芳基磺酰基丙烯腈的稳定制剂的制作方法

芳基磺酰基丙烯腈的稳定制剂
1.本发明涉及包含式(i)的化合物的稳定制剂和根据所附独立权利要求的前序部分的有机溶剂的用途。本发明特别涉及在储存时稳定的包含芳基磺酰基丙烯腈的制剂。所述制剂使所述化合物能够在环境温度下运输和长期储存。
2.已发现含有乙烯基芳烃磺酰基部分的化合物作为通过抑制分选酶srta亚型来抗金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)的手段(仅列举几种)在生物学上是令人感兴趣的。合成乙烯基芳烃磺酰基由于它们充当迈克尔受体的能力且由于它们可用于多种环加成反应而令人感兴趣。
3.为了进一步探索芳基磺酰基丙烯腈在许多应用领域中的有用性，需要一种简单和成本有效但对环境无害的制剂，以使化合物能够长期储存。通常，当芳基磺酰基丙烯腈化合物作为固体储存时，所述化合物的不稳定性要求在低于室温的温度下、在许多情况下是在低于冰点的温度下进行长时间储存。
4.申请人最近提交了一些申请，其公开了芳基磺酰基丙烯腈作为杀生物剂的几种用途，进一步增加了对这些化合物的稳定和可运输制剂的兴趣。
5.除了化合物在溶剂中的溶解度之外，许多其他因素也会影响生产化合物制剂时溶剂的选择。为了遵守可持续化学和制造的原则，必须考虑例如溶剂和制剂的挥发性、毒性和碳足迹这样的因素。根据应用的不同，例如立法和监管限制这样的因素可能会施加进一步的限制。实际上，这意味着不同的应用可能需要具有不同组成的制剂。
6.本发明的一个目的在于最小化乃至可能消除现有技术中存在的缺点。
7.本发明的另一个目的在于提供一种包含式(i)的化合物的稳定制剂，所述制剂适合于长期储存，优选在环境温度下。
8.本发明的一个目的在于提供一种适用于各种工业过程的稳定制剂。
9.这些目的通过具有以下独立权利要求的特征部分中呈现的特征的本发明来实现。本发明的一些优选实施方案在从属权利要求中给出。
10.本文中举出的实施方案在适用的情况下涉及本发明的所有方面，即使这并不总是单独举出。
11.本发明的典型制剂包含至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂，和
12.式(i)的化合物
[0013][0014]
其中r1、r2和r3独立地表示氢原子；卤素原子；羟基；氨基；烷基氨基；烷基；羟基烷基；具有1至4个碳原子的卤代烷基或烷氧基；或具有1至10个碳原子的酰氨基(acylamido)，和溶剂。所述化合物的基团r1、r2和r3可以根据所述制剂的期望的用途的不同而变化。
[0015]
根据本发明，脂族酯或环酯的典型用途在于在包含式(i)的化合物的制剂中作为有机溶剂以改善化合物的稳定性，其中r1、r2和r3独立地表示氢原子；卤素原子；羟基；氨基；烷基氨基；烷基；羟基烷基；具有1至4个碳原子的卤代烷基或烷氧基；或具有1至10个碳原子的酰氨基。
[0016]
根据本发明，令人惊讶地发现式(i)的化合物，即芳基磺酰基丙烯腈化合物的储存稳定性可以通过制备包含所述化合物和至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂的制剂而得到显著增加。在所述制剂中，芳基磺酰基丙烯腈化合物可以长期储存而不会改变制剂中芳基磺酰基丙烯腈的浓度。与所述芳基磺酰基丙烯腈的干燥储存相比，包含芳基磺酰基丙烯腈的制剂具有改善的稳定性。例如，所述制剂在25℃下储存6个月后，制剂中芳基磺酰基丙烯腈化合物的原始量的至少90％保留在制剂中。
[0017]
如本文所用，术语“稳定性”是指芳基磺酰基丙烯腈化合物，即式(i)的化合物的稳定性。在本技术的上下文中稳定性的降低可以指芳基磺酰基丙烯腈的降解和芳基磺酰基丙烯腈与另一种物质反应形成新的部分。其中芳基磺酰基丙烯腈化合物形成新部分的反应的非限制性实例是芳基磺酰基丙烯腈的均聚反应。
[0018]
在本上下文中，表述“式(i)的化合物”、“芳基磺酰基丙烯腈化合物”和“芳基磺酰基丙烯腈”用作同义词。这些表述在本文中完全可以互换。
[0019]
如本文所用，术语“制剂”用于描述包含活性成分即式(i)的化合物和至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂的混合物。根据芳基磺酰基丙烯腈的预期用途的不同，制剂可以是几种不同物理形式中的一种，例如溶液、乳液、凝胶、悬浮液、分散体或气雾剂。优选地，制剂是溶液形式。
[0020]
根据一个优选的实施方案，将式(i)的化合物溶于有机溶剂。优选地，所述化合物完全溶于有机溶剂，这意味着所述制剂不含式(i)的化合物的固体颗粒。此外，所述化合物优选完全分散在制剂中，这意味着化合物的浓度在整个制剂中是均匀的。
