制备期望的粒度分布和形态的药物晶体的方法与流程

技术领域：
本公开涉及制备某些粒度分布和形态的药物晶体的方法，该药物晶体特别适于被包覆，以提供持续释放的制剂。相关技术的描述药物晶体能够完全包覆或包封在薄聚合物膜中，并以持续的方式缓慢释放。美国专利第9,987,233号公开了聚乙烯醇包覆的丙酸氟替卡松晶体，其能够注射入关节或其他身体腔室中，由此丙酸氟替卡松在长时间内局部释放，同时由于低全身暴露而不产生临床上显著的HPA轴抑制。流化床装置通常用于包覆或包封包括药物晶体在内的离散的固体颗粒。该等装置利用差分气流来漂浮固体颗粒，而喷嘴喷射雾化包覆材料(例如聚合物溶液的液滴)以单独地包覆固体颗粒。当待包覆的药物晶体具有受控的、可再现的和均匀的粒度分布时，流化床装置最优地起作用。粒度的非均匀分布影响浮态参数的优化过程。例如，当优化包覆参数用于较小颗粒漂浮时，较大颗粒保持不移动。相反地，当针对较大颗粒优化参数时，较小的颗粒可以通过对侧壁的高冲击碰撞而破碎和/或与不均匀的涂层覆盖物聚结。细颗粒(细粒)，例如小于平均直径的15％的颗粒，能够通过堵塞装置过滤器和/或通过聚结改变涂层的质量而引起额外的问题。颗粒的形状也影响涂层质量，因为它们影响颗粒的浮力和漂浮的能力。因此，本领域亟需可再现地提供具有期望的和可控的粒度分布和形态的药物晶体。概述在此提供了适于经由流化床方法的均匀包覆的具有期望的尺寸、形状和粒度分布的多个药物晶体或药物晶体集合。还公开了用于生产该药物晶体的方法。在特定的实施方案中，药物晶体是具有立方体样形态的丙酸氟替卡松(FP)晶体(即在所有维度上相似的尺寸)和在50至250μm范围内的窄粒度分布。应当注意，本文所述的方法和过程不限于氟替卡松酯，例如丙酸氟替卡松。相反地，根据一个或多个实施方案，有利于纵向晶体生长的其他药物物质，尤其是可溶性差的药物(例如皮质类固醇)能够重结晶和调整尺寸。若干附图的简要说明图1示出了实施方案的制备特定尺寸的药物晶体群的方法的流程图。图2A至2C示出了接收的生药材料或在调整尺寸至目标维度的药物晶体前，被重结晶为厚长柱状晶体的活性药物成分(API)。图3示出了丙酸氟替卡松(FP)的单斜晶型I。图4示意性地示出了用于生产厚长晶体的晶体生长机理。图5至6分别示出了在等温条件下小规模和大规模获得的重结晶FP晶体的SEM(扫描电子显微镜)图像。图7至8分别示出了在另一等温条件下小规模和大规模获得的重结晶FP晶体的SEM图像。图9示出了实施方案的生药材料(商业来源)和重结晶FP晶体的X射线衍射图案。图10示出了台式转子/定子均浆器。图11示出了特定尺寸的(研磨，随后筛分)药物晶体的SEM图像。图12示出了实施方案的特定尺寸的药物晶体的粒度分布。图13示出了商业来源的FP晶体与本公开的实施方案获得的特定尺寸的药物晶体的并排比较。详述本公开包括用于提供具有某些目标粒度分布和形态的块状晶体的方法。该方法包括(1)提供具有纵横比大于1且小于20的重结晶的柱状晶体，给定柱状晶体的纵横比是沿长轴的最长尺寸与垂直于长轴的横面的最短尺寸之比；以及(2)调整重结晶的柱状晶体的尺寸，以提供具有某些目标维度的特定尺寸的晶体集合，其中，所述调整尺寸包括沿着各自的长轴分割至少一部分所述重结晶的柱状晶体，同时保持垂直于所述长轴的所述横面的尺寸。尽管该方法适用于任何晶体，但其尤其适于产生块状药物晶体，即单分散的尺寸、形状和质量分布的特定尺寸的药物晶体集合，使其尤其适于被流化床类型的包覆装置包覆。