氨基酸化合物的剂型和方案的制作方法

技术特征：
1.一种被配置用于每日施用的剂型，其包括：药学上可接受的载剂或赋形剂；以及单位剂量的式(a)化合物或其盐，其中：r1为c
6-c
14
芳基或5元至10元杂芳基，其中所述c
6-c
14
芳基和5元至10元杂芳基任选地被r
1a
取代；r2为氢；氘；任选地被r
2a
取代的c
1-c6烷基；-oh；-任选地被r
2a
取代的o-c
1-c6烷基；任选地被r
2b
取代的c
3-c6环烷基；任选地被r
2b
取代的-o-c
3-c6环烷基；任选地被r
2c
取代的3元至12元杂环基；或-s(o)2r
2d
；条件是与氮原子直接键合的任何碳原子任选地被除卤素以外的r
2a
部分取代；每个r
1a
独立地为c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
4-c8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、c
6-c
14
芳基、氘、卤素、-cn、-or3、-sr3、-nr4r5、-no2、-c＝nh(or3)、-c(o)r3、-oc(o)r3、-c(o)or3、-c(o)nr4r5、-nr3c(o)r4、-nr3c(o)or4、-nr3c(o)nr4r5、-s(o)r3、-s(o)2r3、-nr3s(o)r4、-nr3s(o)2r4、-s(o)nr4r5、-s(o)2nr4r5或-p(o)(or4)(or5)，其中每个r
1a
在可能的情况下独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-or6、-nr6r7、-c(o)r6、-cn、-s(o)r6、-s(o)2r6、-p(o)(or6)(or7)、c
3-c8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、c
6-c
14
芳基或任选地被氘、氧代基、-oh或卤素取代的c
1-c6烷基取代；每个r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2e
和r
2f
独立地为氧代基或r
1a
；r
2d
为任选地被r
2e
取代的c
1-c6烷基或任选地被r
2f
取代的c
3-c5环烷基；r3独立地为氢、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中r3的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-cn、-or8、-nr8r9、-p(o)(or8)(or9)或任选地被氘、卤素、-oh或氧代基取代的c
1-c6烷基取代；r4和r5各自独立地为氢、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中r4和r5的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-cn、-or8、-nr8r9或任选地被氘、卤素、-oh或氧代基取代的c
1-c6烷基取代；或r4和r5与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基、-or8、-nr8r9或任选地被氘、卤素、氧代基或-oh取代的c
1-c6烷基取代；r6和r7各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
1-c6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
2-c6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
2-c6炔基；或r6和r7与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
1-c6烷基取代；
r8和r9各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
1-c6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
2-c6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的c
2-c6炔基；或r8和r9与其所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、氧代基或卤素取代的c
1-c6烷基取代；每个r
10
、r
11
、r
12
和r
13
独立地为氢或氘；r
14
为氘；q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个r
15
独立地选自氢、氘或卤素；每个r
16
独立地选自氢、氘或卤素；并且p为3、4、5、6、7、8或9。2.根据权利要求1所述的剂型，其中：r2为任选地被r
2a
取代的c
1-c6烷基；任选地被r
2b
取代的c
3-c6环烷基；任选地被r
2c
取代的3元至12元杂环基；或-s(o)2r
2d
；r3独立地为氢、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中r3的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
14
芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-cn、-or8、-nr8r9、-p(o)(or8)(or9)或任选地被氘、卤素、-oh或氧代基取代的c
1-c6烷基取代；每个r
15
为氢；并且每个r
16
为氢；其中所述式(a)化合物由式(i)表示：3.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型或其盐，其中r
1a
、r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2e
、r
2f
、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
或r
14
中的至少一个为氘。4.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型或其盐，其中r
10
、r
11
、r
12
、r
13
和r
14
为氢；p为3；并且其中所述式(a)化合物由式(ii)化合物表示：5.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的5元至10元杂芳基。6.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1是：嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹喔啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或异喹啉基；并且
任选地被氘、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6全卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8环烷基、c
3-c8卤代环烷基、c
3-c8环烷氧基、5元至10元杂芳基、c
6-c
14
芳基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。7.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1是：嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹喔啉-2-基、1h-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9h-嘌呤-6基或异喹啉-1-基；并且任选地被以下取代：一种或多种氘；甲基；环丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基和氟；甲基和三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基氨基；苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。8.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的嘧啶-4-基。9.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的嘧啶-4-基，其中r
1a
为5元至10元杂芳基或任选地被卤素取代的c
