一种黄体酮凝胶组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制备领域，具体涉及一种妇产科药物制备，更具体的说是涉及一种黄体酮凝胶组合物及其制备方法。


背景技术：

2.黄体酮是调节女性生殖系统的重要成分，主要作用于子宫、卵巢及其乳房和中枢神经系统(cns)，女性在月经周期和妊娠期间的黄体期，体内的黄体酮血液浓度很高。在非怀孕期和妊娠早期，黄体酮产生于黄体，在妊娠后期产生于胎盘中。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，维持正常的生理变化。
3.目前在临床使用的剂型有胶囊剂、油注射液、阴道栓剂、阴道凝胶剂。但是肝脏的首过效应，黄体酮口服生物利用度低，又注射液注射后会引起疼痛、局部红肿、硬结等症状。阴道凝胶可以成功绕过首过效应，不会产生刺激性等不良反应，同时因给药部位靠近靶器官子宫，有一定的靶向性，因此是目前已上市剂型中最理想的。但是由于原研采用了聚卡波非等高分子聚合物，目前在国内无法找到合适的供应商，对生产企业在辅料获得及成本控制均造成一定影响。


技术实现要素：

4.针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是解决已上市产品关键凝胶制剂辅料需要依赖进口，同时辅料的天然来源以及生物可降解性也可提高用药安全性及患者使用的顺应性。
5.为实现以上发明目的，本发明提供一种黄体酮凝胶组合物，由如下质量百分比计的组合物制备获得：黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
8%海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-10%羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-10%润滑剂1
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3-5%防腐剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.05-0.11%润滑剂2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5-2%保湿剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
8-15%纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
49.89～76.45%其中，所述的黄体酮为微粉后原料药。
6.发明人研究发现，羧甲基壳聚糖分子中的氨基、羧基可与黏液中的糖蛋白形成氢键而产生黏附作用，羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化后的产物，其分子链上含有阳离子氨基和阴离子羧基的良性聚电解质，可以溶解于酸液和碱液，不仅具有良好的水溶性，还有良好的吸水保水性能。羧甲基壳聚糖的生物相容性和降解性较好，有良好的抑菌作用。羧甲基壳聚糖在酸性条件下，成为一种阳离子型生物絮凝剂，使菌体细胞聚沉，高分子链吸附于
细菌表面，形成一层高分子膜，影响细菌对营养物质的吸收和细胞的选择透过性，致使菌体的新陈代谢紊乱，从而达到杀菌和抑菌的目的。羧甲基壳聚糖还可渗透进入细菌体内，细菌的dna转录为rna，进而达到抑制细菌繁殖的作用。
7.海藻酸钠，是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-d-甘露糖醛酸和α-l-古洛糖醛酸连接而成。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。
8.本发明优选天然高分子材料羧甲基壳聚糖及海藻酸钠作为替代，在体外释放方面达到原研相似结果。解决了已上市产品关键凝胶制剂辅料需要依赖进口的问题，降低了制药成本，同时辅料的天然来源以及生物可降解性也可提高用药安全性及患者使用的顺应性 。
9.作为优选，本发明中，所述海藻酸钠比例在2.5-8%。
10.作为优选，本发明中，所述海藻酸钠比例在3-5%。
11.作为优选，本发明中，所述羧甲基壳聚糖比例在2.5-8%。
12.作为优选，本发明中，所述羧甲基壳聚糖比例在3-7%。
13.作为优选，本发明中，所述羧甲基壳聚糖比例在3-8%。
14.作为优选，本发明中，所述润滑剂为液状石蜡、植物油、硬脂酸甘油酯中的一种或其混合物；所述保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或其混合物；所述防腐剂为尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸、苯甲酸中的一种或其混合物。
15.本发明还提供一种黄体酮凝胶的制备方法，包括以下步骤：1）将海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、黄体酮依次加入含处方量防腐剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸、苯甲酸中的一种或其混合物）的水溶液中，搅拌溶胀，制得凝胶基质。
16.2）将润滑剂（液状石蜡、植物油、硬脂酸甘油酯中的一种或其混合物）、保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或其混合物）加热熔融、搅拌混合，得油相基质。
17.3）将油相基质按步骤2的相同温度下加入至凝胶基质中，搅拌混合。
18.本发明的制备方法操作简单，容易实现工业化大生产，可以使原料药黄体酮以及辅料海藻酸钠、羧甲基壳聚糖在防腐剂的水溶液中搅拌溶胀制成更加均匀的凝胶基质，达到生物黏附和缓释结果。本发明中的羧甲基壳聚糖因良好的选择透过性和可降解性，致使比原研药物具有更加优秀的杀菌和抑菌作用，提高了用药安全性及患者使用的顺应性。
19.与现有技术相比，本发明有以下优点：本发明优选天然高分子材料羧甲基壳聚糖及海藻酸钠替代需要进口的聚卡波非等高分子聚合物，不仅解决了已上市产品关键凝胶制剂辅料需要依赖进口的问题，同时也降低了制药成本。
20.本发明优选天然高分子材料羧甲基壳聚糖因良好的选择透过性和可降解性，致使比原研药物具有更加优秀的杀菌和抑菌作用，提高了用药安全性及患者使用的顺应性。
附图说明
21.图 1 是本发明实施例 1 释放度曲线与原研曲线对比图；图 2 是本发明实施例 2 释放度曲线与原研曲线对比图；图 3 是本发明实施例 3 释放度曲线与原研曲线对比图；图 4 是本发明实施例 4 释放度曲线与原研曲线对比图；图 5 是本发明实施例 5 释放度曲线与原研曲线对比图。
具体实施方式
22.下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
23.实施例中的制备方法：1）将海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、黄体酮依次加入含处方量防腐剂的水溶液中，搅拌溶胀，制得凝胶基质；2）将润滑剂保湿剂加热 熔融、搅拌混合，得油相基质；3）将油相基质按步骤2的相同温度下加入至凝胶基质中，搅拌 混合。
