从滴眼剂中去除防腐剂的制作方法

从滴眼剂中去除防腐剂
相关申请的交叉引用
1.本技术要求于2019年5月2日提交的美国临时申请号62/842,071的权益，该美国临时申请通过引用并入本技术的公开内容中。


背景技术：

2.由于易用性、可用性、可负担性和患者依从性，眼科疾病通常使用装在滴眼剂瓶中的处方多剂量药物治疗。局部滴眼剂施加的频率从青光眼等疾病的一天一次或两次多到严重感染的一天十次不等。尽管滴眼剂制剂是在无菌条件下包装的，但长时间使用或处理不当后可能造成污染的风险可能是导致眼部感染的关键因素。在某些情况下，为节省起见，多名患者倾向于使用相同的多剂量容器来给药，从而忽略了由于交叉污染而导致眼部感染的可能性，尤其是如果未遵循对喷嘴进行消毒的规定时。现在多数眼科制剂都含有添加的防腐剂，以维持无菌药物的保质期并消除微生物的生长。美国食品和药物管理局(fda)已对多剂量眼科制剂制定了法规，要求添加防腐剂以提供无微生物药物。多种防腐剂可用于此目的。维持无菌状态需要使用防腐剂，但即使在健康受试者中，其益处也常常被防腐剂的不利副作用所抵消。
3.高效使用的季铵化合物苯扎氯铵(bak)被广泛使用。bak是一种活性洗涤剂消毒剂，可中断细胞的脂质膜，从而抑制微生物的生长。尽管bak具有可接受的耐受性和安全性，但许多研究表明，添加bak含量的商业局部药物引起严重毒副作用。众所周知的bak的不利作用包括泪膜不稳定、小梁和角膜细胞生长迟缓以及角膜和结膜发炎。细胞毒性研究表明，bak破坏了眼表细胞和组织，它们对需要长期和频繁给药的青光眼和干眼患者的影响是有害的。长时间使用添加有苯扎氯铵的局部药物会导致角膜内皮损伤。与在健康受试者中使用不含防腐剂的噻吗洛尔相比，使用防腐的青光眼药物噻吗洛尔观察到的泪膜高度不稳定和角膜屏障破坏程度更高。bak溶液的去污作用将泪膜的表层脂质层分解成油滴，而油滴可通过单滴0.01％bak溶液溶解。
4.2009年，欧洲药品管理局人类用药用产品委员会得出结论，未防腐的制剂“对于防腐剂耐受性较低的患者需要”，并且“对于长期治疗，不含防腐剂的制剂是有价值的替代品。”考虑到防腐剂的不利作用，十多年来一直致力于开发安全的滴眼剂分配装置以递送不含防腐剂的制剂。可在单剂量容器中使用不含防腐剂的制剂，以消除对防腐剂的需求；然而，这些是不方便的并且对于广泛的公众使用来说太昂贵。
5.美国专利第5,080,800号教导了一种从溶液中除去组分的方法，包括从滴眼剂中除去防腐剂。该方法涉及使用离子交换树脂来选择性除去眼用防腐剂。离子交换树脂尚未经过生物相容性和细胞毒性的广泛测试，并且固有地对于具有相同电荷的分子是非选择性的，与任何离子防腐剂如bak一样容易吸附离子药物。这些树脂的水力渗透性没有得到解决，尽管该特性对于允许液滴形成而不会产生过大压力的装置而言至关重要。美国专利第5,080,800号没有教导确保过滤器被设计为抵抗可能仍被捕获的微生物生长的重要性。美国专利第5,080,800号没有教导必要的要求，以确保从装置出来的液滴中活性药物的浓度
不低于所要求的最低要求。因此，仍然需要一种实用的方法来保持防腐剂的有益性能，同时避免其对眼睛的毒性作用。


技术实现要素：

6.本公开的实施方案涉及用于选择性地去除大部分防腐剂而不显著去除药物的微粒塞，并且具体地涉及每个洗脱液滴实现该目的。塞的材料可以设计成使药物结合最小化。塞的材料可以取决于其结合要被最小化的药物的性质。结合可以取决于药物的结构和/或尖端的颗粒的基质材料的详细结构。广义上讲，眼科药物根据其对水的亲和力可分为疏水和亲水两大类。亲水药物在水中的溶解度更高，而疏水药物的溶解度较低。通过将一种或多种不同的单体结合到用于制备颗粒的制剂中，该材料可以选择性地除去防腐剂，同时使药物的结合最小化。
7.本公开的实施方案涉及用于从药物溶液中去除防腐剂的微粒塞，其中构成塞的微粒是氧化聚烯烃(oxpo)。在一些实施方案中，oxpo是氧化聚乙烯。在一些实施方案中，oxpo是氧化高密度聚乙烯(oxhdpe)。微粒可以是圆形、卵形、光滑表面或不规则形状的刚性聚集体，其形成水力渗透率大于0.01da的微粒塞，并且其中该塞适合于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口。在一些实施方案中，含oxpo的塞还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
8.药物可以是亲水性药物，例如马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定，或和/或疏水性药物，例如拉坦前列素或比马前列素，和/或亲水性药物的组合，例如溴莫尼定和噻吗洛尔的组合(又名combigan)。防腐剂可以是苯扎氯铵(bak)。
9.本公开的另一个实施方案涉及一种从药物溶液中去除防腐剂的方法，其中容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液的腔室，其中延伸的出口装有微粒塞，药物溶液被迫使通过微粒塞。微粒塞可以预装有药物或防腐剂。
10.在一个方面，本公开提供了一种用于从包含药物的溶液中去除防腐剂的微粒塞。塞可包括oxpo的微粒，其中该微粒是任何形状的，并形成水力渗透率大于0.01da并且适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口的微粒塞，其中oxpo可选地还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
11.在另一个方面，本公开提供从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法。该方法可以包括：提供容器，该容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室；该容器在延伸的出口内包括包含oxpo的微粒塞；和迫使药物溶液、悬浮液或乳液穿过微粒塞。
12.在一些实施方案中，该方法还包括给微粒塞预装载药物和/或防腐剂。在一些实施方案中，药物包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定或其组合，例如溴莫尼定和噻吗洛尔的组合(又名combigan)。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，塞包括oxpo。在一些实施方案中，塞包括选自oxhdpe的oxpo。
13.在另一方面，本公开提供了用于递送药物制剂的装置，该装置包括任何实施方案的微粒塞，并且药物制剂包含一种或多种活性成分和防腐剂，其中当迫使药物制剂通过微粒塞时选择性除去至少90％的防腐剂，而至少90％的一种或多种活性成分保留在所递送的
药物制剂中。
14.在一些实施方案中，该装置是用于分配药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，并且其中对于迫使通过塞的制剂的每一液滴，所分配的液滴中的一种或多种活性成分的浓度为滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，微粒塞包括颗粒的填充床。在一些实施方案中，该装置具有保持器组件，以保持微粒塞，同时迫使制剂通过塞。在一些实施方案中，微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且保持器组件包括在微粒塞的溶液入口面和出口面上的过滤器。在一些实施方案中，保持器组件包括围绕微粒塞的溶液可渗透袋。在一些实施方案中，将微粒塞烧结以将微粒塞熔合为多孔整料。在一些实施方案中，微粒塞具有的防腐剂分配系数为至少100，并且每种活性成分的分配系数均小于1。在一些实施方案中，微粒塞与药物预平衡。在一些实施方案中，该装置还包括包装，该包装将装置保持在一定位置，以迫使制剂从制造穿过微粒塞，直到该装置被患者接受以使用。