1-c6烷基。10.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代的嘧啶-4-基。11.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为被甲基和三氟甲基两者取代的嘧啶-4-基。12.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的喹唑啉-4-基。13.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被卤素取代的喹唑啉-4-基、任选地被卤素取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基。14.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的喹唑啉-4-基。15.根据权利要求1或3到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2是：氢；氘；羟基；或任选地被以下取代的c
1-c6烷基或c
1-c6烷氧基：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c8环烷基、c
3-c8卤代环烷基、c
3-c8环烷氧基、c
6-c
14
芳基、c
6-c
14
芳氧基、5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳氧基、任选地被氧代基取代的3元至12元杂环基、-c(o)nr4r5、-nr3c(o)r4或-s(o)2r3。16.根据权利要求1或3到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2是：甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基或环丁基；其中的每一个均任选地被以下中的一个或多个取代：羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰胺、氟、氟代烷基、苯氧基、二甲基酰胺、甲基磺酰基、环丙氧基、吡啶-2-基氧基、任选地被甲基化或氟化的吡啶-3-基氧基、n-吗啉基、n-吡咯烷-2-酰基、二甲基吡唑-1-基、二环氧乙烷-2-基、吗啉-2-基、氧杂环丁烷-3-基、苯基、四氢呋喃-2-基、噻唑-2-基；即
其中的每一个均被以下中的0个、1个、2个或3个取代：氘、羟基、甲基、氟、氰基或氧代基。17.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被r
2a
取代的c
1-c6烷基。18.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为：卤素；任选地被卤素取代的c
3-c8环烷基；任选地被c
1-c6烷基取代的5元至10元杂芳基；-nr4r5；-nr3c(o)r4；-s(o)2r3；或氧代基。19.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为：氟；被氟取代的环丁基；被甲基取代的吡唑基；或-s(o)2ch3。20.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被-or3取代的c
1-c6烷基。21.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被-or3取代的c
1-c6烷基，并且r3为：氢；任选地被卤素取代的c
1-c6烷基；任选地被卤素取代的c
3-c6环烷基；任选地被卤素取代的c
6-c
14
芳基；或任选地被卤素或c
1-c6烷基取代的5元至6元杂芳基。22.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被-or3取代的c
1-c6烷基，并且r3为：氢；甲基；乙基；二氟甲基；-ch2chf2；-ch2cf3；被氟取代的环丙基；任选地被氟取代的苯基；或任选地被氟或甲基取代的吡啶基。23.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为
–
ch2ch2och3。24.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被卤素和or3两者取代的c
1-c6烷基，其中r3为c
1-c6烷基。25.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被r
2b
取代的c
3-c6环烷基。26.根据权利要求1到14中任一项所述的剂型或其盐，其中r2是环丙基。27.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2或3，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。28.根据权利要求27所述的剂型或其盐，其中r1为为其中每个r
1a
独立地为氘、烷基、卤代烷基或杂芳基。29.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为
其中m为0、1、2或3，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。30.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。31.根据权利要求30所述的剂型或其盐，其中r1为为
其中每个r
1a
独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。32.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为为其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。33.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3或4，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。34.根据权利要求33所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：
35.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3或4，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。36.根据权利要求35所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：
37.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3或4，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。38.根据权利要求37所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：
39.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。40.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。41.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为其中m为0、1或2，并且每个r
1a
在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-cn或杂芳基，其中r
1a
的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。42.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。43.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。44.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。45.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。46.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为其中n为1、2、3、4、5或6，并且r3为任选地被氟取代的c
1-c2烷基；任选地被氟取代的苯基；任选地被氟或甲基取代的吡啶基；或任选地被氟取代的环丙基。47.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2选自由以下组成的组：的组：的组：的组：以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或