[0021]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含根据式(i)的芳基磺酰基丙烯腈和溶剂。
[0022][0023]
在本发明的一个实施方案中，式(i)中的r1、r2和r3独立地表示氢原子；卤素原子；羟基；氨基；具有1至4个碳原子的烷基氨基；具有1至4个碳原子的烷基；具有1至4个碳原子的羟基烷基；具有1至4个碳原子的卤代烷基，或具有1至4个碳原子的烷氧基；或具有1至10个碳原子的酰氨基。
[0024]
在本发明的另一个实施方案中，r1表示甲基；乙基；丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；或叔丁氧基；且r2和r3独立地表示氢原子；甲基；乙基；丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；叔丁氧基。
[0025]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含式(i)的化合物，其中r1表示4-位上的甲基且r2和r3均表示氢。所述化合物因此如式(ii)所示。
[0026][0027]
根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物为(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈。
[0028]
根据本发明的一个实施方案，所述制剂可以包含式(i)的化合物，其范围在0.2-20重量-％，优选0.5-15重量-％，更优选0.8-10重量-％，甚至更优选1-7重量-％，有时甚至为1-5重量-％、1.2-5重量-％、1.4-4重量-％或1.5-3重量-％或2-4重量-％，由所述化合物和有机溶剂的总重量计算。根据一个实施方案，所述制剂可以包含至少0.2重量-％或更多，优选大于0.5重量-％，更优选大于0.8重量-％，甚至更优选大于1重量-％，有时甚至大于1.2重量-％，大于1.4重量-％，或大于1.5重量-％的式(i)的化合物，由所述化合物和有机溶剂的总重量计算。所述制剂可以包含小于20重量-％，优选小于15重量-％，更优选小于10重量-％，甚至更优选小于7重量-％，有时甚至小于5重量-％，小于4重量-％，或小于3重量-％的式(i)的化合物，由所述化合物和有机溶剂的总重量计算。
[0029]
在本发明的一个具体实施方案中，所述制剂包含溶于有机溶剂的2重量-％或至少2重量-％的芳基磺酰基丙烯腈，由所述化合物和有机溶剂的总重量计算。在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含溶于有机溶剂的2重量-％或至少2重量-％的(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈，由所述化合物和有机溶剂的总重量计算。
[0030]
本发明的制剂包含至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂。所述制剂可以包含至少80重量-％，优选至少90重量-％，更优选至少95重量-％的选自脂肪族酯和环酯的有机溶剂，由式(i)的化合物和有机溶剂的总重量计算。
[0031]
根据一个实施方案，所述制剂包含至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂，其范围在80-99.9重量-％，更优选90-99.9重量-％，甚至更优选95-99.5重量-％，由式(i)的化合物和有机溶剂的总重量计算。可能的情况是，所述制剂可以包含至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂，其范围在80-99.8重量-％，或85-99.5重量-％，或90-99.2重量-％，或93-99重量-％，或95-98.8重量-％，96-98.6重量-％，或97-98.5重量-％，或甚至96-98重量-％，由式(i)的化合物和有机溶剂的总重量计算。
[0032]
所述有机溶剂可以为脂族酯，其为直链或支链的单酯、二酯或三酯。脂族酯可以选自例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、甲酸酯或其混合物。在一个实施方案中，所述酯为烷基酯。在本发明的一个具体实施方案中，所述酯为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯或其混合物。根据一个实施方案，脂族酯为甘油和c1-c5酸的单酯、二酯或三酯。根据另一个实施方案，脂族酯为柠檬酸和c1-c5醇的单酯、二酯或三酯。
[0033]
