抗微生物溶液的制作方法

抗微生物溶液


背景技术：

1.使用抗菌剂对皮肤、粘膜、伤口或手术部位进行常规术前清洁对于为患者准备进行外科手术十分重要。术前皮肤消毒的目的是减少皮肤上微生物的生物负荷，从而降低驻留在皮肤上的潜在感染生物接种手术部位的风险。
2.在制造切口之前、手术期间和闭合切口之后，应保持尽可能低的细菌生物负荷，以降低手术部位感染率。一些常见的术前皮肤制剂包括低级一元醇诸如例如异丙醇(ipa)与抗菌化合物诸如氯己定和碘/碘伏的组合。这些术前皮肤制剂速效抗菌(由于醇)并且具有持久活性(由于氯己定或碘伏)。这些抗菌化合物能有效抵抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、真菌和大多数病毒，并且能通过破坏细胞膜来杀灭微生物。抗菌化合物还与皮肤表面结合，并且可随时间推移而释放，这可提供持续的抗微生物活性。例如，就氯己定而言，抗微生物计数在六小时的时间内不会返回基线。
3.需要改善抗微生物沐浴产品的持久性，但是对多种微生物良好的功效对于许多术前和术后应用而言是重要的。最近，美国食品与药品管理局(fda)提供了手术准备溶液的标准，并且在相关部分中，这些标准要求溶液中的活性抗微生物成分与溶液溶媒(不含抗微生物成分的溶液)相比在10分钟内应显示出明显的功效差异。按照这些fda标准，需要这样的抗微生物患者沐浴溶液，该沐浴溶液在10分钟内显示出溶媒与活性抗微生物成分的区别，但也显示出对多种微生物的良好的24小时功效。


技术实现要素：

4.亲水性抗菌剂如氯己定可渗透皮肤中角质层的前几层，但不能更深。然而，细菌存在于皮肤的更深层中，并且可重新出现以引起感染。为了提供抗微生物性质的有效组合，可能重要的是，抗微生物溶液不仅杀灭角质层的更深层中的细菌，而且确保在治疗区域诸如皮肤、粘膜、体腔、伤口或手术部位的表面上保留足够的抗菌剂以提供优异的持久性。
5.聚乙二醇(peg)化合物可到达角质层的更深层，并且还可充当增溶剂以改善阳离子抗菌剂向更深层的运输，这两者均可改善抗微生物持久性。一般来讲，本公开涉及包含单独使用或与任选的抗菌化合物组合使用的一种或多种peg化合物的抗微生物患者制剂和患者沐浴溶液。包含一种或多种peg化合物的患者制剂/沐浴溶液非常有效地接触皮肤上的细菌，并且peg化合物的表面活性剂性质可在延长的时间段内提供良好的抗微生物持久性。当与阳离子抗菌剂组合使用时，包含一种或多种peg化合物的患者制剂/沐浴溶液可提供甚至更有效的抗微生物功效和持久性的组合，并且可满足fda要求在10分钟内将溶媒与活性抗微生物成分区分的标准，同时还对多种微生物具有良好的24小时功效。
6.在其他实施方案中，患者制剂/沐浴溶液还可任选地包含烷基酯，这些烷基酯可包含或可不包含peg。当与抗菌剂一起使用时，包含烷基酯的患者制剂/沐浴溶液提供优异的长期抗微生物功效，但是包含烷基酯的溶液溶媒还可在较短时间段内具有良好的抗微生物活性，这可用于配制满足适用fda标准各个方面的溶液。
7.患者制剂不仅可包括局部表面如患者的皮肤和毛发，还可包括粘膜表面如口腔、
阴道和用于任何内部体腔如伤口或手术部位的制剂。
8.在一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含：含水载体；和表面活性剂体系，该表面活性剂体系包含：第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的第一聚乙二醇(peg)化合物，和第二表面活性剂，该第二表面活性剂不同于第一表面活性剂，其中该第二表面活性剂具有小于约10的hlb值。
9.在另一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含：含水载体；和表面活性剂体系，该表面活性剂体系包含：第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约18的聚乙二醇(peg)化合物，和第二表面活性剂，该第二表面活性剂不同于第一表面活性剂，其中该第二表面活性剂包含hlb值小于约10的peg烷基酯，其中该peg烷基酯的烷基基团具有8个至22个碳原子。
10.在另一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的第一聚乙二醇(peg)化合物；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的不同于第一表面活性剂的第二表面活性剂，其中该第二表面活性剂的hlb值小于约10，并且其中该第二表面活性剂选自烷基酯、烷基醚、烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，其中烷基酯、烷基醚和烷基酰胺具有独立地选择为具有8个至22个碳原子的烷基基团。
11.在另一个方面，本公开涉及一种对选自皮肤、毛发、粘膜、伤口和体腔的处理部位进行消毒的方法，该方法包括向该处理部位施用抗微生物组合物。该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的第一聚乙二醇(peg)化合物；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的不同于第一表面活性剂的第二表面活性剂，其中该第二表面活性剂的hlb值小于约10，并且其中该第二表面活性剂选自烷基酯、烷基醚、烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，其中烷基酯、烷基醚和烷基酰胺具有独立地选择为具有8个至22个碳原子的烷基基团；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂，该阳离子抗菌剂选自奥替尼啶、双胍、二双胍、聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍、苯扎氯铵、二盐酸阿来西定、氯化十六烷基吡啶正离子、它们的盐以及它们的混合物和组合物。