多个氘原子替代。48.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2选自由以下组成的组：的组：的组：以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。49.根据权利要求1到11中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被氟和-och3两者取代的c
3-c5烷基。50.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被-or3取代的c
1-c6烷基，并且r3为任选地被氟取代的苯基。51.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为任选地被-or3取代的c
1-c6烷基，并且r3为任选地被氟或甲基取代的吡啶基。52.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为卤素。53.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为氘。54.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被氧代基取代的3元至12元杂环基。55.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被氧代基取代的4元至5元杂环基。56.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被卤素或
–
or6取代的c
6-c
14
芳基。57.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被卤素或
–
or6取代的苯基。58.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被c
1-c6烷基取代的5元至10元杂芳基。59.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被甲基取代的吡唑基。60.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为任选地被-cn、卤素或
–
or6取代的c
3-c8环烷基。
61.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的剂型或其盐，其中r2为被r
2a
取代的c
1-c6烷基，其中r
2a
为-s(o)2r3。62.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的吡啶基。63.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的吲唑基。64.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的1h-吡咯并吡啶基。65.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的喹啉基。66.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的苯基。67.根据权利要求1到4中任一项所述的剂型或其盐，其中r1为任选地被r
1a
取代的茚满基。68.一种被配置用于每日施用的剂型，其包括药学上可接受的载剂或赋形剂以及单位剂量的选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其盐。69.一种被配置用于每日施用的剂型，其包括药学上可接受的载剂或赋形剂以及单位剂量的选自化合物编号1-147的化合物或其盐。70.一种被配置用于每日施用的剂型，其包括药学上可接受的载剂或赋形剂以及单位剂量的选自化合物编号1-665的化合物或其盐。71.一种被配置用于每日施用的剂型，其包括药学上可接受的载剂或赋形剂以及单位剂量的选自化合物编号1-780的化合物或其盐。72.根据权利要求1所述的剂型，其中所述化合物是(s)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸：或其盐。73.根据权利要求1到72中任一项所述的剂型，其包括约1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120或125mg化合物，或前述值中任意两个之间的范围。74.根据权利要求1到72中任一项所述的剂型，其包括以mg为单位的约以下量之一的化合物：1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225或250，或前述值中任意两个之间的范围。75.根据权利要求1到72中任一项所述的剂型，其包括一定量的化合物，所述量在对个体施用时有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。
76.根据权利要求1到72中任一项所述的剂型，其包括一定量的化合物，所述量在对个体施用时有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。77.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括每天向所述个体施用根据权利要求1到76中任一项所述的剂型或其药学上可接受的盐。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。79.根据权利要求78所述的方法，其中所述纤维化疾病是肝纤维化、心脏纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。80.根据权利要求77到79中任一项所述的方法，其中所述每日施用为每天一次、两次、三次或四次给药。81.根据权利要求77到79中任一项所述的方法，其中所述每日施用为每天一次给药。82.根据权利要求77所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。83.根据权利要求77所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。84.一种试剂盒，其包括根据权利要求1到76中任一项所述的剂型。85.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于治疗纤维化疾病的说明书。86.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于每日向有需要的个体施用所述剂型的说明书。87.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于每日一次、两次、三次或四次向有需要的个体施用所述剂型的说明书。88.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于每日一次向有需要的个体施用所述剂型的说明书。89.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于向有需要的个体施用所述剂型以在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
的说明书，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350或1400，或前述浓度中任意两个之间的范围。90.根据权利要求84所述的试剂盒，其进一步包括用于向有需要的个体施用所述剂型以在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