图1示意性地示出了本公开的实施方案的方法。该方法(100)利用生药物质，例如来自商业来源的API(110)，其通常是微粉化的晶体(例如小于5微米)。然后将接收的API(110)重结晶(120)，以提供具有纵横比在大于1且小于20的范围内的柱状晶体，给定柱状晶体的纵横比是沿长轴的最长尺寸与垂直于长轴的横面的最短尺寸之比。然后调整重结晶的柱状晶体的尺寸(130)，以提供目标维度的块状药物晶体。调整尺寸步骤包括研磨，通过该研磨，使至少一部分重结晶的柱状晶体沿长轴优先分割，即保持垂直于长轴的横面的维度。将分割的晶体进行筛分，并且收集满足某些目标维度的那些晶体。所得块状药物晶体(140)包括具有如本文定义的窄粒度分布的特定尺寸的晶体集合。特别地，块状药物晶体具有基本上均匀的形状、尺寸和质量分布，并且适于流化床包覆。在某些实施方案中，由重结晶的柱状晶体缩短特定尺寸的晶体，但保持垂直于重结晶的柱状晶体的长轴的横面的维度。在某些实施方案中，特定尺寸的晶体具有在1至3的范围内的纵横比。在更具体的实施方案中，特定尺寸的药物晶体是立方体形状的并且具有约1的纵横比。如本文中所使用的，“基本上均匀”的“基本上相同”系指不超过25％，或优选不超过15％，或优选不超过5％的差异。图2A至2C示出了具体实施方案，其中首先将生药材料(例如，如图2A中所示的可商购的结晶丙酸氟替卡松)重结晶为大的柱状晶体(图2B)，随后调整尺寸(例如，将重结晶的柱状晶体缩短并筛分)为如本文所定义的窄粒度分布的特定尺寸的晶体(图2C)。为了有效地进行调整尺寸的过程，重要的是首先使待调整尺寸的重结晶的柱状晶体的尺寸满足某些目标维度。在更具体的实施方案中，重结晶的柱状药物晶体的目标维度满足一个或多个下列标准：(i)总质量的90％(D90)不大于1200微米；(ii)总质量的50％(D50)小于350±180微米；(iii)不超过总质量的10％(D10)小于50微米；(iv)总量的75％体积比或更多的药物晶体具有1至5的纵横比。在其他更具体的实施方案中，重结晶的柱状晶体的最短维度至少为10至500微米。如本文所用，激光衍射是用于测量和分析样品或颗粒集合(例如重结晶的柱状晶体和特定尺寸的晶体)的粒径和粒度分布的方法。更具体地，D10值系指直径，此时样品质量的10％由直径小于该值的颗粒组成。同样地，D50值是颗粒直径，此时样品质量的50％小于并且样品质量的50％且大于该值。在直方图中，D10、D50和D90截取粒径的累积质量的10％、50％和90％。由于所有颗粒的密度是相同的，所以质量和体积是线性相关的，因此％保持相同。所使用的方法还报告了体积的累积分布。在更具体的实施方案中，调整尺寸步骤包括在转子/定子均浆器中研磨柱状晶体。通常，转子/定子均浆器包括旋转的内转子、静止的外鞘、载体液体介质和固体介质(例如，重结晶的柱状晶体)。在更具体的实施方案中，调整尺寸步骤还包括筛分药物晶体的步骤。在某些实施方案中，所得的特定尺寸的晶体具有满足一个或多个如下标准的尺寸：(i)总质量的90％(D90)不大于190微米；(ii)总质量的50％(D50)小于90±20微米；(iii)不超过总质量的10％(D10)小于30微米；(iv)总量的75％体积比或更多的块状药物晶体或药物晶体集合具有1至3的纵横比。本文公开的方法尤其适于重结晶和调整API的晶体(即药物晶体)的尺寸，其能够通过流化床方法包覆。