经由广域网(wan)301(诸如因特网)互连。也可以或可替代地使用其他网络，包括专用内联网、公司网络、lan、无线网络、个人网络(pan)等。网络301是出于说明目的，并且可以用更少或其他计算机网络代替。局域网(lan)可具有任何已知lan拓扑中的一种或多种，并且可以使用多种不同协议中的一种或多种，诸如以太网。装置303、305、307、309和其他装置(未示出)可经由双绞线、同轴电缆、光纤、无线电波或其他通信介质连接到一个或多个网络。
[0268]
如本文所用和附图中所描绘的术语“网络”不仅指其中远程存储装置经由一个或
多个通信路径耦合在一起的系统，而且还指可能偶尔耦合到具有存储功能的系统的独立装置。因此，术语“网络”不仅包括“物理网络”，还包括“内容网络”，其由驻留在所有物理网络中的数据(归因于单个实体)组成。
[0269]
组件可包括数据服务器303、网络服务器305和客户端计算机307、309。数据服务器303提供用于执行本文所述的一个或多个说明性方面的数据库和控制软件的整体访问、控制和管理。数据服务器303可连接到网络服务器305，用户通过该网络服务器进行交互并根据请求获得数据。可替代地，数据服务器303本身可以充当网络服务器并且直接连接到因特网。数据服务器303可以通过网络301(例如，因特网)，经由直接或间接连接，或经由某些其他网络而连接到网络服务器305。用户可使用远程计算机307、309(例如使用网络浏览器)通过网络服务器305托管的一个或多个外部公开的网站与数据服务器303进行交互，以与数据服务器303进行相连。客户端计算机307、309可与数据服务器303一起使用以访问存储在其中的数据，或者可用于其他目的。例如，用户可如本领域中已知的使用因特网浏览器或借由执行通过计算机网络(诸如因特网)与网络服务器305和/或数据服务器303通信的软件应用程序从客户端装置307来访问网络服务器305。在一些实施例中，客户端计算机307可以是智能手机、智能手表或其他移动计算装置，并且可以实现诊断装置。在一些实施例中，数据服务器303可实现服务器。
[0270]
服务器和应用程序可以组合在同一台物理计算机上，并保留单独的虚拟或逻辑地址，或者可以驻留在单独的物理计算机上。例如，可以在单个服务器上组合由网络服务器305和数据服务器303提供的服务。
[0271]
每个组件303、305、307、309可以是任何类型的已知计算机、服务器或数据处理装置。数据服务器303例如可包括控制速率服务器303的整体操作的处理器311。数据服务器303可以进一步包括ram 313、rom 315、网络接口317、输入/输出接口319(例如，键盘、鼠标、显示器、打印机等)和存储器321。i/o 319可包括各种接口单元和驱动器，用于读取、写入、显示和/或打印数据或文件。存储器321可进一步存储用于控制数据处理装置303的整体操作的操作系统软件323、用于指示数据服务器303执行本文所述的方面的控制逻辑325以及提供辅助、支持和/或其他功能的其他应用软件327，其可以结合或可以不结合本文所述的其他方面一起使用。控制逻辑在本文中也可以称为数据服务器软件325。数据服务器软件的功能可指代基于编码到控制逻辑中的规则自动做出的操作或决策、由向系统提供输入的用户手动做出的操作和/或基于用户输入(例如查询、数据更新等)的自动处理的组合。
[0272]
存储器321还可存储用于执行本文所述一个或多个方面的数据，包括第一数据库329和第二数据库331。在一些实施例中，第一数据库可包括第二数据库(例如，作为单独的表、报告等)。也就是说，根据系统设计，信息可以存储在单个数据库中，也可以分在不同的逻辑、虚拟或物理数据库中。装置305、307、309可以具有与关于装置303所描述的相似或不同的架构。本领域技术人员将理解，如本文所述的数据处理装置303(或装置305、307、309)的功能可以分布在多个数据处理装置上，例如，以在多个计算机之间分配处理负载，以分离根据地理位置、用户访问级别、服务质量(qos)等进行的处理。
[0273]
本文所述的一个或多个方面可以体现在由本文所述的一台或多台计算机或其他装置执行的计算机可用或可读数据和/或计算机可执行指令中，诸如在一个或多个程序模块中。通常，程序模块包括例程、程序、目标、组件、数据结构等，其在由计算机或其他装置中
的处理器执行时执行特定任务或实施特定抽象数据类型。可以用源代码编程语言编写模块，然后将其编译以执行该模块，或者可以用脚本语言(诸如(但不限于)html或xml)编写模块。可以将计算机可执行指令存储在计算机可读介质上，诸如硬盘、光盘、可移动存储介质、固态存储器、ram等。如本领域技术人员将理解的，程序模块的功能可以在各个实施例中根据需要组合或分配。另外，该功能可以全部或部分地体现在固件或等效硬件(诸如集成电路、现场可编程门阵列(fpga)等)中。特定的数据结构可以用于更有效地实施一个或多个方面，并且此类数据结构包括在本文所述的计算机可执行指令和计算机可用数据的范围内。
[0274]
图20阐述了基于受试者的主动测试来评估肌肉失能特别是sma的运动功能的实例性方法。该方法开始于进行到步骤205，其包括提示受试者执行诊断任务。在一些实施例中，在用于评定和评估肌肉失能特别是sma的既定方法和标准化测试之后，将诊断任务锚定或建模。
[0275]
该方法进行到步骤210，其包括响应于受试者执行一项或多项诊断任务，经由一个或多个传感器接收多个第二传感器数据。响应于受试者执行一项或多项诊断任务，诊断装置经由与装置相关联的一个或多个传感器接收多个传感器数据。该方法进行到步骤215，其包括从所接收的传感器数据中提取与肌肉失能特别是sma的轴向运动功能相关联的第二多个特征。
[0276]
该方法进行到步骤220，其包括至少基于所提取的传感器数据来确定对肌肉失能特别是sma的轴向运动功能的评估。
[0277]
如上所述，使用根据本公开的诊断方法对肌肉失能特别是sma的症状严重程度和进展的评估与基于临床结果的评估充分相关，并且因此可替代临床受试者监测和测试。在患有肌肉失能的一组受试者特别是sma受试者中研究了根据本公开的诊断。为受试者提供智能手机应用程序，其中包括一项或多项运动功能测试。