根据一个优选的实施方案，所述有机溶剂可以为环酯，其选自碳酸1,2-亚丙酯(propylene carbonate)、碳酸亚乙酯(ethylene carbonate)和碳酸1,3-亚丙酯
(trimethylene carbonate)，优选碳酸1,2-亚丙酯。
[0034]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含溶于碳酸1,2-亚丙酯的2重量-％或至少2重量-％的芳基磺酰基丙烯腈，由芳基磺酰基丙烯腈和有机溶剂的总重量计算。
[0035]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含溶于碳酸1,2-亚丙酯的2重量-％或至少2重量-％的(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈，由(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈和有机溶剂的总重量计算。
[0036]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂可以包含两种或多种有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自脂族酯和环酯。
[0037]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含选自脂族酯和环酯的有机溶剂，其为与水混溶性的溶剂。
[0038]
除式(i)的组合物和至少一种选自脂族酯和环酯的有机溶剂外，所述制剂可以包含水。所述制剂可以包含水，其范围为0.1-90重量-％，优选0.5-50重量-％，更优选1-20重量-％，甚至更优选2-10重量-％。由式(i)的化合物、有机溶剂和水的总重量计算。
[0039]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含水，其量为0.1％(v/v)至90％(v/v)。
[0040]
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂中包含的水的量小于90％(v/v)、小于80％(v/v)、小于70％(v/v)、小于60％(v/v)、小于50％(v/v)、小于20％(v/v)、小于15％(v/v)、小于10％(v/v)、小于5％(v/v)、小于2％(v/v)、小于1％(v/v)、小于0.5％(v/v)、小于0.2％(v/v)、小于0.1％(v/v)或0％(v/v)。
[0041]
在本发明的仍然另一个实施方案中，所述制剂中包含的水的量高于90％(v/v)、高于80％(v/v)、高于70％(v/v)、高于60％(v/v)、高于50％(v/v)、高于20％(v/v)、高于15％(v/v)、高于10％(v/v)、高于5％(v/v)、高于2％(v/v)、高于1％(v/v)、高于0.5％(v/v)、高于0.2％(v/v)或高于0.1％(v/v)。
[0042]
根据本发明的一个实施方案，所述制剂还可以包含额外的有机溶剂，优选醇。如果所述制剂包含一种或多种额外的溶剂，则所述制剂中有机溶剂的总量可以在80-99.9重量-％，更优选90-99.9重量-％，甚至更优选95-99.5重量-％或90-96重量-％的范围，由式(i)的化合物和有机溶剂的总重量计算。可能的情况是，所述制剂中有机溶剂的总量可以在80-99.8重量-％，或85-99.5重量-％，或90-99.2重量-％，或93-99重量-％，或95-98.8重量-％，96-98.6重量-％，或97-98.5重量-％，或甚至96-98重量-％，式(i)的化合物和有机溶剂。有机溶剂的总量包括存在于制剂中的全部有机溶剂，包括脂族酯和/或环酯以及所有额外的溶剂。
[0043]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含额外的有机溶剂，其选自腈类、醇类、酮类、深度低共熔溶剂、离子液体及其混合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述制剂包含作为额外的有机溶剂的选自乙腈和丙腈的腈、选自甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇和2-乙基己醇的醇，选自乙二醇和丙二醇(propylene glycol)的二醇，选自丙酮和甲基乙基酮的酮，或它们的任何混合物。
[0044]
作为非限制性实例，乙酸胆碱可用作本发明制剂中的有机溶剂。
[0045]
在本发明的一个实施方案中，所述额外的有机溶剂选自包醚类。在一个实施方案中，所述醚选自线性醚、环醚或其混合物。在本发明的一个实施方案中，所述醚选自二乙醚二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚(mtbe)及其混合物。