15.在另一方面，本公开提供了一种防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可包括oxpo的微粒，其中该微粒是任何形状的，其中该微粒形成水力渗透率大于0.01da的微粒塞，其中所述微粒塞适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中oxpo还包含待除去的防腐剂和用于递送的治疗剂的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从该溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
16.在另一个方面，根据任何实施方案，本公开提供从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法。该方法可包括提供具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室的容器；其中该容器包括用于从溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的微粒塞，该微粒塞在延伸的出口内；以及迫使药物溶液、悬浮液或乳液穿过微粒塞。在一些实施方案中，该方法还包括给微粒塞预装载药物或防腐剂。
17.在另一方面，本公开提供了用于递送药物制剂的装置，该装置包括任何实施方案的微粒塞，并且药物制剂包含一种或多种活性成分和防腐剂，其中当迫使药物制剂通过微粒塞时选择性除去至少90％的防腐剂，而全部活性成分的至少90％保留在所递送的药物制剂中。
18.在一些实施方案中，该装置是用于分配药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，其中对于迫使通过塞的溶液的每一液滴，所分配的液滴中的活性成分的浓度为滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，该装置具有保持器组件，以保持微粒塞，同时迫使溶液通过微粒塞。在一些实施方案中，微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且保持器组件包括在微粒塞的入口面和出口面上的过滤器。在一些实施方案中，该装置进一步包括包装，该包装将装置保持在一定位置，以迫使溶液、悬浮液或乳液从制造穿过微粒塞，直到该装置被患者接受以使用。
19.根据以下详细描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中，仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且其多个细节能够在各种显而易见的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，附图和描述本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。援引并入
20.在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指出通过引用并入。在通过引
用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相抵触的情况下，说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
附图说明
21.在所附的权利要求书中具体阐述本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述以及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，以下详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施方案，在附图中：
22.图1示出了根据一些实施方案的氧化高密度聚乙烯(oxhdpe)的示例结构。
23.图2示出了根据一些实施方案的在100微米背景网格上具有125至250微米尺寸的示例氧化高密度聚乙烯(oxhdpe)微粒的光学图像。
具体实施方式
24.本公开提供了防腐剂去除剂。防腐剂去除剂可以从包含治疗剂的溶液、乳液或悬浮液中快速地且选择性地去除本公开的防腐剂。防腐剂去除剂可以快速地且选择性地提取防腐剂，使滴眼剂制剂以最小的压降流过塞，而仍然具有足够的时间以去除防腐剂并且具有足够的表面积以吸附防腐剂。基质可以包含对防腐剂例如苯扎氯铵(bak)具有高亲和力而对治疗剂例如药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料。
25.本公开的方面提供了可以包括多孔聚合物基质的防腐剂去除剂。在某些情况下，防腐剂去除剂包含oxpo。在一些实施方案中，oxpo是氧化高密度聚乙烯(oxhdpe)。
26.本公开提供了一种用于从包含药物的溶液中去除防腐剂的微粒塞。微粒塞可包含oxpo的微粒。微粒可以是不规则形状的刚性聚集体，并且可以形成水力渗透率大于0.01达西(da)的微粒塞。塞可以适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口。在一些情况下，oxpo微粒还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分。微粒塞可以快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
27.图1示出了根据一些实施方案的oxhdpe的示例结构。
28.图2示出了根据一些实施方案的在100微米背景网格上具有125至250微米尺寸的示例oxhdpe微粒的光学图像。防腐剂去除剂
29.在一些实施方案中，本公开提供了包含防腐剂和治疗剂的药物制剂。该制剂可以包括治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，制剂可以包含防腐剂去除剂(例如，在其中防腐剂去除剂可以构成包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液的一部分的实施方案中)。在其他实施方案中，防腐剂去除剂可以与包含治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液分开(例如，在防腐剂去除剂可以位于瓶的颈部内的实施方案中)。可选地，在任何实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