12.在另一个方面，本发明涉及一种具有抗微生物组合物和用于该抗微生物组合物的施用装置的套件。该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的第一聚乙二醇(peg)化合物；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的不同于第一表面活性剂的第二表面活性剂，其中该第二表面活性剂的hlb值小于约10，并且其中该第二表面活性剂选自烷基酯、烷基醚、烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，其中烷基酯、烷基醚和烷基酰胺具有独立地选择为具有8个至22个碳原子的烷基基团；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂，该阳离子抗菌剂选自奥替尼啶、双胍、二双胍、聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍、苯扎氯铵、二盐酸阿来西定、氯化十六烷基吡啶正离子、它们的盐以及它们的混合物和组合物。
13.在另一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含溶媒和阳离
子抗菌剂。该溶媒包含含水载体和表面活性剂体系，该表面活性剂体系包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物。
14.在另一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂，该阳离子抗菌剂选自奥替尼啶、双胍、二双胍、聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍、苯扎氯铵、二盐酸阿来西定、氯化十六烷基吡啶正离子以及它们的混合物和组合物。
15.在另一个方面，本公开涉及一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，该方法包括向哺乳动物皮肤施用抗微生物组合物。该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂。
16.在另一个方面，本发明涉及一种包括抗微生物组合物和用于将抗微生物组合物施用到处理部位的施用装置的套件。该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂。
17.在另一个方面，本公开涉及一种用于对哺乳动物组织进行消毒的方法。该方法包括向组织施用包含含水载体和表面活性剂体系的抗微生物组合物。该表面活性剂体系包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物。
18.在另一个方面，本发明涉及一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，该方法包括向皮肤施用抗微生物组合物。该抗微生物组合物包含：基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约8并且小于约14的聚乙二醇(peg)烷基酯。
19.本发明的一个或多个实施方案的细节在以下附图和说明书中示出。从说明书和附图以及从权利要求中本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。
附图说明
20.图1是包括施用装置的套件的部件的示意图，该施用装置可用于将本公开的抗微生物组合物施用到患者皮肤上。
21.在这些附图中，类似的符号表示类似的元件。
具体实施方式
22.在一个方面，本公开涉及抗微生物组合物，其可用于对多种处理部位诸如例如患者的皮肤、毛发、粘膜、伤口和内部手术腔进行消毒。
23.抗微生物组合物还可用于个人护理组合物、透皮药物递送组合物等。
24.抗微生物组合物可以有效杀灭选自细菌、真菌、病毒以及它们的混合物和组合物的微生物的量施用到各种处理部位和表面。在各种实施方案中，抗微生物溶液可以为乳液、
微乳液、可溶性溶液、凝胶以及它们的混合物和组合物的形式。
25.本公开的抗微生物组合物包含一种或多种聚乙二醇(peg)化合物。peg化合物(在本文中也称为peg)连同它们的衍生物不具有明确的化学实体，而是具有不同链长的化合物混合物。peg包含可用于产生单酯、二酯和聚酯、胺、醚和缩醛的两个末端伯羟基基团。peg还可通过其醚桥中的反应产生另外的化合物和复合物。在本技术中，术语“peg化合物”是指peg衍生物，例如peg烷基醚(例如，月桂基聚氧乙烯醚、十六烷基聚氧乙烯醚、鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚、油基聚氧乙烯醚和椰油酸甘油酯的peg醚)、peg烷基酯(例如，peg月桂酸酯、二月桂酸酯、硬脂酸酯和二硬脂酸酯)、peg蓖麻油、peg烷基酰胺(例如，peg椰油酰胺)、peg丙二醇、peg 1,2-二醇和其他衍生物(例如，peg大豆甾醇和peg蜂蜡)。由于许多peg类型是亲水性的，因此它们是用于皮肤病制剂的有效渗透增强剂。peg化合物可单独使用或组合使用，或可与任选的化合物诸如烷基酯、烷基醚和烷基酰胺以及它们的混合物和组合物中的任一者一起使用。烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者可具有独立地选择为具有8至22个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团可包括1,2-二羟基基团。
26.在一些实施方案中，peg化合物以及烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者可与任选的抗微生物化合物(诸如例如阳离子抗菌剂)一起使用。
27.抗微生物组合物可包含适于药物用途的任何赋形剂，并且可潜在地包含在施用到皮肤和/或粘膜之后生理上耐受性良好的任何peg化合物或它们的组合物。peg化合物具有表面活性剂性质，并且hlb值(亲水-亲脂平衡)在本专利申请中用作peg化合物(或组合物中的任何其他表面活性剂)的亲水和疏水基团的关系的经验表达式，并且在大多数情况下，hlb值越高，表面活性剂的水溶性越大。hlb值的选择范围可根据抗微生物组合物中的其他添加剂而变化。