24.实施例中释放度的评价过程：取0.05
µ
m p.c.膜1片放在样品架上，取本品约100mg，精密称定，置样品架内的膜上。照释放度测定法（中国药典2015年版二部附录x d 第一法），采用溶出度测定法（中国药典2015年版二部附录x c） 第一法装置，将样品架降入容器中，使膜浸入溶剂1cm，以甲醇-水（20:80）1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、6、8、12、24、48与72小时时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。考察样品72小时内在扩散池的释放情况。
25.实施例1 黄体酮凝胶组合物，每1g组合物中中包含如下组分：组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
用量黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20mg羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg液状石蜡
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40mg山梨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.8mg氢化棕榈油甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mg甘油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
130mg纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
639.2mg释放度评价结果与原研曲线对比见附图1。
26.实施例2 黄体酮凝胶组合物，每1g组合物中中包含如下组分：组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
用量黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20mg羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg液状石蜡
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50mg山梨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1mg氢化棕榈油甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20mg甘油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150mg纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
599mg释放度评价结果与原研曲线对比见附图2。
27.实施例3 黄体酮凝胶组合物，每1g组合物中中包含如下组分：组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
用量黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg
海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20mg羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg液状石蜡
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30mg山梨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5mg氢化棕榈油甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5mg甘油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
700mg释放度评价结果与原研曲线对比见附图3。
28.实施例4 黄体酮凝胶组合物，每1g组合物中中包含如下组分：组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
用量黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30mg羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100mg液状石蜡
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30mg山梨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.8mg氢化棕榈油甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mg甘油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
130mg纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
619.2mg释放度评价结果与原研曲线对比见附图4。
29.实施例5 黄体酮凝胶组合物，每1g组合物中中包含如下组分：组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
用量黄体酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80mg海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20mg羧甲基壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40mg液状石蜡
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30mg山梨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.8mg氢化棕榈油甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mg甘油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
130mg纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
689.2mg释放度评价结果与原研曲线对比见附图5。
30.结果表明：按照本发明的处方组成及制备方法，使用海藻酸钠与羧甲基壳聚糖组合作为凝胶基质，可以很好的控制将黄体酮原料药释放，溶出释放曲线与原研一致，可以作为原研替代的可行方案。
31.以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。