30.在一些实施方案中，布置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。在喷嘴后面施加压力可以导致流体通过流路流经喷嘴，沿着该流路可以通过将防腐剂吸附到基质上来去除防腐剂。聚合物材料、水力渗透率、分配系数、吸附速率和孔径的组合从溶液并因此从施用至患者眼睛的液滴中吸收所有或大部分防腐剂。减少了防腐剂的溶液随后可被直接递送至眼睛。多孔聚合物基质可以快速地且选择性地提取防腐剂，从而使滴眼剂制剂以最小的
压降流过塞，而仍然具有足够的时间来去除防腐剂并且具有足够的表面积以吸附防腐剂。
31.多孔聚合物基质包括氧化聚烯烃(oxpo)微粒。氧化聚烯烃通过高分子量聚烯烃树脂的热降解和/或化学降解制备。聚烯烃氧化形成氧化蜡是本领域已知的。例如，聚乙烯能够在升高的温度下利用氧气的作用来氧化，通过链降解获得氧化产物。(参见，例如，美国专利号3,293,112；美国专利号3,322,711；美国专利号4,459,388；和gb1,087,915)在一种方法中，在聚乙烯处于熔融相的同时发生氧化。固态氧化是通过链降解从高分子量聚烯烃树脂获得氧化蜡的另一种方法。(参见，例如，美国专利号5,401,811；美国专利号5,064,908；美国专利号3,322,711和美国专利号7,622,031)应当理解，本文公开的发明不限于乙烯的均聚物和共聚物。在本文公开的本发明中还考虑其它类型的均聚或共聚合的可结晶聚α-烯烃，如丙烯、1-丁烯、4-甲基-1-戊烯、3-甲基-1-丁烯、4,4-二甲基-1-戊烯、3-甲基-1-戊烯、4-甲基-1-己烯、5-乙基-1-己烯、6-甲基-1-庚烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯等的均聚物和共聚物。还包括通过费托工艺形成的氧化蜡。虽然这些线性聚亚甲基在技术上不是聚烯烃，但它们的结构实际上与聚乙烯相同。此类材料可以是安全的并且是生物相容性的。基质包含对防腐剂例如苯扎氯铵(bak)具有高亲和力而对药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料。在一些实施方案中，多孔oxpo聚合物基质对防腐剂表现出高亲和力，使得溶液可除去至少50％的防腐剂和保留至少50％的药物。在一些实施方案中，设置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。
32.氧化聚烯烃的氧化过程可通过酸值表征。氧化的进展能够由几种方式测定，如由滴定法和仪器分析法如傅里叶转换红外(ftir)谱或近红外(nir)谱测定酸值。多孔聚合物基质可包含酸值约为30的氧化聚烯烃(oxpo)微粒。多孔聚合物基质可包含至少4、约10至约50、约20至约40等的酸值。多孔聚合物基质可包含经din en iso2114测量的酸值为约30mgkoh/g的氧化高密度聚乙烯。
33.氧化聚烯烃可通过滴点(例如熔点)来表征。氧化聚烯烃的熔点可能与链长、氧化程度等有关。多孔聚合物基质可包含滴点在125至135℃之间的氧化聚烯烃(oxpo)微粒。多孔聚合物基质可包含具有约50至约200℃、约100至约150℃、约125至约135℃等滴点的氧化聚烯烃(oxpo)微粒。多孔聚合物基质可包含经dgf m-iii 3测量的滴点在125至135℃之间的氧化高密度聚乙烯。
34.氧化聚烯烃可通过密度来表征。聚合物的密度可随着氧化程度的增加而增加。不受理论的束缚，这可能是聚合物中较重的氧原子取代较轻的氢原子的结果。在任何情况下，精确值可能取决于起始聚合物的初始密度和氧化程度。密度可通过梯度柱测量，例如，根据astm d1505-68或-85，din 51579等。多孔聚合物基质可包含密度高于约0.910g/cm3、约0.930至约1.210g/cm3或更高、约0.940至约1.000g/cm3、约0.98g/cm3等的氧化聚烯烃(oxpo)微粒。多孔聚合物基质可包含经din 51579测量的密度约为0.98g/cm3的氧化高密度聚乙烯。
35.氧化聚烯烃可通过粘度来表征。聚合物的粘度可随着氧化程度而变化。聚合物的密度可随着氧化程度而改变。例如，原料的高分子量聚乙烯可进行氧化形成相对较低分子量的聚乙烯蜡。多孔聚合物基质可包含粘度高于约100微帕秒、约1毫帕秒(mpas)至约10mpas、约2mpas至约6mpas以及约4mpas的氧化聚烯烃(oxpo)微粒。多孔聚合物基质可包含经din en iso3104测量的在190℃下具有约4.00mpas的密度的氧化高密度聚乙烯。
36.在一些实施方案中，基质显示出高的水力渗透率，使得分配流体可需要相对较小的压力。水力渗透率可以取决于过滤器的设计。对于给定的压降，较大的孔可以允许较高的流量。在一些实施方案中，水力渗透率大于约0.01达西(da)。喷嘴可包括约0.1达西的渗透率。1到10达西的水力渗透率可在液滴形成后降低压力时的情况下使流体保留在过滤中。较大的水力渗透率可使相同的塞适用于多种制剂，包括例如高粘度制剂，如再润湿滴眼剂。在一些实施方案中，多孔聚合物基质包括例如0.01da、0.1da、1da、10da、100da、1000da的水力渗透率或在由前述值中的任何两个限定的范围内的水力渗透率。
37.在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的，含有大的通道，通过通道流体可以流动。基质中的孔径或通道尺寸可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物的表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔或通道，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔或通道中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3d打印软光刻、静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质包含oxpo聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。
38.在一些实施方案中，可需要将颗粒稳定地保持在喷嘴中，制剂从该喷嘴中从容器中洗脱，从而防止从喷嘴中洗脱。在某些情况下，可将基体烧结以将微粒塞熔化成多孔整料。在某些情况下，装置可具有筒或其他组件，以将基质保留在喷嘴中。装置可具有溶液可渗透袋以保持基质。装置可以包括具有溶液可渗透底部的实心壁。装置可以包括入口面和出口面，在它们之间具有基质材料。入口面和出口面可以包括溶液可渗透的膜。入口面和出口面可以包含过滤器。入口面和出口面可以包括筛。颗粒可以通过长的聚合物链和/或通过将过滤器放置在装置的出口处而附着到容器壁上。装置可以包括用于递送给患者的包装。包装可以固定该装置，使得直到将装置递送给患者才可以压缩装置。包装可以防止出口面允许制剂离开瓶。包装可以包括可移动盖、可折盖、可重新密封盖等。
39.在某些实施方案中，本文所述颗粒的平均最大尺寸为约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或甚至约1nm至约100nm。在某些实施方案中，平均最大尺寸是平均最大直径或平均当量直径。
40.在某些实施方案中，制剂中多于80％、多于90％或多于95％的颗粒的平均最大粒径为约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm至约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或甚至约1nm至约100nm。在某些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