[0046]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和二甲亚砜(dmso)的额外的有机溶剂。
[0047]
在本发明的一个实施方案中，所述额外的有机溶剂为选自仲丁醇、叔丁醇、异丙醇及其混合物的醇。
[0048]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含作为额外的有机溶剂的醇和作为有机溶剂的环酯。在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含选自仲丁醇、叔丁醇、异丙醇及其混合物的仲醇或叔醇，以及选自碳酸1,2-亚丙酯、碳酸亚乙酯、碳酸1,3-亚丙酯及其混合物的碳酸酯。
[0049]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含额外的有机溶剂和选自脂族酯和环酯的有机溶剂，醇与酯的比例为20:1至1:20、15:1至1:15、10:1至1:10、5:1至1:5、3:1至1:3、2:1至1:3或1:1。优选地，所述酯为碳酸1,2-亚丙酯。
[0050]
根据本发明的一个实施方案，所述制剂不含任何额外的溶剂并且其仅由选自脂族酯和环酯的有机溶剂组成。
[0051]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂还可以包含一种或多种添加剂或助剂，其量为至多5重量-％，由所述制剂的总重量计算，以改变所述制剂的性质。在本发明的具体实施方案中，所述制剂可以包含添加剂，其为乳化剂、胶凝剂、增稠剂、增溶剂或其混合物。
[0052]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂还可以包含添加剂或助剂，其为表面活性剂。所述表面活性剂的功能可以例如充当乳化剂，或者如果所述制剂包含水，则充当相转移剂以有助于芳基磺酰基丙烯腈从有机相转移到水相。在本发明的一个具体实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯例如tween
tm
、十二烷基胍、十二烷基双胍、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸盐、聚(乙二醇)衍生物例如triton
tm x、硬脂酸钠、十二烷基硫酸铵、硬脂酸铵或其混合物。
[0053]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含添加剂，其为选自包含羧酸的碱和碱土金属盐的增溶剂。适合作为增溶剂的化合物的非限制性实例包括甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、甲酸钾、乙酸钾、丙酸钾或其混合物。
[0054]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含一种或多种稳定剂，其进一步改善芳基磺酰基丙烯腈化合物在储存时的稳定性。在本发明的一个具体实施方案中，所述制剂包含抗氧化剂以防止芳基磺酰基丙烯腈化合物在制剂长期储存时氧化。
[0055]
根据一个实施方案，所述制剂可以包含残留量的二价金属离子，例如cu
2
，典型地为10-100ppm或15-80ppm的量。二价金属典型地来源于所使用的聚合催化剂。已经观察到本制剂令人意外地稳定，即使可能存在残留量的二价离子。
[0056]
如本文所用，除非另有说明，否则所有百分比均表示为制剂总质量的质量百分比。
[0057]
在本发明的一个实施方案中，所述制剂可以初始制备为具有较高浓度的芳基磺酰基丙烯腈，其在使用前稀释至期望的浓度。正如本领域技术人员所理解的，所述制剂中芳基磺酰基丙烯腈的浓度上限将受到例如芳基磺酰基丙烯腈在所用溶剂或介质中的溶解度的限制。根据期望的制剂形式的不同，浓缩物可以用适合的溶剂稀释和/或通过添加适合的添加剂物质重新配制。作为非限制性实例，可通过添加适合的胶凝剂将浓缩液体制剂重新配制为凝胶。
[0058]
在本发明的一个实施方案中，可以通过将制剂冷藏至低于环境温度的温度来进一
3-甲苯磺酰基丙烯腈的最终浓度在所有测试条件下均远高于90％。正如预期的，光和温度加速(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈的降解，但通常情况下，(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈在碳酸1,2-亚丙酯中的稳定性即使在恶劣条件下也是良好的。