的说明书，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。91.一种在个体中抑制αvβ6或αvβ1整联蛋白的方法，所述方法包括施用根据权利要求1到76中任一项所述的剂型或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求91所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350或1400，或前述浓度中任意两个之间的范围。93.根据权利要求91所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。94.一种在细胞中抑制tgfβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1到76中任一项所述的剂型或其药学上可接受的盐。95.根据权利要求94所述的方法，其包括向所述细胞施用所述剂型，所述剂型有效地在所述细胞处产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350或1400，或前述浓度中任意两个之间的范围。96.根据权利要求94所述的方法，其包括向所述细胞施用所述剂型，所述剂型有效地在所述细胞中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制细胞的αvβ6或αvβ1的百分比的浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。97.根据权利要求1到76中任一项所述的剂型或其盐，其用于抑制αvβ6或αvβ1整联蛋白，所述用途包括以有效抑制所述αvβ6或αvβ1整联蛋白的量向有需要的个体施用所述剂型。98.根据权利要求97所述的剂型，所述用途包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。99.根据权利要求97所述的剂型，所述用途包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。100.一种在有需要的受试者中调节至少一种整联蛋白的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的有效调节所述受试者中的所述至少一种整联蛋白的活性的根据权利要求1到76中任一项所述的剂型或其药学上可接受的盐，所述至少一种整联蛋白包含αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白中的至少一种。101.根据权利要求100所述的方法，其包括在所述受试者中抑制αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白之一或两者的活性。102.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，其中所述受试者患有纤维化疾病或处于患所述纤维化疾病的风险中，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：特发性肺纤维化(ipf)、间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝病诱发的纤维化、alport综合征、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性胆管炎、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病性肾病、糖尿病
性肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾病和克罗恩氏病(crohn's disease)；并且其中所述方法包括在所述受试者中抑制αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白之一或二者的活性，从而治疗所述受试者的所述纤维化疾病。103.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，其中所述受试者患有牛皮癣或处于患所述牛皮癣的风险中，并且其中所述方法包括在所述受试者中抑制αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白之一或二者的活性，从而治疗所述受试者的所述纤维化疾病。104.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，其中所述受试者需要治疗nash，向所述受试者施用的所述剂型的量有效抑制至少αvβ1整联蛋白的活性，从而治疗所述受试者的nash。105.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，所述受试者需要治疗ipf，向所述受试者施用的所述剂型的量有效抑制至少αvβ6整联蛋白的活性，从而治疗所述受试者的ipf。106.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，所述受试者需要治疗psc，向所述受试者施用的所述剂型的量有效抑制αvβ6整联蛋白和αvβ1整联蛋白中的至少一种的活性，从而治疗所述受试者的psc。107.根据权利要求100或101所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。108.根据权利要求100或101所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制个体中αvβ6或αvβ1的百分比的血浆调整浓度，所述百分比至少约为以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。109.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到76中任一项所述的剂型，其中所述受试者具有至少一种需要治疗的组织并且所述组织具有至少一种升高水平的：αvβ1整联蛋白活性和/或表达；αvβ6整联蛋白活性和/或表达；psmad/smad值；新胶原的形成或累积；总胶原；以及i型胶原基因col1a1的表达；并且其中与健康状态的组织相比所述水平升高。110.根据权利要求109所述的方法，其中与受试者中的αvβ6整联蛋白活性和/或表达相比，所述方法选择性地降低αvβ1整联蛋白活性和/或表达。111.根据权利要求109所述的方法，其中与受试者中的αvβ1整联蛋白活性和/或表达相比，所述方法选择性地降低αvβ6整联蛋白活性和/或表达。112.根据权利要求109所述的方法，其中与受试者中的至少一种其它含有αv的整联蛋白相比，所述方法降低了αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白二者的活性和/或表达。113.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述受试者的一种或多种成纤维细胞中
的αvβ1整联蛋白的活性降低。114.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述受试者的一种或多种上皮细胞中的αvβ6整联蛋白的活性降低。115.根据权利要求109到114中任一项所述的方法，其中所述受试者中的至少一种组织包括以下中的一种或多种：肺组织、肝组织、皮肤组织、心脏组织、肾组织、胃肠组织、胆囊组织和胆管组织。116.根据权利要求109到115中任一项所述的方法，其中与健康状态的组织相比，所述组织具有升高的psmad2/smad2值或升高的psmad3/smad3值。117.根据权利要求109到115中任一项所述的方法，其包括向所述受试者施用所述剂型，所述剂型有效地在受试者的血浆中产生以ng/ml为单位的化合物的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。118.根据权利要求91所述的方法，其包括向所述个体施用所述剂型，所述剂型有效地在受试者的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制受试者中αvβ6和/或αvβ1中每一种的百分比的血浆调整浓度，每个百分比独立地选自至少约以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。119.一种表征受试者中小分子的抗纤维化活性的方法，所述方法包括：提供来自所述受试者的第一活细胞样品，所述第一活细胞样品的特征在于存在至少一种能够从潜伏期相关的肽-tgf-β激活转化生长因子β(tgf-β)的整联蛋白；确定所述第一活细胞样品中的第一psmad/smad值；向所述受试者施用所述小分子；提供来自所述受试者的第二活细胞样品，所述第二活细胞样品与所述第一活细胞样品取自所述受试者的同一组织；确定所述第二活细胞样品中的第二psmad/smad值；通过将所述第二psmad/smad值与所述第一psmad/smad值进行比较来表征所述受试者中所述小分子的抗纤维化活性。120.根据权利要求119所述的方法，其中每个活细胞样品是源自所述受试者的组织的多个细胞，或与所述受试者的组织相关的多个巨噬细胞。121.根据权利要求120所述的方法，其中所述组织包括以下中的一种：肺组织、肝组织、皮肤组织、心脏组织、肾组织、胃肠组织、胆囊组织和胆管组织。122.根据权利要求120所述的方法，其中每个活细胞样品包括多个源自所述受试者的支气管肺泡灌洗液的肺泡巨噬细胞。123.根据权利要求120所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者的肺进行支气管肺泡灌洗，以有效地产生包括作为多个肺泡巨噬细胞的多个巨噬细胞的支气管肺泡灌洗液。124.根据权利要求120所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的纤维化疾病：特发性肺纤维化(ipf)、间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝病诱发的纤维化、alport综合征、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性胆管炎、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮
