达鲁酰胺的药物组合物的制作方法

达鲁酰胺的药物组合物
发明领域
1.本发明涉及口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺(darolutamide)或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。
2.发明背景
3.达鲁酰胺或n-((s)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i)及其化学合成已在国际专利公开wo 2011/051540和wo 2016/162604中公开。达鲁酰胺是一种强效的雄激素受体(ar)调节剂，可用于治疗癌症，特别是ar依赖性癌症，如前列腺癌，以及需要ar拮抗的其他疾病。达鲁酰胺由以下结构表示：
[0004][0005]
由于吡唑环的氢原子可能存在1和2位之间的互变异构平衡，本领域技术人员认识到，如本文所述，上述结构和化学名称“n-((s)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i)”，包括化合物(i)的互变异构体，即n-((s)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟乙基)-1h-吡唑-5-甲酰胺。
[0006]
达鲁酰胺的多晶型i已在wo 2016/120530中公开。具有8-16m2/g的比表面积(ssa)的达鲁酰胺结晶颗粒已在wo 2018/162793中公开。
[0007]
达鲁酰胺难溶于水。难溶性活性成分的口服施用通常是有问题的。口服剂型，如片剂，应提供几乎所有活性成分的释放，并提供足够的溶出性质。在提供活性成分的适当释放和溶出的同时，所述制剂还应具有能够在工业规模生产所述剂型的性质。
[0008]
发明概述
[0009]
本发明提供口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。所述组合物提供了达鲁酰胺的有效释放和恒定溶出性质，产生有效且可重现的体内血浆浓度。同时，所述组合物提供了压片质量极好的可压片性、良好的抗破碎性和低脆性，使得能够大规模工业化生产片剂。所述组合物在操作和技术转移期间对生产工艺的变化是稳健的，因此所述组合物的性质不受影响。此外，所述组合物能够实现在患者依从性方面所期望的高载药量。因此，根据本发明的组合物特别适合作为治疗患有雄激素受体依赖性疾病(例如前列腺癌)的患者的剂量形式。
[0010]
因此，根据一个实施方案，本发明提供了包含以下成分的药物组合物：(a)按所述组合物重量计至少为35％、优选至少为40％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物重量计5-60％的填充剂；(c)按所述组合物重量计0.5-10％的崩解剂；(d)按所述组合物重量计0.5-10％的粘合剂；和(e)按所述组合物重量计0.2-5％的润滑剂。
[0011]
附图简述
[0012]
图1比较了使用慢速压缩或快速压缩的“a-达鲁酰胺”组合物的平均冲压力与抗张强度曲线，以及“对乙酰氨基酚”组合物的曲线。
[0013]
图2比较了使用慢速压缩或快速压缩的“a-达鲁酰胺”组合物的平均冲压力与抗张强度曲线，以及“b-达鲁酰胺”组合物的曲线。
[0014]
发明详述
[0015]
本发明涉及口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。术语“达鲁酰胺或其药学上可接受的盐”包括达鲁酰胺或其药学上可接受的盐的溶剂、互变异构体或共晶形式。达鲁酰胺或其药学上可接受的盐可为无定形或结晶，包括微晶状态。优选形式是如wo 2016/120530中所述的达鲁酰胺的晶型i。它可以通过x射线粉末衍射图来表征，该衍射图包括约8.5、10.4、16.6、16.9和24.3
°
的2θ(室温下铜填充的x射线管)的特征峰。优选地，所述晶型i可通过x射线粉末衍射图来表征，所述x射线粉末衍射图包含约6.4、8.5、9.6、9.7、10.4、12.8、13.6、14.9、15.9、16.6、16.9、18.7、19.2、21.8、24.3和25.5
°
的2θ的特征峰(室温下铜填充的x射线管)。
[0016]
根据本发明的一个实施方案，提供了药物组合物，其包含(a)按所述组合物重量计至少为35％、优选至少为40％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物重量计5-60％的填充剂；(c)按所述组合物重量计0.5-10％的崩解剂；(d)按所述组合物重量计0.5
‑‑
10％的粘合剂；和(e)按所述组合物重量计0.2-5％的润滑剂。
[0017]