41.在某些实施方案中，本文所述颗粒的平均直径为约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在某些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
42.在某些实施方案中，制剂中多于80％、多于90％或多于95％的颗粒的平均直径为
约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm至约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在某些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
43.基质可以包括曲折因子，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流路可以显著增加。在基质是大孔颗粒的填充床的实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有两个或三个等级的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔和聚合物的固有孔隙率。在一些实施方案中，所有三个等级的孔隙率都可以有助于基质的曲折因子。治疗剂
44.本公开的实施方案提供用于递送至眼睛的至少一种治疗剂。可以将治疗剂整合到流体中，该流体通过喷嘴从容器流到眼睛，该喷嘴包含含有氧化聚烯烃(oxpo)微粒的多孔聚合物基质。在一些实施方案中，流体可以包括包含至少一种治疗剂的溶液、乳液或悬浮液。溶液、乳液或悬浮液可包含超过一种治疗剂。
45.可以与喷嘴结合使用的示例性治疗剂包括但不限于：噻吗洛尔、多佐胺、地塞米松磷酸酯、地塞米松、奥洛他定、溴莫尼定、四氢唑啉(trahydrozoline)、拉坦前列素硝酸酯、拉坦前列素及其组合，该喷嘴包含含有氧化聚烯烃(oxpo)微粒的多孔聚合物基质。治疗剂可以包括品牌药物和制剂，包括但不限于噻吗心安(timoptic)、适利达(xalatan)、combingan、卢美根(lumigan)、敏必滴(pataday)、pazeo、舒净露(trusopt)、可速普特(cosopt)、阿法根(alphagan)、优能(visine)、vyzulta、veseneo和例如以下表中的本文所述的其他试剂。可以将治疗剂溶解在水溶液中。可以对溶液进行灭菌并缓冲至适当的ph。在一些实施方案中，溶液可以包含非活性成分，例如氯化钠、柠檬酸钠、羟乙基纤维素、磷酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氨丁三醇、硼酸、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠和/或盐酸。在一些实施方案中，流体除治疗剂外还包含防腐剂。示例性的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵(bak)、醇、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、edta、洗必泰、季铵化合物、稳定化的氧氯复合物、山梨酸、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氯丁醇、西曲氯铵、依地酸二钠等。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，防腐剂是季铵化合物。在一些实施方案中，防腐剂是聚季铵盐-1。在一些实施方案中，防腐剂是西曲氯铵。
46.用于治疗例如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、变应性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等的治疗剂，以及用于局部麻醉、瞳孔扩张等的治疗剂可以作为通过滴瓶或类似的递送机构被局部递送给眼睛的溶液、乳液或悬浮液被施用于患者。溶液、乳液或悬浮液可能会受到诸如微生物、真菌或颗粒污染物的污染，这可能对患者的健康不利。为了防止这种污染，可以将防腐剂添加到溶液、乳液或悬浮液中；然而，患者暴露于防腐剂可能会对眼睛健康产生不利影响。
47.本公开提供了与能够通过本公开的防腐剂去除装置去除的防腐剂一起配制的一种或多种治疗剂。治疗剂可包括用于治疗眼科疾病的化合物和盐。所公开的化合物和盐可用于例如治疗或预防视力障碍和/或在预防和/或治疗眼科疾病的眼科手术期间使用。以下示例列表并非旨在进行限制。
48.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自环孢菌素和利非斯特的活性成分。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗干眼症的活性成分。
49.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自磺乙酰胺钠、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、妥布霉素、左氧氟沙星、醋酸泼尼松龙、硫酸多粘菌素b和甲氧苄啶的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分磺乙酰胺钠和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分硫酸多粘菌素b和甲氧苄啶。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗细菌感染的活性成分。
50.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸左布诺洛尔、布林佐胺、盐酸倍他洛尔、盐酸匹罗卡品、安普乐定、曲伏前列素、马来酸噻吗洛尔、拉坦前列素、盐酸多佐胺和他氟前列素的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分布林佐胺和酒石酸溴莫尼定。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗青光眼或高血压的活性成分。
51.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自酮咯酸氨丁三醇、氟米龙、醋酸泼尼松龙、二氟泼尼酯、醋酸氟米龙、奈帕芬胺、地塞米松、双氯芬酸钠、溴芬酸、庆大霉素、妥布霉素、新霉素和硫酸多粘菌素b的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分庆大霉素和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分妥布霉素和地塞米松。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分新霉素、硫酸多粘菌素b和地塞米松。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗炎症的活性成分。