28.在本公开中，hlb值使用griffin的方法(griffin w c，《化妆品化学学会杂志(j.soc.of cosmetic chemists)》，第249-256页，1954年)计算。因此，如本文所用，“hlb方法”涉及基于以下的计算：hlb＝(e p)/5，其中e是氧乙烯含量的重量百分比，并且p是醇含量(甘油、山梨醇等)的重量百分比。对于本文中的化合物，具有两个羟基基团的甘油链段、具有一个羟基基团的甘油链段和任何其它多羟基分子的含羟基链段都包括在p的定义中。
29.还有可用的计算hlb值的其他方法并且在确定缺少如上所定义的e和p基团二者的化合物的hlb值时可能需要。虽然hlb的计算值可能随所用方法而异，但趋势和材料的相对疏水性预计是相似的。
30.在并非旨在进行限制的各种实施方案中，peg化合物选自peg烷基酯、peg烷基醚、peg烷基酰胺、peg 1,2-二醇以及它们的混合物和组合物，其中peg化合物中的任一者上的烷基基团可独立地选择为具有8个至22个碳原子。在一些实施方案中，peg化合物中的任一者上的烷基基团可包括1,2-二羟基基团。
31.在一些实施方案中，peg化合物是具有含8至22个碳原子的烷基基团的peg烷基酯。peg烷基酯(其在本领域中也可称为peg脂肪酸酯)是peg化合物(下文中称为peg)与脂肪酸的反应产物。peg烷基酯中的peg形成分子的亲水性部分，并且peg烷基酯的c8-c22烷基酯组分形成分子的亲脂性部分。通过改变peg烷基酯的peg和烷基酯组分的分子量，可产生覆盖宽泛hlb值范围的表面活性剂。在各种实施方案中，抗微生物组合物中的peg烷基酯化合物的hlb值大于约8并且小于约18、或大于8并且小于约14、或大于约10并且小于约14。在各种
实施方案中，peg烷基酯是单酯、二酯或三酯或它们的混合物或组合。在一些实施方案中，peg烷基酯基本上不含三酯，并且在一些实施方案中，peg烷基酯基本上不含三酯和二酯两者，因此基本上由单酯组成。
32.在一个示例性实施方案中，抗微生物组合物包含具有第一表面活性剂的表面活性剂体系，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的一种或多种第一peg化合物。该第一表面活性剂可选自：peg烷基酯、peg烷基醚和peg烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，其中peg化合物中的任一者上的烷基基团可独立地选择为具有8个至22个碳原子。在一些实施方案中，peg化合物中的任一者上的烷基基团可包括1,2-二羟基基团。该抗微生物组合物还包含hlb值小于约10的第二表面活性剂和hlb值大于约14的任选的第三表面活性剂。下文更详细地讨论的第二表面活性剂和任选的第三表面活性剂可独立地选自：(1)一种或多种第二peg化合物，该第二peg化合物可选自上文讨论的peg化合物中的任一者，并且该第二peg化合物可与用作第一表面活性剂的第一peg化合物相同或不同；或(2)烷基酯、烷基醚和烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，其中烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者中的烷基基团可独立地选择为具有8个至22个碳原子。在一些实施方案中，烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者上的烷基基团可包括1,2-二羟基。
33.在一些实施方案中，第二表面活性剂包含具有含8至22个碳原子的烷基基团的烷基酯，该烷基酯可以是单酯、二酯、三酯或它们的混合物或组合物。在一些实施方案中，烷基酯选自单酯和二酯以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，烷基酯是单酯。
34.在各种实施方案中，用作抗微生物组合物中的表面活性剂中的一者的peg化合物为peg烷基酯，该peg烷基酯为脂肪酸组分与peg组分的反应产物，该脂肪酸组分选自c8至c22脂肪酸(具有8个至22个碳原子的脂肪酸)、或c8至c18脂肪酸、或c8至c12脂肪酸；并且该peg组分具有6个至60个环氧乙烷单元、或6个至40个环氧乙烷单元、或6个至32个环氧乙烷单元、或6个至10个环氧乙烷单元。
35.在一个实施方案中，peg烷基酯为乙氧基化甘油酯与脂肪酸的反应产物。在一些实施方案中，脂肪酸为c8至c22脂肪酸，并且peg具有6个至60个环氧乙烷单元。在另一个实施方案中，peg烷基酯为c8至c18脂肪酸与具有6个至32个环氧乙烷单元的peg的反应产物。
36.在各种示例性实施方案中，peg烷基酯选自peg 12甘油月桂酸酯、peg 20甘油月桂酸酯、peg 30甘油月桂酸酯、peg 20甘油硬脂酸酯、peg7椰油酸酯、peg甘油癸酸酯以及它们的混合物和组合物。
37.在上述实施方案中的任一实施方案中，peg烷基酯可包括单酯、二酯和三酯的混合物。在一些实施方案中，peg烷基酯包括单酯和二酯的混合物，并且基本上不含三酯或不含三酯。在一些实施方案中，peg烷基酯包括单酯，并且基本上不含二酯和三酯或不含二酯和三酯。
38.在一些示例性实施方案中，peg烷基酯为peg与c8至c22脂肪酸三酯的反应产物、peg与c8至c22脂肪酸单酯或二酯的反应产物、或peg、c8至c22脂肪酸单酯或二酯和脂肪酸单酯、二酯和三酯的反应产物。
39.在各种实施方案中，基于组合物的总重量计，peg化合物以约1重量％至约10重量％存在于组合物中。
40.合适的市售peg烷基酯包括但不限于以商品名labrafil得自gattefoss
é
、lyon、fr
的那些(hlb＝9)、以商品名labrasol得自gattefoss
é
的那些(hlb＝12)和以商品名tefose得自gattefoss
é
