Ac-AA-OR的制备方法与流程

ac-aa-or的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种ac-aa-or的制备方法，属于多肽合成技术领域。


背景技术：

2.ac-aa-or是多肽药物固相合成过程中所需要的一种原料，在诸多生物领域的研究中也发挥了重要作用，因此通过一种简单高效的方法合成ac-aa-or是目前保护氨基酸行业的需求，本发明提供了一种简单高效合成ac-aa-or的方法。
3.目前合成ac-aa-or的工艺为：将氨基酸溶解在碱性条件下与乙酰氯的四氢呋喃溶液反应，旋蒸去除溶剂与水，得黄色固体，用乙醇重结晶，活性炭脱色，得乙酰-氨基酸；醇与氯化亚砜反应生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯与乙酰-氨基酸反应生成ac-aa-or，反应结束后蒸馏以除去过量的醇和氯化亚砜，将产品冷却，加水析出固体，真空抽滤得白色粉末，重结晶，得白色晶体。然而其制备工艺复杂，纯化工艺繁琐，生产成本高，生产效率低。


技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是提供一种新的ac-aa-or的制备方法。
5.为解决本发明的技术问题，本发明的ac-aa-or的制备方法包括如下步骤：
6.(1)将roh与氯化亚砜混合后，再加入aa反应生成aa-or.hcl；
7.(2)将aa-or.hcl溶于碱性溶剂体系中，加入ac2o反应生成ac-aa-or固体；
8.其中，所述的aa为只有一个氨基的氨基酸或氨基酸衍生物；
9.所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为thf/h2o，can/h2o中的一种。
10.在一种具体实施方式中，所述方法还包括步骤(3)纯化，所述纯化为：反应生成ac-aa-or固体后，直接过滤得到纯ac-aa-or。
11.在一种具体实施方式中，所述纯ac-aa-or的纯度99.00％以上。
12.在一种具体实施方式中，步骤(1)所述的roh为meoh，etoh中的一种。
13.在一种具体实施方式中，所述roh与氯化亚砜在0℃以下缓慢混合，所述缓慢混合为搅拌下向roh中滴加氯化亚砜。
14.在一种具体实施方式中，所述的碱性溶剂体系中的碱为nahco3，khco3，na2co3，k2co3中的至少一种。
15.在一种具体实施方式中，步骤(1)所述aa、roh、氯化亚砜的摩尔比为1:4～15:1.3。
16.在一种具体实施方式中，步骤(2)所述碱性溶剂体系以的ph维持8～9。
17.在一种具体实施方式中，步骤(2)所述反应的时间为3～4小时。
18.在一种具体实施方式中，所述aa-or.hcl与ac2o的摩尔比为1.3～1.6：1。
19.有益效果：
20.采用本发明的制备方法，反应结束后可直接过滤得到纯度高的产品，操作简单、有效缩短生产步骤，成本低，生产效率得到显著提高。
具体实施方式
21.为解决本发明的技术问题，本发明的ac-aa-or的制备方法包括如下步骤：
22.(1)将roh与氯化亚砜混合后，再加入aa反应生成aa-or.hcl；
23.(2)将aa-or.hcl溶于碱性溶剂体系中，加入ac2o反应生成ac-aa-or固体；
24.其中，所述的aa为只有一个氨基的氨基酸或氨基酸衍生物；
25.所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为thf/h2o，can/h2o中的一种。
26.aa左旋右旋的都可以。
27.在一种具体实施方式中，所述方法还包括步骤(3)纯化，所述纯化为：反应生成ac-aa-or固体后，直接过滤得到纯ac-aa-or。
28.在一种具体实施方式中，所述纯ac-aa-or的纯度99.00％以上。
29.在一种具体实施方式中，步骤(1)所述的roh为meoh，etoh中的一种。
30.在一种具体实施方式中，所述roh与氯化亚砜在0℃以下缓慢混合，所述缓慢混合为搅拌下向roh中滴加氯化亚砜。
31.在一种具体实施方式中，所述的碱性溶剂体系中的碱为nahco3，khco3，na2co3，k2co3中的至少一种。
32.在一种具体实施方式中，步骤(1)所述aa、roh、氯化亚砜的摩尔比为1:4～15:1.3。
33.在一种具体实施方式中，步骤(2)所述碱性溶剂体系以的ph维持8～9。
34.在一种具体实施方式中，步骤(2)所述反应的时间为3～4小时。
35.在一种具体实施方式中，所述aa-or.hcl与ac2o的摩尔比为1.3～1.6：1。
36.本发明实施例和对比例缩写含义
37.表1本发明实施例缩写含义
[0038][0039][0040]
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0041]
实施例1
[0042]
在反应瓶中加入1l meoh，控制温度在0℃以下，搅拌下滴加加入253.8g socl2，接
着加入300g h-l-tyr-oh，室温反应过夜。反应结束后将混合体系浓缩蒸除溶剂得到h-l-tyr-ome.hcl备用。
[0043]
将12g na2co3溶于2.4l水中，加入5l三口瓶中，接着加入800ml thf，缓慢加入1.6557mol上步所得h-l-tyr-ome.hcl，用nahco3维持反应的ph 8～9，分三次加入126g ac2o，反应的时间为4小时，有固体析出，过滤便可得到ac-l-tyr-ome。
[0044]
产品纯度为99.42％，单个最大杂质为0.26％，收率为76.5％。
[0045]
实施例2
[0046]
在反应瓶中加入0.5l meoh，控制温度在0℃以下，搅拌下滴加加入126.9g socl2，接着加入136.7g h-l-phe-oh，室温反应过夜。反应结束后将混合体系浓缩蒸除溶剂得到h-l-phe-ome.hcl备用。
[0047]
将6g k2co3溶于1.2l水中，加入3l三口瓶中，接着加入400ml thf，缓慢加入0.8275mol上步所得h-l-phe-ome.hcl，用nahco3维持反应的ph 8～9，分三次加入60g ac2o，反应的时间为4小时，有固体析出，过滤便可得到ac-l-phe-ome。
[0048]
产品纯度为99.51％，单个最大杂质为0.17％，收率为86.2％。
[0049]
实施例3
[0050]
在反应瓶中加入0.5l meoh，控制温度在0℃以下，搅拌下滴加加入126.9g socl2，接着加入73.7g h-l-ala-oh，室温反应过夜。反应结束后将混合体系浓缩蒸除溶剂得到h-l-ala-ome.hcl备用。
[0051]
将6g na2co3溶于1.2l水中，加入3l三口瓶中，接着加入400ml thf，缓慢加入0.8275mol上步所得h-l-ala-ome.hcl，用khco3维持反应的ph 8～9，分三次加入56g ac2o，反应的时间为4小时，有固体析出，过滤便可得到ac-l-ala-ome。
[0052]
产品纯度为99.38％，单个最大杂质为0.23％，收率为83.4％。