用于治疗非酒精性脂肪肝炎的组合物和方法与流程

技术特征：
1.一种在患者中治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体，其中：a选自以下组成的组：e选自以下组成的组：碳原子,且是双键；或
–
c(h)
–
,且是单键；或氮原子,且是单键；y选自
–
c(h)
–
和
–
o
–
；r1选自h和
–
n(r
7a
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7b
)；r2,r3,r4,r5,和r6各自独立地选自氢,任选取代c
1-6
烷基,任选取代c
3-6
环烷基,杂环基,任选取代的杂芳基,(杂环)烷基；r
7a
选自任选取代c
1-6
烷基和任选取代(杂环)烷基；和r
7b
选自h和c
1-4
烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为式(ii):
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物选自表1中记载的化合物。7.一种在患者中治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的包含式(i)化合物的药物组合物：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体，其中：a选自以下组成的组：e选自以下组成的组:碳原子,且是双键；或
–
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1-6
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3-6
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选自任选取代c
1-6
烷基和任选取代(杂环)烷基；和r
7b
选自h和c
1-4
烷基。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含由式(ii)化合物:或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述药物组合物包含选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。10.权利要求7-9中任一项的方法，其中所述药物组合物包含
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。11.权利要求7-9中任一项的方法，其中所述药物组合物包含或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。12.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含选自表1中所列的化合物。13.一种治疗患者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物,其中化合物是(s)-n-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述患者被诊断为患有选自心血管疾病，慢性肾脏疾病，2型糖尿病，肥胖症和代谢综合征的一种或多种疾病。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述代谢综合征选自高血压，高血糖症，高脂血症和胰岛素抵抗(ir)。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以引起选自以下的一种或多种效应的剂量施用于有需要的患者：减少肝脂肪变性，减少小叶炎症，减少肝细胞膨胀，减少肝纤维化。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减轻患者肝脂肪变性的剂量施用于有需要的患者。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减轻患者
小叶炎症的剂量施用于需要其的患者。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少所述患者的肝细胞球囊扩张的剂量施用于需要其的患者。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中将所述化合物或药物组合物以足以减轻患者的游离纤维化的剂量施用于需要其的患者。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其进一步包括向有需要的患者施用治疗有效量的奥贝胆酸。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述奥贝胆酸在式(i)的化合物之前施用。23.权利要求21的方法，其中奥贝胆酸与式(i)化合物同时给药。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述奥贝胆酸在式(i)的化合物之后施用。25.式(i)化合物的用途:或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体，用于制备在有需要的患者中治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，其中：a选自以下组成的组:e选自以下组成的组:碳原子,且是双键；或
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,且是单键；或氮原子,且是单键；y选自
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1-6
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3-6
环烷基,杂环基,任选取代的杂芳基,(杂环)烷基；r
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1-6
烷基和任选取代(杂环)烷基；和r
7b
选自氢和c
1-4
烷基。26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物为式(ii):或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体。27.根据权利要求25或26所述的用途，其中所述化合物选自下组：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。28.权利要求25-27中任一项的用途，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。29.权利要求25-27中任一项的用途，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。30.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物选自表1中所述的化合物。31.(s)-n-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺在制备用于治疗有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。32.根据权利要求25至31中任一项所述的用途，其中所述患者被诊断为患有选自心血管疾病，慢性肾脏疾病，2型糖尿病，肥胖症和代谢综合征的一种或多种疾病。33.权利要求31-32中任一项的用途，其中所述代谢综合征选自高血压，高血糖症，高脂血症和胰岛素抵抗(ir)。34.根据权利要求25-33中任一项所述的用途，其中将所述化合物或药物组合物以足以引起选自以下的一种或多种效应的剂量施用于需要其的患者：减少肝脂肪变性，减少小叶炎症，减少肝细胞膨胀，减少肝纤维化。35.权利要求25-34中任一项的用途，其中所述化合物或药物组合物以足以减轻患者肝脂肪变性的剂量施用于有需要的患者。36.权利要求25-35中任一项的用途，其中将所述化合物或药物组合物以足以减轻患者小叶炎症的剂量施用于有需要的患者。
37.权利要求25-36中任一项的用途，其中将所述化合物或药物组合物以足以减少患者肝细胞球囊扩张的剂量施用于有需要的患者。38.权利要求25-37中任一项的用途，其中所述药物组合物的化合物以足以减轻患者肝纤维化的剂量施用于有需要的患者。39.用于在有需要的患者中治疗非酒精性脂肪性肝炎的化合物，其包含式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体或互变异构体，其中:a选自以下组成的组:a选自以下组成的组:e选自以下组成的组:碳原子，且是双键；或
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,且是单键；或氮原子,且是单键；或y选自
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)；r2,r3,r4,r5,和r6各自独立地选自氢,任选取代c
1-6
烷基,任选取代c
3-6
环烷基,杂环基,任选取代的杂芳基,(杂环)烷基；r
7a
选自任选取代c
1-6
烷基和任选取代(杂环)烷基；和；r
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选自氢和c
1-4
烷基。40.权利要求39的化合物，其中所述化合物为式(ii):
或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，立体异构体或互变异构体。41.根据权利要求39或40所述的化合物，其中，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。42.根据权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。43.根据权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或互变异构体。44.根据权利要求39所述的化合物，其中，所述化合物选自表1所示的化合物。45.用于治疗患者的非酒精性脂肪性肝炎的化合物，其中该化合物为(s)-n-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。46.根据权利要求39-45中任一项所述的使用的化合物，其中所述患者被诊断为患有选自心血管疾病，慢性肾脏疾病，2型糖尿病，肥胖症和代谢综合征的一种或多种疾病。47.权利要求39-46中任一项所述的化合物，其中所述代谢综合征选自高血压，高血糖症，高脂血症和胰岛素抵抗(ir)。48.根据权利要求39-47中任一项所述的化合物，其中所述化合物或药物组合物以足以引起选自以下的一种或多种作用的剂量施用于有需要的患者：减少肝脂肪变性，减少小叶炎症，减少肝细胞膨胀和减少肝纤维化。49.根据权利要求39-48中任一项所述的化合物，其中所述化合物或药物组合物以足以减轻患者肝脂肪变性的剂量施用于需要其的患者。50.根据权利要求39-49中任一项所述的化合物，其中所述化合物或药物组合物以足以减轻患者小叶炎症的剂量施用于有需要的患者。51.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中所述化合物或药物组合物以足以减少患者肝细胞球囊扩张的剂量施用于需要其的患者。52.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中所述化合物或药物组合物以足以减轻患者肝纤维化的剂量施用于有需要的患者。

技术总结
本发明发明了使用调节Bcl-2家族蛋白活性的化合物或药物组合物治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法。在一些方法中，被治疗的患者被诊断出患有选自心血管疾病，慢性肾脏疾病，2型糖尿病，肥胖症和代谢综合征的一种或多种其他疾病，其中代谢综合征可以包括但不限于患者高血压，高血糖，高血脂，胰岛素抵抗(IR)中的一种或多种的表现。在一些方法中，将化合物或药物组合物以足以引起选自以下的一种或多种作用的治疗有效剂量施用于需要其的患者：减少肝脂肪变性，减少小叶炎症，减少肝细胞球囊扩张和减少肝纤维化。少肝纤维化。


技术研发人员：翟一帆 杨大俊 方东 李强
受保护的技术使用者：亚盛医药集团（香港）有限公司
技术研发日：2021.08.20
技术公布日：2022/2/23