在上述实施方案的亚类中，所述组合物包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐为按组合物重量计40-85％、优选45-80％、例如45-75％、45-70％、45-65％、45-60％或45-55％。
[0018]
在上述任一实施方案的亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计5-55％、优选5-50％、例如5-45％或25-50％的填充剂。
[0019]
如本文所用，“填充剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其可增加药物组合物的体积。填充剂的实例包括乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、糖(例如甘露醇或蔗糖)或其任何组合。
[0020]
根据一个优选实施方案，所述填充剂包含磷酸氢钙。如本文所使用的术语“磷酸氢钙”包括无水磷酸氢钙和水合物，例如磷酸氢钙二水合物。优选无水磷酸氢钙。
[0021]
根据另一优选实施方案，所述填充剂包含磷酸氢钙与乳糖和/或微晶纤维素的组合。根据一个特别优选的实施方案，所述填充剂包含磷酸氢钙和乳糖的组合。根据一个实施方案，所述填充剂由磷酸氢钙和乳糖的组合组成。本文使用的术语“乳糖”包括一水乳糖和无水乳糖。优选一水合物乳糖。
[0022]
在上述任一实施方案的亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计5-20％，例如7-15％的磷酸氢钙。在上述任一实施方案的另一亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计5-20％，例如7-15％的磷酸氢钙和按所述组合物的重量计10-40％，例如15-40％、20-40％或25-35％的乳糖。
[0023]
在上述实施方案的任一亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计0.5-8％、优选3-7％的崩解剂。
[0024]
如本文所用，“崩解剂”是指加入到所述药物组合物中以使其崩解，以支持活性成分从所述药物组合物中释放的一种或多种药学上可接受的赋形剂。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或其任何组合。
[0025]
根据一个优选实施方案，所述崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。
[0026]
在上述任一实施方案的亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计0.5-8％、优选3-7％的粘合剂。
[0027]
如本文所用，“粘合剂”指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其通过将所述活性成分和所述赋形剂一起结合在混合物中而赋予增强的粘合力。所述粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)及其组合。
[0028]
根据一个优选实施方案，所述粘合剂包含聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
[0029]
在上述实施方案的任一亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计0.2-3％、优选0.3-2％、例如0.5-2％的润滑剂。
[0030]
如本文所用，“润滑剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其添加到药物组合物中以减少在固体表面之间引入时的摩擦、热和磨损。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸钙、巴西棕榈蜡、富马酸硬脂酸钠及其组合。
[0031]
根据一个优选实施方案，所述润滑剂包含硬脂酸镁。
[0032]
根据又一实施方案，所述组合物包含(a)按所述组合物的重量计至少35％、优选至少40％、例如45-80％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物的重量计5-20％的磷酸氢钙；(c)按所述组合物的重量计0.5-10％的崩解剂；(d)按所述组合物的重量计0.5-10％的粘合剂；和(e)按所述组合物的重量计0.2-5％的润滑剂。
[0033]
根据又一实施方案，所述组合物包含(a)按所述组合物的重量计至少35％、优选至少40％、例如45-80％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物的重量计5-20％的磷酸氢钙；(c)按所述组合物的重量计10-40％的乳糖；(d)按所述组合物的重量计0.5-10％的崩解剂；(e)按所述组合物的重量计0.5-10％的粘合剂；和(f)按所述组合物的重量计0.2-5％的润滑剂。