52.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自奈多罗米钠、盐酸依匹斯汀、阿卡他定、洛度沙胺氨丁三醇、二富马酸依美斯汀和盐酸奥洛他定的活性成分。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗变应性结膜炎的活性成分。
53.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自盐酸丙美卡因和盐酸丁卡因(tetracine hydrochloride)的活性成分。在一些实施方案中，治疗剂可以是局部麻醉剂。
54.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自盐酸环戊通、硫酸阿托品和托吡卡胺的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分盐酸环戊通和盐酸去氧肾上腺素。在一些实施方案中，治疗剂可以扩张瞳孔。
55.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含活性成分那他霉素。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗真菌感染的活性成分。
56.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂包含选自硫辛酸胆碱酯氯化物、瑞巴派特、毛果芸香碱、醋克利定、托吡卡胺、透明质酸钠、双氯芬酸钠、盐酸毛果芸香碱和酮咯酸的活性成分。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分醋克利定和托吡卡胺。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分透明质酸钠和双氯芬酸钠和盐酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，待分配的治疗制剂包含活性成分毛果芸香碱和酮咯酸。在一些实施方案中，治疗剂可以是治疗老花眼的活性成分。
57.在一些实施方案中，待分配的至少一种治疗剂是选自表1至表4的治疗剂。表1-按适应症分类的治疗剂
表2-老花眼制剂
表3-其他治疗剂
表4-其他治疗剂
防腐剂
58.本公开提供了用于本公开的治疗剂的溶液、乳液或悬浮液的一种或多种防腐剂。防腐剂可以包含化合物和盐，用作治疗剂的溶液、乳液或悬浮液的防腐剂。一种或多种防腐剂可以例如防止微生物和/或真菌生长。一种或多种防腐剂可以例如防止治疗剂的物理或化学变质。
59.防腐剂的非限制性示例包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(edta)或edta放入钠盐、氯丁醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、醋酸洗必泰、硫柳汞、苄索氯铵、山梨酸、醇、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、聚对羟基苯甲酸酯)、洗必泰、季铵化合物、聚季铵盐-1稳定化的氧氯复合物、过硼酸钠西曲氯铵、依地酸二钠等。在一些实施方案中，防腐剂是季铵化合物。在一些实施方案中，防腐剂是聚季铵盐-1。在一些实施方案中，防腐剂是西曲氯铵。
60.在一些实施方案中，微粒塞可还包含防腐剂去除化合物和防腐剂失活化合物。防腐剂去除或失活化合物可以降低通过典型的分离方法递送的制剂的毒性，该分离方法包括但不限于吸附、离子交换、化学沉淀或溶剂萃取。防腐剂去除或失活化合物可包括但不限于活性炭、抗氧化剂、乙二胺四乙酸(edta)、阴离子水凝胶、阳离子化合物、中和剂或其组合。
61.防腐剂体系包括稳定化的氧氯复合物(soc)，二氧化氯、亚氯酸盐和氯酸盐的混合物。当暴露于光线下时，soc分解成水、氧、钠和氯自由基，这引起细胞内脂质和谷胱甘肽的氧化，从而干扰细胞功能和维持所必需的酶。对于产生氯自由基的防腐剂(如
)，本公开的微粒塞可包括对自由基具有高亲和力的材料，例如活性炭或抗氧化剂，如维生素e。
62.travatan z(爱尔康实验室，沃思堡市，德克萨斯州)的防腐剂体系包含硼酸盐、山梨糖醇、丙二醇和锌。不受理论的束缚，据信防腐作用来自硼酸盐和锌的组合。对于包含硼酸盐和锌的防腐剂，例如本公开的微粒塞可以包括金属螯合剂例如edta、可以通过静电相互作用提取阳离子锌的阴离子水凝胶、可以通过静电相互作用提取阴离子硼酸根离子的阳离子水凝胶或树脂，或可以中和硼酸的中和剂。
63.可以螯合防腐剂的材料可以作为微粒(例如活性炭的微粒)掺入微粒塞中。可以将微粒包装到微粒塞中，以使液体在微粒之间具有足够的空间流出，同时还提供足够的接触面积以进行结合。或者，可以将螯合材料掺入其他合适材料的颗粒中，例如本公开的聚合物颗粒，以促进洗脱制剂与螯合材料之间的接触。在一些情况下，螯合材料可以共价结合到聚合物中。螯合材料可以是纳米颗粒或可以掺入纳米颗粒中，然后可以将其分散到形成尖端中填充床的聚合物颗粒中。纳米颗粒也可以仅沉积在较大颗粒的表面上。螯合材料还可形成可平行布置的管，以提供液体流出并使螯合发生在表面上的路径。
64.可以将存在于微粒塞中以中和制剂中的自由基的材料(例如维生素)掺入形成微粒塞的聚合物颗粒中。可以加入碱以使ph值达到眼睛舒适的水平。聚合物颗粒可以例如通过将颗粒浸入溶解在有机液体中的维生素e的溶液中而负载维生素e，从而导致维生素e被颗粒吸收。随后，可以将有机液体例如乙醇蒸发或提取到水中以形成负载有维生素e的颗粒。可以选择负载有维生素e的颗粒材料，以实现其他有益的目的，例如提取防腐剂的某些其他成分。
65.可以通过掺入另一种防腐剂例如苯扎氯铵来改善制剂的防腐效果，使得制剂也可以通过epa标准。可以通过微粒塞去除添加的bak或其他防腐剂，从而在不增加毒性的情况下实现改进的防腐性能。
66.包含防腐剂去除化合物或防腐剂失活化合物的微粒塞可以形成为各种形状，例如球形、圆柱体、管状、高度不规则、平板状等，其中表面可能是粗糙的或光滑的。整合到尖端中的颗粒或其他形状可以包含一些防腐剂，以确保尖端本身保持无菌。预加载到尖端中的防腐剂可以通过吸附加载，也可以通过键化学连接到材料上。例如，可以将聚季铵盐整合到形成颗粒的聚合物中。共价连接将防止预加载的防腐剂扩散到泪膜中。或者，预加载的防腐剂的分子量可以足够大或在洗脱制剂中的分配非常低。
67.在其中包含防腐剂去除化合物或防腐剂失活化合物的微粒塞旨在将组分添加到洗脱制剂中的情况下，微粒塞中该材料的量将足够大以确保有足够的剩余量用于整个瓶子或瓶子的至少90％。在其中包含防腐剂去除化合物或防腐剂失活化合物的微粒塞旨在从洗脱制剂中螯合组分的情况下，微粒塞中的体积和面积将足够大，以从瓶子中的制剂的至少90％中螯合期望的组分。
68.本公开提供了治疗剂和防腐剂中的任何一种或两种的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。加入到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。加入到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。