的那些(hlb＝9-10)。
41.在一些实施方案中，任选的hlb值大于约14并至多约18的第三表面活性剂可包含在抗微生物组合物中。在一些情况下，高hlb第三表面活性剂可改善第二低hlb表面活性剂在抗微生物组合物中的载体中的溶解度。高hlb的第三表面活性剂的合适示例包括但不限于上文所列的peg烷基酯、peg烷基醚、peg烷基酰胺以及它们的混合物和组合物，以及上文所列的烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者以及它们的混合物和组合物。在一个实施方案中，第三表面活性剂可包括peg氢化蓖麻油(诸如可以商品名kolliphor从新泽西州弗洛勒姆的帕克巴斯夫公司(basf,florham park,nj)购得的peg氢化蓖麻油(hlb＝14-16)等)、非离子或两性离子表面活性剂(如吐温)和甜菜碱。
42.在一些非限制性实施方案中，可任选地用作抗微生物组合物中的第二表面活性剂和第三表面活性剂的烷基酯可包括脂肪酸与醇的任何反应产物。
43.合适的醇包括但不限于甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二酰基半乳糖基甘油、二酰基二半乳糖基甘油、赤藓糖醇、木糖醇、核糖醇、阿糖醇、甘露糖醇、山梨醇、聚甘油以及它们的混合物和组合物。
44.烷基酯的合适示例包括但不限于甘油与脂肪酸的酯、丙二醇与脂肪酸的酯以及它们的混合物和组合物。
45.在并非旨在进行限制的各种实施方案中，烷基酯具有含8个至22个碳原子的烷基基团并且衍生自脂肪酸，该脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，烷基酯衍生自辛酸、癸酸以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，烷基酯包括辛酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，癸酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，脂肪酸选自单辛酸、二辛酸和三辛酸甘油酯，单辛酸和二辛酸甘油酯，以及单辛酸甘油酯。
46.在上述实施方案中的任一实施方案中，烷基酯可包括单酯、二酯和三酯的混合物。在一些实施方案中，烷基酯包括单酯和二酯的混合物，并且基本上不含三酯或不含三酯。在一些实施方案中，烷基酯包括单酯，并且基本上不含二酯和三酯或不含二酯和三酯。
47.合适的烷基酯包括但不限于可以商品名capmul从俄亥俄州哥伦布的abitec公司(abitec,columbus,oh)购得的烷基酯(hlb＝6)。
48.在各种实施方案中，烷基酯、烷基醚和烷基酰胺以基于抗微生物组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的量存在于该组合物中。
49.在一些实施方案中，抗微生物组合物包含防腐剂，例如苄醇、苯氧基乙醇以及它们的组合物。在一个非限制性示例中，基于组合物的总重量计，醇以约1重量％至约5重量％存在于组合物中。
50.抗微生物组合物任选地包含至少一种抗微生物化合物。其他合适的抗微生物化合物包括：氯己定盐；奥替尼啶盐、苯扎氯铵、对氯间二甲苯酚(pcmx)；三氯生；六氯酚；甘油和丙二醇的脂肪酸单酯，诸如单月桂酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯；苯酚；包含c12至c22疏水物和季铵基团的表面活性剂和聚合物；聚季铵，诸如聚六甲亚基双胍；季铵硅烷；过氧化氢；银和银盐如氯化银、氧化银和磺胺嘧啶银碘及其络合形式，其通常被称为碘伏。碘伏为碘与聚乙二醇及其衍生物
的复合物、包含n-乙烯基己内酰胺的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、以及趋于与碘化氢或三碘化氢氢键结合的其它聚合物或与盐诸如三碘化钠或三碘化钾的复合物。在一些实施方案中，碘伏为聚维酮碘，并且最优选地为聚维酮碘usp等。
51.在一些实施方案中，抗微生物化合物选自聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，抗微生物化合物选自聚六甲亚基双胍(phmb)、氯己定、奥替尼啶、它们的盐以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，氯己定为可溶性盐，并且已发现二乙酸盐和二葡萄糖酸盐尤其可用于抗微生物组合物中。在各种实施方案中，奥替尼啶可以是二盐酸盐或其他合适的盐(诸如葡糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐等)的形式。在一些实施方案中，抗微生物化合物包括葡萄糖酸氯己定(chg)(也称为二葡萄糖酸氯己定)或由chg组成。chg是对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效的化学抗菌剂。chg对哺乳动物皮肤上任何细菌具有杀菌作用(杀死)和抑菌作用(阻止再生)。
52.在一些并非旨在进行限制的实施方案中，基于组合物的总重量计，抗微生物化合物以约0.05重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至0.4重量％、或约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％(
±
1％)存在于抗微生物组合物中。
53.该抗微生物组合物可任选地包含基于组合物的总重量计小于约10重量％、或小于约5重量％、或小于约1重量％、或约0重量％(
±
1％)的低级一元醇。在本专利申请中，术语低级一元醇是指具有单个羟基基团和式c
nh2n 1
oh(其中n＝2至5)的醇，诸如例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。例如，在一些实施方案中，抗微生物组合物包含最多约5重量％或最多约4重量％或最多约3重量％的低级一元醇，诸如例如异丙醇，其可为组合物提供诸如增强的抗霉菌性的性质。
