吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂的制作方法

技术特征：
1.根据式(i)的化合物：其中x1表示氮或碳；x2表示氮或碳；r1表示
·
c
1-4-烷基；
·
c
3-5-环烷基；或者
·
卤素；r2表示
·
氢；
·
c
1-3-烷基；或者
·
卤素；每个r3独立地表示
·
c
1-4-烷基；
·
c
1-3-烷氧基-c
1-4-烷基；
·
卤素；
·-or4，其中r4表示氢、c
1-4-烷基、羟基-c
2-5-烷基、(氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基或者(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基；
·-nr
n1
r
n2
，其中
·
r
n1
表示氢以及r
n2
表示-(c＝o)-r
co
，其中r
co
表示c
1-3-烷氧基；
·
r
n1
以及r
n2
独立地表示氢或者c
1-3-烷基；
·
r
n1
以及r
n2
，与它们所连接的氮原子一起，形成4至6元饱和杂环，其包含一个氮环原子；或者
·
r
n1
表示c
1-3-烷基以及r
n2
表示1,2-乙烷二基使得式(i)的片段表示1-(c
1-3-烷基)-2,3-二氢-吲哚-5-基；
·
2-氧杂-6-氮杂-螺旋[3.3]庚-6-基或者6-氧杂-1-氮杂-螺旋[3.3]庚-1-基；以及n表示0、1、2、3、4或者5，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中
x1表示氮或碳；x2表示氮或碳；r1表示
·
c
1-4-烷基；
·
c
3-5-环烷基；或者
·
卤素；r2表示
·
氢；或者
·
c
1-3-烷基；每个r3独立地表示
·
c
1-4-烷基；
·
c
1-3-烷氧基-c
1-4-烷基；
·
卤素；
·-or4，其中r4表示氢、c
1-4-烷基、羟基-c
2-5-烷基、(氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基或者(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基；或者
·-nr
n1
r
n2
，其中r
n1
表示氢以及r
n2
表示-(c＝o)-r
co
，其中r
co
表示c
1-3-烷氧基；以及n表示0、1、2、3、4或者5。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中x1表示碳。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中x2表示碳。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1表示c
3-5-环烷基或卤素。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2表示氢或者c
1-3-烷基。7.根据权利要求1，3至6中任一项所述的化合物，其中n表示1、2或者3；一个取代基r3表示
·-or4，其中r4表示氢、c
1-4-烷基、羟基-c
2-5-烷基、(氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基或(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基；或者
·-nr
n1
r
n2
，其中
·
r
n1
表示氢以及r
n2
表示-(c＝o)-r
co
，其中r
co
表示c
1-3-烷氧基；
·
r
n1
以及r
n2
独立地表示氢或者c
1-3-烷基；
·
r
n1
以及r
n2
，与它们所连接的氮原子一起，形成4至6元饱和杂环，其包括一个氮环原子；或者
·
2-氧杂-6-氮杂-螺旋[3.3]庚-6-基或者6-氧杂-1-氮杂-螺旋[3.3]庚-1-基；其中所述一个取代基在关于与分子其余部分的连接点的对位连接以及剩余的r3，如果存在，选自卤素。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中n表示1、2或者3；一个取代基r3表示
·-or4，其中r4表示氢、c
1-4-烷基、羟基-c
2-5-烷基、(氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基或(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-c
1-3-烷基；或者
·-nr
n1
r
n2
，其中r
n1
表示氢以及r
n2
表示-(c＝o)-r
co
，其中r
co
表示c
1-3-烷氧基；其中所述一个取代基在关于与分子其余部分的连接点的对位连接以及剩余的r3，如果存在，选自卤素。9.根据权利要求1，3至6中任一项所述的化合物，其中式(i)的片段表示
·
苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，3-溴代-4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3-氯-4-羟基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氟-4-羟基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，2-氟-3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯-4-甲氧基-5-氟苯基，2-氟-4-甲氧基-5-氯苯基，2,5-二氟-4-甲氧基苯基，4-((氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，3-氟-4-((氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，3-氟-4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，4-(甲氧基-甲酰胺基)-苯基，4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-苯基，4-(甲氧基甲基)-苯基；或者4-乙氧基吡啶-3-基；或者，除了上面列出的，还表示3-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-苯基，或者6-乙氧基吡啶-3-基；或者
·
3-氟-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-苯基，3-氯-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-苯基，2,5-二氟-4-((3-氟-氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，2,5-二氟-4-((氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-苯基，2,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-苯基，4-(2-氧杂-6-氮杂-螺旋[3.3]庚-6-基)-苯基，4-(6-氧杂-1-氮杂-螺旋[3.3]庚-1-基)-苯基，1-甲基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基，4-氨基-苯基，4-(甲基氨基)-苯基，4-(吡咯烷-1-基)-苯基，4-二甲基氨基-苯基，2-氟-苯基,或者2,4-二氟-苯基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其也是式(ii)的化合物：11.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其选自由以下项组成的组：(6-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(r)-(6-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(r)-(6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-(1-苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；
(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-(1-对甲苯基-1h-[1,2,3]三唑-4-基)-甲醇；(4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯；2-氯-4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；2-氯-4-{4-[(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；2-氯-4-{4-[(s)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇；(r)-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；2-氯-4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；2-氯-4-{4-[(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(r)-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯酚；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1h-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；1-(4-{4-[(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇；(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-{1-[4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1h-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇；
(6-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-[1-(3-溴代-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-[1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(r)-[1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；4-{4-[(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-氟-苯酚；(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-{1-[3-氟-4-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1h-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇；1-(4-{4-[(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇；(r)-(6-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-(6-氯-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-乙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(r)-[1-(3-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-甲醇；(6-乙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；(r)-(6-乙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-乙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇；(r)-[1-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-(6-乙基-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇；以及(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-{1-[3-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-1h-[1,2,3]三唑-4-基}-甲醇；或其药学上可接受的盐。
[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；1-(4-{4-[(r)-(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-2,5-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇；以及(6-环丙基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[1-(2-氟-苯基)-5-甲基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇；或其药学上可接受的盐。13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,所述药物组合物还包括至少一个药学上可接受的载体。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其用作药物。15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其用于预防和/或治疗癌症。

技术总结
本发明涉及抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)酶的式(I)化合物。此外，公开了它们的合成和它们作为治疗尤其是癌症的药物的用途。其是癌症的药物的用途。其是癌症的药物的用途。


技术研发人员：克里斯托夫
受保护的技术使用者：爱杜西亚药品有限公司
技术研发日：2020.07.10
技术公布日：2022/3/1