69.金属盐可以通过将无机碱添加到本公开的化合物中而产生。无机碱由与碱性抗衡
离子配对的金属阳离子组成，所述碱性抗衡离子例如为氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。所述金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
70.在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
71.酸加成盐可以通过将酸添加到本公开的化合物中而产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
72.在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate salt)、糖酸盐(saccarate salt)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。溶液、乳液或悬浮液
73.本文提供了治疗剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的本公开的任何一种防腐剂和/或治疗剂的任何化合物或盐的组合物。在一些实施方案中，治疗溶液、乳液或悬浮液可用于本文所述的任何方法中。溶液、乳液或悬浮液可以另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
74.在一些实施方案中，防腐剂和/或治疗剂的化合物可以用于治疗诸如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、变应性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等的治疗性病症。另外地或可替选地，在预防、诊断或治疗性的眼科过程，例如局部麻醉剂、瞳孔扩张等期间，可以使用防腐剂和/或治疗剂的化合物。施用于眼睛的制剂可以被局部施用，例如采用滴眼剂。
75.本文所述的治疗剂的化合物可以以例如约500nm、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约1mm、约5mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm或约100mm的浓度存在于本公开的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的治疗剂的化合物可以在一定的浓度范围内存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值限定。例如，本公开的治疗剂的化合物或盐可以以约1nm至约100mm、约10nm至约10mm、约100nm至约1mm、约500nm至约1mm、约1mm至约50mm、约10mm至约40mm、约20mm至约35mm或约20mm至约30mm的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。
76.在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.001重量％至约0.3重量％的本文公开的防腐剂中的任何一种的化合物。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液(例如本公开的水溶液)包含约0.001重量％、约0.002重量％、约0.003重
量％、约0.004重量％、约0.005重量％、约0.006重量％、约0.007重量％、约0.008重量％、约0.009重量％、约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的防腐剂的化合物。
77.本文所述的防腐剂可以以例如约500nm、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约1mm、约5mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm或约100mm的浓度存在于本公开的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的防腐剂的化合物可以在一定的浓度范围内存在于组合物中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值限定。例如，本公开的防腐剂的化合物可以以约1nm至约100mm、约10nm至约10mm、约100nm至约1mm、约500nm至约1mm、约1mm至约50mm、约10mm至约40mm、约20mm至约35mm或约20mm至约30mm的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。
78.本公开的溶液、乳液或悬浮液可以在任何合适的ph下配制。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约4、约4.05、约4.1、约4.15、约4.2、约4.25、约4.3、约4.35、约4.4、约4.45、约4.5、约4.55、约4.6、约4.65、约4.7、约4.75、约4.8、约4.85、约4.9、约4.95、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9个ph单位。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约4至约10、约5至约9、约6至约8、约6.5至约8、约7至约8、约7.2至约8、约7.2至约7.8、约7.3至约7.5或约7.35至约7.45。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约7.4。
79.在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或混悬液还包含一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，所述赋形剂和助剂有助于将药剂加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于选择的施用途径。
80.在一些实施方案中，向本公开的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，向本公开的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低不大于5％、不大于10％、不大于15％、不大于20％、不大于25％、不大于30％、不大于35％、不大于40％、不大于45％、不大于50％、不大于55％、不大于60％、不大于65％、不大于70％、不大于75％、不大于80％、不大于85％、不大于90％、不大于95％或不大于99％。可以通过组合前述百分比中的任何两个来产生粘度变化所落入的
范围的示例。例如，添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低5％至99％、10％至95％、20％至70％或35％至55％。