[0034]
根据又一实施方案，所述组合物包含(a)按所述组合物的重量计45-80％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐：(b)按所述组合物的重量计5-20％的磷酸氢钙；(c)按所述组合物的重量计10-40％的乳糖(d)按所述组合物的重量计0.5-10％的交联羧甲基纤维素钠；(e)按所述组合物的重量计0.5-10％的聚乙烯吡咯烷酮；和(f)按所述组合物的重量计0.2-5％的硬脂酸镁。
[0035]
在上述实施方案的亚类是包含按所述组合物的重量计45-75％、45-70％、45-65％、45-60％或45-55％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐的组合物。
[0036]
本发明的药物组合物例如可以是颗粒、微丸、胶囊或片剂的形式。此类组合物可例如通过湿法制粒、干法制粒或干法压片制备。在优选实施方案中，本发明的药物组合物为包衣或未包衣片剂的形式。根据一个优选实施方案，通过湿法制粒制备片剂。
[0037]
根据一个实施方案，所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分。根据又一实施方案，所述颗粒内部分包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和部分崩解剂，颗粒外部分包含润滑剂和其余崩解剂。
[0038]
根据本发明的一个实施方案，用于制备本发明药物组合物的方法的特征在于步骤：(a)混合达鲁酰胺或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和崩解剂的第一部分；(b)以水为制粒液对所述混合物进行制粒；(c)干燥湿颗粒；(d)将润滑剂和其余崩解剂与颗粒混
合；(e)将所得物料压制成片剂；以及，任选地，用一种或另一种药学上可接受的薄膜包衣剂包衣片剂。
[0039]
为了制备药物组合物，达鲁酰胺优选以其非盐形式和结晶形式i，被适当研磨至具有通常不大于200μm、优选不大于150μm、更优选不大于100μm的体积中值直径(dv50)的粒径，例如，在10-100μm的范围内，更典型地在15-95μm之间，例如，在20-90μm之间。所述粒度分布可通过激光衍射进行分析，例如，使用贝克曼库尔特ls13320激光衍射粒度分析仪，该分析仪配备旋风干粉系统(tornado dry powder system)，使用空气作为分散介质，测量压力为24“h2o
±
2”h2o，样品量为10ml，系统控制目标5％的遮光率，并应用fraunhofer光学模型。
[0040]
活性成分的研磨可使用合适的饲料器和研磨设备进行，例如，单螺杆或双螺杆/螺旋输送器饲料器、锤式粉碎机、销式粉碎机、气流粉碎机或筛式粉碎机，使用合适的转子速度，例如3000-10000rpm。研磨可以在适当的温度下例如，在室温或更低的温度下进行。
[0041]
例如，本发明组合物可通过首先在合适的制粒机(例如湿高剪切制粒机)容器中混合达鲁酰胺或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和第一部分(例如总重量的20-80％)崩解剂适当制备。然后所述混合物使用纯化水作为制粒液在制粒机中进行适当制粒。然后，可使用筛分整粒机装置(旋转叶轮)对所述湿颗粒进行筛分，随后在流化床干燥器中进行干燥。
[0042]
然后可使用筛分设备(例如筛分整粒机)筛分所述干燥的颗粒。此后，可将其余崩解剂加至颗粒中，随后在例如扩散混合器中混合混合物。然后将润滑剂加至上一步骤的物料中，混合。然后，在例如动力辅助的旋转压片机中，将所述片剂物料压成片芯。
[0043]
如果需要，可为所述片芯提供水溶性薄膜衣层，以促进片剂吞咽、防止与原料药直接接触，并改善美感。合适的薄膜衣成分可选自增塑剂、成膜剂和着色剂。任选地，可使用防粘剂或遮光剂。所述增塑剂，例如聚乙二醇(peg)，所述成膜剂，例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)和所述着色剂，例如氧化铁和二氧化钛，与薄膜包衣液(优选水)结合，以形成均匀的包衣悬浮液，所述包衣悬浮液优选在适当的包衣装置(例如有孔锅体包衣机)被喷雾包在片剂上。
[0044]
根据本发明的一个实施方案，本发明的药物组合物为速释剂型，优选片剂。优选以下情形的组合物，其使用桨法装置(usp装置2)在室温下以75rpm的桨速在加1.0％十二烷基硫酸钠的0.01m盐酸中60分钟后溶出至少80％达鲁酰胺或其药学上可接受的盐。
[0045]