54.当用于医学或外科环境时，尤其是当进行电烧灼规程时，降低量的c2-c5一元醇还为抗微生物组合物提供良好的易燃性性质。在一些实施方案中，例如，根据astm d-3278-96 e-1进行测量，抗微生物组合物在70℉至200℉的温度下不具有闭杯闪点。
55.在各种实施方案中，基于组合物的总重量计，含水载体以约5重量％至约98重量％或约10重量％至约90重量％(
±
5％)的量存在于抗微生物组合物中。在各种实施方案中，基于含水亲水性组分的总重量计，含水亲水性组分包含至少约80重量％的水或至少约90％的水(
±
5％)。在一些实施方案中，含水载体由水组成，这在本技术中意指含水载体是基于该含水载体的总重量计基本上100％或100％(
±
1％)的水。在一些实施方案中，含水载体可任选地包含水溶液诸如缓冲液。
56.在一些实施方案中，抗微生物组合物中的含水载体还任选地包含选自苄醇、苯氧基乙醇、异丙醇、乙醇以及它们的混合物和组合物的醇。在并非旨在进行限制的各种实施方案中，醇以基于抗微生物组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的量存在于该组合物中。
57.在一些实施方案中，抗微生物组合物中的含水载体还包含湿润剂。如本文所用，术语“湿润剂”是指用于保持或吸收水分的极性化合物或化合物的混合物。合适的湿润剂包括但不限于多元醇，诸如甘油、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、甘油乙氧基化物、甲基葡萄糖乙氧基化物、聚乙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇和山梨醇。在一些实施方案中，湿润剂包括液体极性溶剂，诸如例如单烷基二醇、甘油烷基醚、单酰基甘油以及它们的混合物和混合物和组合
物。液体极性溶剂的合适示例包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇以及它们的混合物和组合物。
58.二醇诸如丙二醇和戊二醇具有良好的皮肤耐受性，并且对皮肤和毛发具有高亲和力。在一些实施方案中，二醇具有较小的相对亲脂的分子区域，由于该分子区域，它们还可被认为是一定程度两亲性的，从而增强了难溶于水的成分的溶解性。在一些实施方案中，二醇可具有实质的抗微生物性质，使得它们能够配制不含任何另外防腐剂或具有降低防腐剂水平的含水局部组合物。
59.在一些实施方案中，含水载体可以是水和液体二醇(例如丙二醇、戊二醇以及它们的混合物)的混合物。就此类混合物而言，水与一种或多种二醇的比率可为约1:10至约10:1、或约1:8至约8:1、或约1:5至约5:1。可用的含水载体的示例包括水和戊二醇(2:1)、水和丙二醇(1:2)。在各种实施方案中，液体二醇以基于抗微生物组合物的总重量计约0重量％至约50重量％、或约1重量％至约30重量％、或约5重量％至约20重量％(
±
1％)中的任何量存在于该抗微生物组合物中。
60.丙二醇除了在组合物中起到湿润剂的作用之外，还可有助于增加低hlb表面活性剂的溶解度。包含高水平的hlb的某些制剂可具有极端起泡性，并且对于沐浴产品而言是不可接受的。在一些制剂中，丙二醇可显著减少起泡。
61.在一些实施方案中，任选地在含水载体中加入低水平的稳定成分也是有利的。可使用盐诸如硫酸镁，但在某些情况下，加入硫酸镁可使任何生物活性剂(例如任选地存在于抗微生物组合物中的抗微生物剂，诸如可任选地包括在抗微生物组合物中的葡糖酸氯己定(chg))失活。加入水溶性树胶诸如瓜耳胶衍生物、黄原胶和增稠剂诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧基乙烯基聚合物可有助于稳定抗微生物组合物。合适的油相乳液稳定剂包括但不限于乙烯/丙烯酸共聚物，诸如购自新泽西州莫里森的联合信号公司(allied signal,morrison,n.j.)的商品名为ac540的那些，以及n-乙烯基吡咯烷酮/烯烃共聚物，诸如购自新泽西州韦恩的isp国际特种产品公司(isp international specialty products,wayne,n.j.)的商品名为ganex v-216的那些。
62.在并非旨在进行限制的一个示例性实施方案中，抗微生物组合物包含基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约8并且小于约14的peg化合物，诸如例如peg烷基酯。
63.在另一个示例性实施方案中，该组合物可任选地包含：基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂，该阳离子抗菌剂选自奥替尼啶、双胍、二双胍、聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍、苯扎氯铵、二盐酸阿来西定、氯化十六烷基吡啶正离子、它们的盐以及它们的混合物和组合物。
64.在并非旨在进行限制的另一个示例性实施方案中，抗微生物组合物包含基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水载体；基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的第一表面活性剂，该第一表面活性剂包含hlb值大于约10并且小于约14的第一peg化合物，诸如例如peg烷基酯；和基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的不同于第一表面活性剂的第二表面活性剂，其中该第二表面活性剂的hlb值小于约10。该第二表面活性剂选自不同于该第一peg化合物的第二peg化合物、烷基酯、烷基醚、烷基酰胺以及它
们的混合物和组合物，其中该烷基酯、烷基醚和烷基酰胺具有独立地选择为具有8至22个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中，烷基酯、烷基醚和烷基酰胺中的任一者中的烷基基团可包括1,2-二羟基。