81.在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液还包含用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂，例如甘露醇、氯化钠、硫酸钠、右旋糖、氯化钾、甘油、丙二醇、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％、或约1重量％至约3重量％的用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂。在一些实施方案中，本公开的溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度为约10mosm至约1000mosm、约100mosm至约700mosm、约200mosm至约400mosm、约250mosm至约350mosm或甚至约290mosm到约310mosm。
82.以单位剂型的质量或体积计，本公开的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量可以为约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。以单位剂型的质量或体积计，溶液、乳液或悬浮液中赋形剂的量可以为0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％、或500％至1000％。
83.在本公开的药物制剂中，本公开的治疗剂化合物与赋形剂的比例可以为约100:约1、约95:约1、约90:约1、约85:约1、约80:约1、约75:约1、约70:约1、约65:约1、约60:约1、约55:约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约35:约1、约30:约1、约25:约1、约20:约1、约15:约1、约10:约1、约9:约1、约8:约1、约7:约1、约6:约1、约5:约1、约4:约1、约3:约1、约2:约1、约1:约1、约1:约2、约1:约3、约1:约4、约1:约5、约1:约6、约1:约7、约1:约8、约1:约9、或约1:约10。在本公开的溶液、乳液或悬浮液中，治疗剂化合物与赋形剂的比例可以在约100:约1至约1:约10、约10:约1至约1:约1、约5:约1至约2:约1的范围内。
84.药学上可接受的载体是本领域公知的，并且包括例如水溶液例如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或载剂，例如乙二醇、甘油、油例如橄榄油或有机酯。可以将赋形剂选择为，例如用于实现试剂的延迟释放或用于选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，例如滴眼剂中。
85.在一些实施方案中，本文提供的溶液、乳液或悬浮液包含醇作为赋形剂。醇的非限制性示例包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、氯丁醇、异丙醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇(galactilol)、岩藻糖醇、乳糖醇及其组合。
86.用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法可以包括将所述化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂一起配制。液体组合物包括，例如，其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液、或包含含有本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。这些组合物还可以包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。
实施例亲水性药物计算api和bak在颗粒基质中的分配系数
87.通过药物吸收研究获得了oxpo颗粒中亲水性药物和bak的分配系数。通过监测浓缩的药物/pbs水溶液或bak/pbs加载溶液中损失的药物或bak的量，确定分配到oxpo基质中的药物或bak的质量。使用反相uplc分析，通过时间依赖性测量对浓缩水相中的药物损失量进行定量。
88.药物或bak溶液在颗粒基质中的分配系数由以下等式给出其中vw和v
p
分别是药物-pbs/bak-pbs水溶液的体积和颗粒基质的体积，c
p,f
和c
w,f
表示处于平衡的颗粒基质和水相中的药物或bak浓度，而c
w,i
i代表药物或bak加载溶液的初始浓度。
89.通过将实验bak吸收数据拟合到非完全吸收条件下的瞬态扩散模型，可以获得更准确估计的bak扩散率。溶质通过这些oxpo材料的运输通过聚合物的溶胀、本体和表面扩散发生。为了保持模型的简单性，我们假设通过过滤材料的防腐剂扩散是纯粹的fickian。假设bak扩散率，dg和分配系数k独立于bak的浓度，在径向方向上的传输可以被描述为：其中cg是oxpo颗粒基质中的bak浓度。在颗粒基质中扩散的边界条件和初始条件是c(y2＝hg)＝kcf(t)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式4)cg(t＝0)＝0
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式5)
90.边界条件(等式3)由颗粒基质的对称性引起，而(等式4)中的边界条件假定聚合物基质中防腐剂的浓度与小瓶中bak水溶液中存在的周围制剂之间达到平衡。闪烁管形瓶中bak水溶液的储存器的质量平衡产生以下等式：bak水溶液的储存器的质量平衡产生以下等式：其中vw是浓度为1mg/ml的储水器中bak/pbs溶液的体积。使用matlab中的有限差分方案求解建模的扩散方程，其中通过曲线拟合不同的oxpo组合物的实验bak吸收数据至模型确定bak扩散率和分配系数，并通过fminsearch模块进行优化。
91.通过反相uplc分析确定oxpo颗粒中亲水性药物和bak的分配系数。
92.氧化低密度聚乙烯(oxldpe)和氧化高密度聚乙烯(oxhdpe)可从霍尼韦尔(如a-c 395)和deurex(如deurex eo 45)商购。氧化费托蜡(oxftw)可从deurex(如deurex to-84)获得。这些oxpo有多种不同等级可供选择；它们的典型特征在于它们的分子量、滴点(熔
点)、密度、硬度、粒度和酸值(mg koh/g)。
93.bak(医药级)购自sigma-aldrich(st.lewis,mo)；它是大约70％c12和30％c14苄基烷基二甲基氯化铵的混合物。研究级马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定购自boc sciences(shirley,ny)。磷酸盐缓冲盐水(pbs)购自fisher scientific。羟乙基纤维素(natrosol 250h)购自ashland chemical。甘露醇购自jt baker co。oxpo的洗涤工序
