盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法与流程

1.本发明涉及盐酸多奈哌齐的新杂质及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸多奈哌齐是一种治疗老年痴呆治疗药物，属于第二代胆碱酯酶抑制剂，临床上用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗，结构如下所示：
[0003][0004]
药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性也越来越受到重视。


技术实现要素：

[0005]
在盐酸多奈哌齐成品检测时，申请人发现在第二次进样检测时会出现2个单杂，调查发现由于杂质出峰时间较晚(60分钟后才出峰)，而现有检测方法条件下该杂质不出峰，等第二针进样检测时，第一针残留的杂质就会在第二个样品出峰，经结构鉴定是两个文献从未报道的全新杂质，结构式如下所示：
[0006][0007]
鉴于目前分析方法的局限性，为了更好地控制该杂质，保证产品质量，需要提供杂质标准品用于开发新的分析方法。
[0008]
因此，本发明的另一方面，是提供了一种制备杂质i和杂质ii的方法，包括以下步骤：
[0009]
1)将游离后的多奈哌齐和卤代烃反应生成式iii所示的季铵盐，
[0010]
2)式iii所示季铵盐在碱性条件下在有机溶剂中经重排反应生成杂质i和杂质ii，
[0011]
3)分离得到杂质i和杂质ii，合成路线如下所示:
[0012][0013]
上述结构式中，x为氯或溴。
[0014]
上述制备方法的优选方案为：
[0015]
其中步骤1中所用的溶剂选自二氯甲烷，乙腈，氯仿，丙酮或乙酸乙酯，进一步优选二氯甲烷；卤代烃优选为氯苄或者溴苄；氯苄或者溴苄与多奈哌齐的摩尔比为1:1-2:1，优选1.2:1；反应温度优选为25-80℃，进一步优选为溶剂回流温度。
[0016]
步骤2中所用的溶剂为四氢呋喃，甲基叔丁醚，甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等醚类溶剂，进一步优选四氢呋喃；碱为甲醇钠，甲醇钠钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠，乙醇钾等有机碱。
[0017]
步骤3的分离方法优选为柱层析。
[0018]
本发明提供了两种全新的多奈哌齐杂质化合物，这对于寻找杂质的来源以及进一步研究从源头上降低该杂质的方法非常有用；另一方面本发明制备得到的杂质可以作为标准品用于多奈哌齐分析方法的开发，从而有效控制该杂质和保证药品质量。
具体实施方式
[0019]
称取41.6g盐酸多奈哌齐粗品，加入300ml二氯甲烷，搅拌，称取4g氢氧化钠，加入150ml水，配成氢氧化钠水溶液，然后滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕，搅拌0.5-1小时，静止15分钟，分层，二氯甲烷层中加入20.5克苄溴，升温回流8-10h，降温过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，得季铵盐50.6g，收率92％，纯度99％。
[0020]
称取36g的季铵盐加入到500ml三口烧瓶中，加入350ml四氢呋喃，加入11g叔丁醇钠，室温下反应15-20h，反应结束后抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液用硅胶拌样上柱，过柱之前需要用三乙胺润柱再进行分离。通过分离分别得到杂质i和杂质ii，收率分别为25.8％和36.9％，hplc纯度分别为98％和99％，esi-ms[m h

]＝470.1。
[0021]
杂质i:1h nmr(400mhz,cdcl3)7.20～7.12(3h,m),7.11～6.99(6h,m),6.94～6.92(2h,d),6.76(1h,s),3.88(3h,s),3.82(3h,s),3.59(1h,s),3.29～3.27(1h,m),3.15～3.08(1h,dd),3.00～2.94(3h,t),2.63～2.55(2h,m),1.99～1.97(1h,m),1.84～1.74(2h,m),1.70～1.51(3h,m),1.35～1.17(4h,m)
[0022]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)206.7,154.4,148.3,147.7,128.3,128.2,127.9,126.8,126.7,126.0,124.7,106.3,103.3,70.9,55.1,55.0,51.3,47.9,47.9,44.3,38.1,37.6,33.4,32.2,32.2,30.9,25.8
[0023]
杂质ii:1h nmr(400mhz,cdcl3)7.78～7.76(1h,d),7.36～7.35(2h,d),7.24～7.19(3h,m),7.17～7.12(2h,m),7.07～7.02(2h,m),6.82(1h,s),4.34(1h,s),3.88(3h,s),3.83(3h,s),3.17～3.11(1h,m),2.91～2.87(1h,m),2.72～2.60(3h,m),2.26(3h,s),
1.89～1.74(3h,m),1.61(1h,s),1.55～1.52(1h,m),1.42～1.39(1h,m),1.31～1.17(3h,m)
[0024]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)207.9,155.4,149.4,148.8,142.2,141.5,135.7,130.4,129.3,128.6,128.2,127.2,126.6,126.2,126.1,107.3,104.3,56.2,56.1,52.8,52.7,52.6,45.5,45.5,38.6,34.8,34.7,33.4,33.3,32.1,32.0,26.9,19.9。


技术特征：
1.多奈哌齐杂质化合物，选自以下化合物：2.一种制备杂质i和杂质ii的方法，包括以下步骤：1)将多奈哌齐和氯苄或者溴苄反应生成式iii所示的季铵盐，2)式iii所示的季铵盐在碱性条件下在有机溶剂中经重排反应生成杂质i和杂质ii，3)分离得到杂质i和杂质ii，合成路线如下所示:上述结构式中，x为氯或溴。3.根据权利要求2所示的方法，其中步骤1中所用的溶剂选自二氯甲烷，乙腈，氯仿，丙酮或乙酸乙酯。4.根据权利要求2所示的方法，其中步骤1中氯苄或者溴苄与多奈哌齐的摩尔比为1:1-2:1。5.根据权利要求4所示的方法，其中步骤1中氯苄或者溴苄与多奈哌齐的摩尔比为1.2:1。6.根据权利要求2所示的方法，其中步骤1中反应温度优选为25-80℃。7.根据权利要求6所示的方法，其中步骤1中反应温度为溶剂回流温度。8.根据权利要求2所示的方法，其中步骤2中所用的溶剂为四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚。9.根据权利要求2所示的方法，其中步骤2中所用碱为甲醇钠，甲醇钠钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠或乙醇钾。10.根据权利要求2所示的方法，其中步骤3的分离方法为柱层析。

技术总结
本发明涉及如下所示的盐酸多奈哌齐的新杂质及其制备方法，所述方法包括将多奈哌齐和氯苄或者溴苄反应生成季铵盐，再经重排反应、分离得到目标化合物。本发明得到的杂质对于研究杂质来源以及新的分析方法开发非常有用。究杂质来源以及新的分析方法开发非常有用。究杂质来源以及新的分析方法开发非常有用。


技术研发人员：刘岳 蓝俊亮 胡佳兴 黄文锋
受保护的技术使用者：浙江华海立诚药业有限公司
技术研发日：2020.08.29
技术公布日：2022/2/28