65.在另一个示例性实施方案中，该组合物可任选地包含：基于组合物的总重量计约1重量％至约10重量％的阳离子抗菌剂，该阳离子抗菌剂选自奥替尼啶、双胍、二双胍、聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍、苯扎氯铵、二盐酸阿来西定、氯化十六烷基吡啶正离子、它们的盐以及它们的混合物和组合物。
66.在另一个示例性实施例中，上述示例性抗微生物组合物中的任一者可包含hlb值大于约14并至多约18的任选的第三表面活性剂，例如上文所列的peg化合物、烷基酯、烷基醚和烷基酰胺以及它们的混合物和组合物。
67.在一些实施方案中，抗微生物组合物可任选地包含润肤油，例如有机硅液、饱和脂肪族酯和二酯(诸如己二酸二异丙酯、己二酸二辛酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、二辛基醚、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二甘醇二辛酸酯/癸酸酯、丙二醇二壬酸酯)、聚烷氧基醇(诸如硬脂醇的15摩尔丙氧基化物)、石蜡油和蜡、动物油和植物油(包括貂油、椰子油及其衍生物、棕榈油、玉米油、可可脂、凡士林、椰子油、芝麻油等)、羊毛脂衍生物、脂肪族醇(诸如异硬脂醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇/硬脂醇以及得自c6-c18和某些毒物学安全的石油馏出物的直链醇，诸如c8-c22异链烷烃烃溶剂，例如异辛烷和异十二烷)、长链脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物以及脂肪酸的丙二醇单酯、二酯和三酯的混合物。在一些实施方案中，相同的赋形剂可用作组合物的表面活性剂组分，这取决于它们的配制方式(即剩余的赋形剂)。
68.在一些实施方案中，将硅油诸如聚二甲基硅氧烷添加到亲脂性组分中以制备微乳液，还可有利于改善抗微生物组合物在用作保湿组合物(例如皮肤保湿处理)时起到尿液、粪便或其它固有和外源物质的屏障的能力。在一些实施方案中，基于组合物的总重量计，聚二甲基硅氧烷可以约1重量％至约5重量％(
±
1％)的量存在。在一些实施方案中，芦荟可用于帮助改善聚二甲基硅氧烷在组合物中的溶解度以提供进一步保湿。
69.在一些实施方案中，抗微生物组合物可任选地包含常规用于化妆品制剂中的辅助乳化剂，以确保本发明组合物中的任何组合物的稳定性并延长其货架期。合适的辅助乳化剂包括但不限于c12至c18烷基羧酸，诸如硬脂酸、聚丙二醇(ppg)(15)硬脂基醚(可以商品名arlamol e从特拉华州威明顿的有利凯玛公司(uniqema,wilmington,del.)商购获得)以及鲸蜡醇/硬脂醇、聚醚聚酯聚合物的20摩尔乙氧基化物，诸如mw为约5000的聚乙二醇(peg)(30)多羟基硬脂酸酯(可以商品名arlacel p135从特拉华州威明顿的ici公司(ici,wilmington,del.)商购获得)。在各种实施方案中，基于抗微生物组合物的总重量计，辅助乳化剂的优选以约1重量％至约20重量％或约5重量％至约10重量％的量存在。
70.在各种实施方案中，抗微生物组合物可根据需要包含另外的组分。例如，抗微生物组合物可任选地包含另外的活性成分，例如皮质类固醇、抗生素、抗真菌剂和/或抗病毒剂。
71.基于组合物的总重量计，该抗微生物组合物还可包含最多约5重量％或最多约4重量％或最多约3重量％的其它任选成分，包括例如：用于调节ph的试剂(例如酸、缓冲盐、碱)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、维生素e及其衍生物、bht、bha、乙二胺四乙酸二钠等)、防腐剂(例如阳离子表面活性剂，诸如苯扎氯铵、苄醇、山梨酸等)、渗透增强剂(dmso、可以商品
名transcutol购自新泽西州帕拉默斯的嘉法狮公司(gattefoss
é
,paramus,nj)的二甘醇单乙醚(degee))、薄荷醇、油酸、正链烷醇、二甲基异山梨醇酯、1-烷基-2-吡咯烷酮、n,n-二甲基链烷酰胺和1,2-链烷二醇等)等。
72.常规用于化妆品组合物中的其它物质诸如蜡、成膜性聚合物、抛射剂、缓冲剂、有机或无机悬浮剂或增稠剂、增塑剂和草本植物提取物也可以微量包含在抗微生物组合物中，优选地以不会不利地影响组合物的亲和性的量。可将这些物质加入到含水载体或表面活性剂体系中(取决于溶解度)，或在已制得含水载体和表面活性剂体系并且冷却之后加入。当使用具有热敏性的物质时，后一种方式是优选的。
73.该抗微生物组合物可呈液体或凝胶形式，即液体或半固体形式。
74.在一些实施方案中，该抗微生物组合物是光学各向同性的，在本专利申请中是指当在不同方向上测量时具有基本上相同的物理性质的物质。在一些实施方案中，该抗微生物组合物在室温下对可见光(约400nm至约750nm)是半透明的，这意味着微乳液透过可见光，但不允许透过其观看详细图像。在其它实施方案中，该抗微生物组合物在室温下对可见光看起来是基本上透明的或澄清的。在本专利申请中，术语“基本上透明的”是指材料使人眼敏感的波长区域内的光通过，同时排斥电磁光谱的其它区域内的光。在一些实施方案中，该抗微生物组合物的反射边缘应在约750nm以上，正好在人眼的灵敏度之外。
75.该抗微生物组合物是稳定的，这在本专利申请中意指该抗微生物组合物保持光学各向同性，并且以其配制时半透明或基本上透明的形式在室温下保持至少约6个月时间段(
±
1个月)。在一些实施方案中，该抗微生物组合物在室温下稳定约6个月至约2年的时间段(
±
1个月)。在本技术中，稳定意指抗微生物组合物在老化后能够在时间杀灭测试中杀灭细菌。在一些情况下，即使在测试前混合时存在相分离，相分离的产物在时间杀灭测试中也具有杀灭细菌的能力。在一些实施方案中，可将抗微生物组合物直接施用到哺乳动物的皮肤、粘膜组织、毛发、粘膜、伤口、手术腔等上以对该部位进行消毒。在各种实施方案中，可使用多种施用装置来施用抗微生物组合物，这些施用装置包括但不限于泡沫施用装置、海绵、织造或非织造布、织造或非织造连指手套等。在一些实施方案中，泡沫施用装置包括压缩泡沫。在一些实施方案中，抗微生物组合物可作为手术消毒盖布或手术胶带的表面上的层提供，或者可被浸渍到手术消毒盖布或手术胶带的表面中。