94.将大约70g oxhdpe(霍尼韦尔的a-c 395a；筛分为63至125μm)加入到位于搅拌器加热板上的2升烧杯中，该烧杯中含有1l的0.1n乙酸水溶液。将混合物在65至70℃搅拌下加热1h。在63μm筛上收集产物并用约3l去离子水彻底洗涤。在环境温度下在真空烘箱中干燥洗涤过的oxhdpe以产生约65g的白色粉末。该粉末的bak分配系数确定为360。其他oxpo以类似方式洗涤。洗涤溶液是中性水、0.1n乙酸水溶液或0.1n氢氧化铵水溶液。超高效液相色谱(uplc)：
95.uplc系统由配备二元泵、在线脱气机、色谱柱加热器、自动进样器和uv/vis检测器的waters acquity uplc(waters,milford,ma,us)组成。使用empower 3fr 4(waters)进行数据收集和分析。在waters uplc、hss c18 1.8μm、3.0mm
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100mm色谱柱上实现分离，使用waters hss c18 1.8μm vanguard预柱进行保护。
96.对于api噻吗洛尔和溴莫尼定，流速为1.0ml/min，溶剂a为乙腈，溶剂b为0.1％三氟乙酸。对于前0.40min，溶剂为10％a/90％b；接下来的1.4min，梯度上升到100％a；在100％a下保持2.2min；切换回10％a/90％b。总运行时间为3.5min。uplc的结果记录在uv-vis(λ＝256nm和297nm)检测器上。
97.对于bak，流速为0.75ml/min，溶剂a为乙腈，溶剂b为0.03n hcl。对于前1.0min，溶剂为60％a/40％b；接下来的3.5min，梯度上升至90％a/10％b；在90％a/10％b下保持0.5min；在接下来的0.2min内，梯度上升至20％a/80％b；然后切换回60％a/40％b。总运行时间为7.0min。uplc的结果记录在uv-vis(λ＝210nm)检测器上。
98.在分析目标药物和bak之前，制定标准以确定uv吸光度。收集3d光谱并选择最佳uv波长。然后根据面积计数在线性范围内稀释目标样品。为了确定线性范围，制定了一系列标准，然后绘制在图表上，然后将图表与线性趋势线拟合。趋势线设置为通过0截距，如果线性拟合高于0.9900，则确定稀释是足够的。确定bak分配系数的工序
99.向20ml闪烁瓶中加入0.2g待测oxpo和5.0ml正常pbs中的1000ppm bak溶液。将小瓶加盖并在旋转振荡器上旋转2天。通过0.45微米过滤器过滤上清液以去除任何固体。将一部分滤液用乙腈按1:1稀释，并如上所述通过uplc进行分析。确定api分配系数的工序
100.用向20ml闪烁瓶中加入0.1g待测oxpo和5.0ml api制剂。将小瓶加盖并在旋转振荡器上旋转2天。通过0.45微米过滤器过滤上清液以去除任何固体。将一部分滤液用50％乙腈水溶液按100:1稀释，并如上所述通过uplc进行分析。将一部分初始api溶液经uplc过滤、稀释和分析，作为比较标准。确定bak分配系数的工序
101.向20ml闪烁瓶中加入0.2g待测oxpo和5.0ml正常pbs中的1000ppm bak溶液。将小
瓶加盖并在旋转振荡器上旋转48小时。通过0.45μm过滤器过滤上清液以去除任何固体。将一部分滤液用乙腈按1:1稀释，并如上所述通过uplc进行分析。为了计算吸附在oxpo上的bak与溶液中剩余的bak的比率，使用以下公式(pc＝分配系数)：pc＝[(初始bak浓度-最终bak浓度)x溶液重量]/oxpo重量x最终bak浓度。例如，如果初始bak浓度为1000ppm，最终bak浓度为14ppm，使用5.0g溶液和0.20g oxpo粉末，则pc＝1761。在该测试中，需要》50的pc值；优选值》100，值》1000表明bak几乎完全吸附。oxpo的bak分配系数汇总
[0102]
上述分配系数测试用于确定oxpo的值，这些oxpo被分类为各种粒径，用中性、酸性或碱性溶液洗涤并干燥。马来酸噻吗洛尔与盐酸多佐胺复方眼用溶液的制备
[0103]
向60.0g超纯水中加入0.090g羟乙基纤维素(natrosol 250h)，并将溶液搅拌过夜以溶解。随后，加入0.176g二水柠檬酸钠和0.960g甘露醇，并搅拌混合物直至完全溶解。加入并掺入1.37g盐酸多佐胺、0.420g马来酸噻吗洛尔和0.045g的10％的bak水溶液。用0.01nnaoh溶液将ph调至5.65。最终标称浓度记录如下。naoh溶液将ph调至5.65。最终标称浓度记录如下。使用oxpo填充滴管尖端的工序
[0104]
在尖端出口配备25μm过滤器的空滴管尖端填充大约0.40至0.45mg的oxpo，并连接背衬过滤器(backing filter)以将oxpo填料保持在适当位置。记录oxpo填料的重量。然后
将填充好的尖端插入装有5ml api/bak测试溶液的8ml滴管瓶的颈部。噻吗洛尔/溴莫尼定/bak复方制剂的30天液滴试验
[0105]
将5ml的上述制剂(含有标称5.0mg/ml噻吗洛尔、20.0mg/ml多佐胺和75μg/ml bak)装入6个装有oxhdpe(ac 395，125至250μm，酸洗)的滴管瓶中，如上所述。每天两次(上午和下午相隔8小时)从每个瓶子中获取液滴，并通过hplc分析api和bak。下表汇总了结果。该实验证明了oxpo能够在30天的测试期内去除》95％的bak并保留》95％的api。
[0106]
表1至表4示出了可用于本文公开的药物制剂各方面的示例性的溶液、乳液或悬浮液。上表中的示例性的溶液、乳液或悬浮液可以整合到本公开的防腐剂去除装置和去除防腐剂的方法中。本文描述的防腐剂去除装置、基质和方法的一个或多个实施方案、变型和实例可以被结合到滴眼剂分配系统中，该系统可以包括可挤压的瓶子。可挤压的瓶子可以包括可以在其中存储流体的储存器。储存在储存器中的流体可包括本文所述的溶液、乳液或悬浮液的实施方案、变型或实例，包括表1至表4中提供的那些实例。
[0107]
本文所提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，包括所有附图和表格，均通过引用全文并入本文，只要它们与本说明书的明确教导不矛盾。
[0108]
应当理解，本文描述的实例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将给本领域技术人员启示，并且将被包括在本技术的精神和范围内。
[0109]
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。并非意图通过说明书中提供的特定实例来限制本发明。尽管已经参考前述说明书描述了本发明，但是本文中的实施方案的描述和图示并不意味着以限制性的意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变型、改变和替代方案。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的具体描述、构造或相对比例，其取决于各种条件和变量。应当理解，本文描述的本公开的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。因此，可以考虑本发明还将涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同形式。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同方案范围内的方法和结构。