病、糖尿病性肾病、糖尿病性肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾病和克罗恩氏病。125.根据权利要求120所述的方法，其中所述受试者患有牛皮癣。126.根据权利要求119所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αv。127.根据权利要求119所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αvβ1。128.根据权利要求119所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αvβ6。129.根据权利要求119所述的方法，其中：确定至少一个活细胞中的第一psmad/smad值包括确定psmad2/smad2值或psmad3/smad3值；并且在将所述至少一个活细胞与小分子接触后确定所述至少一个活细胞中的第二psmad/smad值包括确定psmad2/smad2值或psmad3/smad3值。130.根据权利要求119到128中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子有效地在所述受试者中产生以ng/ml为单位的小分子的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。131.根据权利要求119到128中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子有效地在所述受试者中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制受试者中αvβ6和/或αvβ1中每一种的百分比的浓度，每个百分比独立地选自至少约以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。132.根据权利要求119到131中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子包括向所述受试者施用根据权利要求1到76中任一项所述的剂型。133.一种在有需要的受试者中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括：提供来自所述受试者的第一活细胞样品，所述第一活细胞样品具有至少一种能够从潜伏期相关的肽-tgf-β激活转化生长因子β(tgf-β)的整联蛋白；确定所述第一活细胞样品中的第一psmad/smad值；向所述受试者施用小分子；提供来自所述受试者的第二活细胞样品，所述第二活细胞样品与所述第一活细胞样品取自所述受试者的同一组织；确定所述第二活细胞样品中的第二psmad/smad值；将所述第二psmad/smad值与所述第一psmad/smad值进行比较；以及如果所述第二psmad/smad值低于所述第一psmad/smad值，则向所述受试者施用所述小分子。134.根据权利要求133所述的方法，其中每个活细胞样品是源自所述受试者的组织的多个细胞，或与所述受试者的组织相关的多个巨噬细胞。135.根据权利要求134所述的方法，其中所述组织包括以下中的一种：肺组织、肝组织、皮肤组织、心脏组织、肾组织、胃肠组织、胆囊组织和胆管组织。136.根据权利要求134所述的方法，其中每个活细胞样品包括多个源自所述受试者的支气管肺泡灌洗液的肺泡巨噬细胞。137.根据权利要求134所述的方法，所述方法进一步包括对所述受试者的肺进行支气管肺泡灌洗，以有效地产生包括作为多个肺泡巨噬细胞的多个巨噬细胞的支气管肺泡灌洗
液。138.根据权利要求134所述的方法，所述受试者的特征在于患有选自由以下组成的组的纤维化疾病：特发性肺纤维化(ipf)、间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝病诱发的纤维化、alport综合征、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性胆管炎、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病性肾病、糖尿病性肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾病和克罗恩氏病。139.根据权利要求134所述的方法，所述受试者的特征在于患有牛皮癣。140.根据权利要求134所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αv。141.根据权利要求133所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αvβ1。142.根据权利要求133所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白包括αvβ6。143.根据权利要求133所述的方法，其中：确定第一活细胞样品中的第一psmad/smad值包括确定psmad2/smad2值或psmad3/smad3值；并且在将所述第一活细胞样品与小分子接触后确定至少一个细胞样品中的第二psmad/smad值包括确定psmad2/smad2值或psmad3/smad3值。144.根据权利要求133到143中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子有效地在所述受试者中产生以ng/ml为单位的小分子的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围。145.根据权利要求133到143中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子有效地在所述受试者中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制受试者中αvβ6和/或αvβ1中每一种的百分比的浓度，每个百分比独立地选自至少约以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间的范围。146.根据权利要求133到145中任一项所述的方法，向所述受试者施用所述小分子包括向所述受试者施用根据权利要求1到76中任一项所述的剂型。147.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用以mg为单位的约以下量之一的化合物：1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225或250，或前述值中任意两个之间的范围，所述化合物是根据权利要求1到76中任一项所述的化合物。148.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用一定量的化合物，所述量有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
至少约为以下之一：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500，或前述浓度中任意两个之间的范围，所述化合物是根据权利要求1到76中任一项所述的化合物。149.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用一定量的化合物，所述量有效地在个体的血浆中产生以ng/ml为单位的c
max
，所述c
max
对应于有效抑制受试者中αvβ6和/或αvβ1中每一种的百分比的血浆调整浓度，每个百分比独立地选自至少约以下之一：50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100，或前述百分比中任意两个之间
的范围，所述化合物是根据权利要求1到76中任一项所述的化合物。

技术总结
本发明涉及用于每日施用式(A)化合物和式(I)化合物的剂型：或其盐，其中R1、R2、R


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：普利安特治疗公司
技术研发日：2020.04.08
技术公布日：2022/3/10