76.在各种实施方案中，抗微生物组合物足以有效抵抗哺乳动物皮肤、粘膜、毛发、伤口、手术腔等表面上的微生物，并且在接触10分钟和24小时的时间后，提供至少0.5个对数微生物降低、至少1.5个对数微生物降低、至少2个对数降低或至少3个对数降低，如根据astm e18474所测量的。
77.在一些实施方案中，抗微生物组合物在哺乳动物皮肤、粘膜、骨骼、毛发、伤口、手术腔等表面上也是高度持久的。在本技术中，持久性是指在设定时间没有返回到基线的微生物计数，例如24小时持久性是在24小时内微生物计数没有返回到预处理水平。24小时的功效是指具有低细菌生物负荷达到24小时时间段。在24小时内具有高功效的制剂意指其在24小时时间段之后留在皮肤上的细菌非常少。
78.在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24小时、至少48小时或至少72小时内防止微生物计数返回到基线。在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24小时、至少48小时或至少72小时的时间段内具有优异功效。在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24
小时、至少48小时或至少72小时的时间段内同时具有持久性和高功效。
79.在抗微生物化合物存在于抗微生物组合物中的各种实施方案中，抗微生物组合物在10秒内将活细菌计数降低了至少5个对数数量级，而溶媒(不含抗微生物化合物的组合物)在溶液中在10秒内将活细菌计数降低了小于0.5个对数数量级。
80.参见图1，在一些示例性实施方案中，抗微生物组合物可以套件100的形式提供，该套件包括抗微生物组合物的容器102和可用于将抗微生物组合物施用到皮肤的施用装置104。在一些示例性实施方案中，容器102可为可挤压瓶或可塌缩管，以及用于正确施用到处理部位或施用到所包括的施用装置104的说明106。在一个示例中，施用装置是连指手套，诸如图1所示的104a、104b。在另一个实施方案中，施用装置可为基本上平坦的布、擦拭物或海绵104c。在另一个实施方案中，抗微生物组合物可浸渍于施用装置104a、104b、104c的表面中。
81.在一些实施方案中，套件可以无菌形式提供在托盘110中，并且可任选地包括施用说明106以及手术消毒盖布112。在一些实施方案中，可针对所选择的医疗或外科手术过程来包装托盘110和盖布112。
82.抗微生物组合物可容易地制造并达到工业生产的规模。即使在不存在高剪切条件或压力均质化的情况下，也可随着成分组合并混合在一起而形成抗微生物组合物。因此，可使用适于以适当规模制备液体药物制剂的任何标准混合设备来制备抗微生物组合物。任选地，可使用组合成分的超声处理来加速形成。
83.在一些应用中，组合物可包含fda可接受的染料，并且在其他情况下，该染料可与施用装置内的组合物分离。
84.可利用多种成分或这些成分与活性剂的组合来获得针对特定实用性或市场细分进行优化的化妆品制剂，并且列出标准化妆品成分的参考来源是《国际化妆品原料字典和手册》(international cosmetic ingredient dictionary and handbook)，由化妆品、盥洗用品和香水协会(cosmetic,toiletry and fragrance association)的john a.wenninger和g.n.mcewen，jr.编辑，第7版，1997年出版。
85.在一个示例性实施方案中，可通过初始制备前体组合物来制备抗微生物组合物，该前体组合物包含表面活性剂体系和含水亲水性组分。向前体组合物中添加选自聚合物型双胍、聚合物型(二)双胍以及它们的混合物和组合物的任选抗微生物化合物，在室温下与带有粒度为约5nm至约400nm的液滴的分散相形成稳定的微乳液。
86.现在将参考以下非限制性实施例举例说明本发明的实施方案。
87.实施例
88.实施例1：测试方法1：抗菌剂溶液的体外时间杀灭测试方法：
89.该方法基于astm e2315-16使用时间杀灭程序评估抗微生物活性的标准测试方法。将细菌悬浮液加入到一定体积的测试制剂和对照中，并且在所需的时间点将确定的体积移取到中和剂中以阻止抗微生物活性。将中和剂管涡旋、连续稀释并铺板以对存活的细菌进行计数。用2％chg进行的初步时间杀灭实验表明，10秒和2分钟的时间点提供了关于活性制剂快速杀灭细菌(10秒)以及相比较的溶媒中的抗菌活性水平(最多2分钟)的有用筛选信息。
90.材料
91.dey-engley中和发酵液(de)，由difco粉末制备
92.磷酸盐缓冲水(pbw；实验室制备)
93.用于计数的胰酶大豆琼脂(tsa)
94.细菌
95.金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)atcc 25923，使用mcfarland 0.5浊度标准悬浮至大约1e8log/ml pbw
96.方法
97.将2ml测试制剂和对照置于无菌管中。将一百微升的悬浮至大约1e8log/ml的细菌直接移取到每个制剂中。将单独的管设置为10秒和2分钟的时间点(环境温度)。在每个时间间隔结束时，立即将200ul转移至25ml de发酵液中并涡旋。从每个中和剂管中制备系列稀释液，并将每个稀释液倾倒在涂有tsa的平板上以对存活的细菌进行计数。在35℃下将平板温育24小时至48小时。
98.通过将100μl细菌加入2ml pbw中2分钟，并且类似地转移到25ml de中和剂管中来测定种菌浓度(数字对照)。
99.分析
100.记录平板计数并确定每个样本的回收率。对于所有测试样本和数字对照，将回收率转化成log
10
cfu/样本。计算log
10
数字对照的平均值。通过从数字对照的平均对数中减去测试样本的对数回收率来确定每个测试样本的对数降低。