达鲁酰胺或其药学上可接受的盐以每天给患者约100mg-约3000mg、优选约300mg-约2500mg、更优选约500mg-约2000mg、例如约800mg-约1500mg、例如约1200mg的量适当施用，例如用于治疗前列腺癌。患者是需要治疗的、例如需要前列腺癌治疗的哺乳动物，特别是人类。所述剂量可每天施用一次或分为每天数次，例如每天两次。本发明的组合物(例如片剂)可包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐，其用量范围为约50mg-约1000mg，优选约100mg-约800mg，更优选约150mg-约600mg，例如约200mg-约400mg，例如300mg。这样的组合物可每天施用一次或数次，例如一片或数片，每天一次、两次或数次，例如两片300mg，每天两次。
[0046]
以下实施例进一步说明了本发明。
[0047]
实施例1.达鲁酰胺速释片
[0048][0049]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0050]
b)包含hpmc、乳糖一水合物、peg和二氧化钛
[0051]
实施例2.达鲁酰胺速释片
[0052][0053]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0054]
b)包含hpmc、乳糖一水合物、peg和二氧化钛
[0055]
实施例3.达鲁酰胺速释片
[0056][0057][0058]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0059]
b)包含hpmc、乳糖一水合物、peg和二氧化钛
[0060]
实施例4.达鲁酰胺速释片
[0061][0062]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0063]
b)包含hpmc、乳糖一水合物、peg和二氧化钛
[0064]
实施例5.达鲁酰胺速释片
[0065][0066][0067]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0068]
b)包含hpmc、乳糖一水合物、peg和二氧化钛
[0069]
在高速剪切制粒机中混合原料药、一水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、无水磷酸氢钙和一部分交联羧甲基纤维素钠制备实施方案1至5的片剂组合物。将水喷洒到混合物中，对所述混合物进行制粒。所述颗粒在流化床干燥器中干燥。其余的交联羧甲基纤维素钠与所述颗粒混合。加入硬脂酸镁后混合。用压片机将得到的混合物压成片剂。将水与包衣赋形剂的混合物混合以制备包衣悬浮液。最后，通过在加热锅包衣机中将包衣悬浮液喷在片芯上，对片剂进行包衣，直至达到片剂的理论增重。
[0070]
实施例6.成片性的比较研究
[0071]
根据实施例1制备的用于压片的第一物料(“a-达鲁酰胺”组合物)。重复同样的实验，但使用对乙酰氨基酚替换达鲁酰胺作为模型药物(“对乙酰氨基酚”组合物)。根据实施方案1制造第三物料，但将乳糖一水合物替换为微晶纤维素(“b-达鲁酰胺”组合物)。制备的实际成分如下表1所示。
[0072]
表1.用于对比研究而制备的组合物
[0073][0074][0075]
a)在制备过程中使用水并被定量去除
[0076]
在有10mm圆形模具的单冲头液压机上压成约300mg单位重量、至少7种不同的压缩厚度的片剂。快速压缩采用单端正弦波波形，目标停留时间为10ms；慢速压缩采用单端正弦波波形，目标停留时间为100ms。片剂直径、厚度和抗碎性分别用卡尺和硬度计测定。
[0077]
取上下冲头峰值力的平均值确定平均压片力，并除以冲头尖端面积转换为压力。通过以下公式确定抗张强度：
[0078]
抗拉强度＝2p/(π)
·d·
(t)
[0079]
其中
[0080]
p＝抗破碎力
[0081]
π＝数学常数π
[0082]
d＝片剂直径
[0083]
t＝片剂厚度
[0084]
图1显示了慢速压缩或快速压缩下“a-达鲁酰胺”和“对乙酰氨基酚”组合物的平均冲压压力与抗张强度曲线。
[0085]
图1所示的成片性曲线清楚地表明，慢速压缩或快速压缩下，实施例1(“a-达鲁酰胺”)的压片物料特别适合于达鲁酰胺压片工艺。与模型药物(对乙酰氨基酚)作为活性成分的类似组合物进行比较表明，与另一种原料药一起使用的相同组合物在适合片剂生产的压力范围内没有制成具有可接受抗张强度的片剂。
[0086]
图2比较了“a-达鲁酰胺”组合物与“b-达鲁酰胺”组合物(其中乳糖被微晶纤维素取代)的平均冲压压力与抗张强度曲线。令人惊讶的是，含有微晶纤维素的组合物没有显示出改善的成片性性质。相反，特别是在快速压缩时，该组合物由于抗张强度不足，对片剂生
产造成风险。