101.实施例2：测试方法2：内源性活检穿孔模型，10分钟和24小时
102.组织制备
103.将来自两头约克夏猪的腹部皮肤在冰上运送至实验室。从每头猪上切下足量的样本，达到所需的外植体数量，然后将其放在水龙头下，用流动的冷水冲洗，并且轻轻摩擦以去除血液、凝块、污垢等。用纸巾将冲洗过的皮肤吸干，并且用oster golden a5电动剃刀(10号刀片)剃刮。再次冲洗皮肤以去除刮过的刷毛和残留的碎屑，并用纸巾吸干。
104.外植体生成
105.将经清洁、剃刮的皮肤部分转移到蜡解剖托盘，皮肤侧向上，并且使用镊子来稳定5mm活检穿孔器，并且通过以轻柔的扭转运动向下按压穿孔器来制备外植体。将外植体转移到具有rpmi的培养皿中，并在约10ml rpmi中洗涤3次。在洗涤之后，将外植体(每个处理组孔n＝3)转移到6孔平板中，其中每个孔包含0.4μm transwell小室(transwell insert)和2.0ml rpmi。将平板在37℃
±
2℃、7％co2下温育2小时
±
0.25小时。
106.处理
107.每个外植体未经处理或用50μl制剂处理。然后将平板在37℃
±
2℃7％co2下温育24
±
4小时。
108.抽样
109.在温育期结束时，将外植体转移到含有5ml
±
0.1ml sst中和剂的14ml管中。然后将管涡旋30秒
±
5秒，超声处理2分钟
±
0.5分钟，并且涡旋30秒
±
5秒。如果认为有必要，将样本用pbs稀释并涂在含有5％羊血的tsa上。在37℃
±
2℃、环境co2下温育平板过夜。
110.计数和分析
111.在温育48小时之后，在菌落计数器上对菌落进行计数，并计算log cfu/ml。通过单
因素方差分析，然后通过dunnett后检验来分析与生长对照(无处理组)或sage相比的显著差异(p《0.05)。
112.实施例3：示出所购买化学品的细节的表
[0113][0114][0115]
实施例4：capmul/labrafil/labrosol配方
[0116]
如果试剂是固体如capmul和kolliphor rh 40，则可通过短暂加热至40℃使它们熔融。
[0117]
将capmul、labrofil、labrosol和kolliphor加入到混合容器中，然后剧烈搅拌。将丙二醇、苯氧基乙醇、异丙醇、葡糖酸氯己定加入到同一容器中，并且再次剧烈搅拌。最后，加入水并搅拌第三次。
[0118][0119]
对于测试方法2，基线为8.49log10cfu /-0.278。
[0120]
通常在制备之后一小时评估制剂的外观。通过两种测试方法1和2评估对数降低，并报告对数降低和标准偏差。
[0121]
实施例5：peg月桂酸甘油酯/capmul配方
[0122]
将peg-12月桂酸甘油酯、capmul、丙二醇、苯氧基乙醇、异丙醇、葡糖酸氯己定依次加入到容器中。最后，加入水并搅拌以制备澄清溶液。
[0123]
制剂编号12345678sage盐水peg-12甘油月桂酸酯22222222
ꢀꢀ
capmul11
‑‑
0.50.5
ꢀꢀꢀꢀ
单月桂酸丙二醇酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
11
ꢀꢀ
丙二醇1010101010101010
ꢀꢀ
苯氧基乙醇11111111
ꢀꢀ
异丙醇44444444
ꢀꢀ
葡糖酸氯己定2.13-2.13-2.13-2.13
‑ꢀꢀ
10秒时间杀灭4.371.153.640.215.110.153.850.220.51-2分钟时间杀灭5.675.15.671.495.111.8951.763.21-0.19外观澄清澄清澄清澄清澄清澄清
ꢀꢀꢀꢀ
24小时的对数降低5.56
‑ꢀ‑ꢀꢀꢀꢀ
1.87 [0124]
基线为8.87log10cfu /-0.545
[0125]
从2％chg布中挤出sage溶液并用于测试方法1和2。
[0126]
实施例6：具有其他赋形剂的配方
[0127]
加热tefose 63直至呈液态。除了水以外，加入所有其他成分。加入熔融的tefose 63，然后立即涡旋大约30秒。在涡旋之后，加入水并涡旋另外30秒。如果未完全溶解，则加热溶液直至任何剩余的固体溶解。
[0128][0129] 生长对照平均值8.575sd0.083
[0130][0131]
实施例7：奥替尼啶制剂
[0132]
以与上述类似的方式制备奥替尼啶制剂。在一些情况下，将制剂短暂加热至40℃，同时形成均匀的溶液并使奥替尼啶能够溶解。
[0133] 125678910奥替尼啶0.4-0.4-0.4-0.4-peg-12甘油月桂酸酯
‑‑‑‑
2222capmul
‑‑‑‑‑‑‑‑
pgml
‑‑
1111
‑‑
丙二醇1010101010101010苯氧基乙醇11111111异丙醇4444444410秒时间杀灭5.450.445.451.265.450.335.45-0.071分钟时间杀灭5.451.145.451.955.451.275.451.29
[0134] 生长对照平均值8.4463382sd0.3286545
[0135]
032519-12345678peg-12甘油月桂酸酯22
‑‑ꢀꢀ
22labrasol
‑‑2‑ꢀꢀꢀꢀ
capmul0.50.58
‑ꢀꢀ
0.50.5奥替尼啶0.4
‑‑‑
0.40.40.1-丙二醇1010151510 1010苯氧基乙醇11111 11异丙醇447.57.54 44吐温20
‑‑
55
ꢀꢀꢀꢀ
peg 12
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
萄糖酸氯己定
‑‑‑‑ꢀꢀꢀꢀ
稳定是是是是
ꢀꢀꢀꢀ
24小时之后的对数降低2.040.127.040.75
ꢀꢀꢀꢀ
标准偏差0.700.2620.470.20
ꢀꢀꢀꢀ
时间杀灭10秒5.610.55
‑‑
5.615.615.610.44时间杀灭2分钟5.613.77
‑‑
5.615.615.613.10
[0136] 生长对照平均值7.70sd0.16
[0137]
本发明的各种实施方案已进行描述。这些实施方案以及其他实施方案均在以下权利要求书的范围内。