因此，另一实施方案提供了涂覆的药物晶体集合，使用聚合物薄膜包覆每一药物晶体。合适的聚合物包括聚乙烯醇和可生物降解的聚酯，例如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚(三亚甲基碳酸酯)(pTMC)。用于包覆的优选的聚合物是聚乙烯醇。薄膜约1至10微米厚。具体特征在下文中进一步详细描述。重结晶重结晶是首先产生大的、超大型尺寸的晶体的先决条件，所述晶体能够被进一步调整尺寸(例如缩短)，以提供目标维度的特定尺寸的晶体。适当地，通过优先的纵向晶体生长，超大型尺寸的晶体具有柱状晶体形状(也称为“柱状晶体”)。如本文所用，“柱状晶体”广泛地系指类似于柱的晶体形状，即晶体具有主轴和沿着主轴基本上相同的形状和尺寸的横面(即垂直于主轴)。如本文所公开的，柱状晶体的大部分(至少90％)具有在50至250微米范围内的厚度(即，垂直于长轴的横面的最短尺寸)，以及在大于1且小于20的范围内的纵横比。柱状晶体能够长达毫米或者甚至厘米长。这些柱状晶体被称为超大型尺寸的，因为它们是厚且长的，其能够被调整为具有50至250微米范围内的目标维度的立方体样的目标形态。由于晶体生长停滞，超大型尺寸的晶体不容易通过常规重结晶来实现。图3示出了丙酸氟替卡松(FP)的单斜晶型I。与a-b面(横面)相比，晶体结构显示沿c轴(纵向)的优先晶体生长。然而，在a-b面能够生长到10至15微米的宽度之前，该优先生长倾向于停滞。实际上，通常涉及潜溶剂、反溶剂(直接和反向法)、在成核和生长上的表面/界面改性剂、缓慢和快速冷却等的已知的重结晶方法仅能够产生薄的、针状晶体，其中至少一维度不能满足目标维度。与常规的重结晶相反，根据本公开的实施方案，可商购的FP晶体能够从甲醇中重结晶为超大型尺寸的晶体。通过在重结晶期间控制时间和条件(例如温度)，即使在c轴生长减慢之后，还允许晶体沿着a-b面生长更厚。图4示意性地示出了生长机理。所得的超大型尺寸的晶体(200)具有沿长轴的最长维度(L)和横面的最短维度(D)。纵横比为L/D。合适地，最短尺寸(D)可以与调整尺寸的药物晶体的至少一目标维度基本上相同，从而主要通过沿着超大型尺寸的晶体的长度的断裂来促进调整尺寸。在某些实施方案中，重结晶的柱状药物晶体的目标维度满足一个或多个以下标准：(i)总质量的90％不大于1200微米(D90)；(ii)总质量的50％小于350±180微米(D50)；(iii)不超过总质量的10％小于50微米(D10)；(iv)总量的75％重量比或更多的药物晶体具有1至5的纵横比。调整尺寸为了获得目标维度，通过在转子/定子均浆器中研磨来适当地调整超大型尺寸的晶体的尺寸，其具有可选的筛分和冲洗步骤。通常地，大的晶体通过喷射或针盘磨来调整尺寸。然而，它们倾向于产生具有大量细粒的非均匀晶体。具有c轴外延生长的晶体(例如，FP晶体)是极脆的，并且常规的喷射或针盘磨不可避免地产生不能满足目标维度的很细的粉末。根据实施方案，利用转子/定子型均浆器，其解决了常规调整尺寸方法的技术限制。转子/定子均浆器通常包括旋转的内转子、静止的外鞘、载体液体介质和固体介质。这种类型的均浆器通常用于生产细颗粒或乳液。令人惊讶地发现，通过控制操作参数，由重结晶步骤获得的超大型尺寸的晶体能够沿着长轴(例如c轴)均匀地分解，而最短维度(宽度)基本上不变。特别地，通过优化转子头的配置(细的、中等的或粗的任何组合)、转子速率(3000至26000rpm的范围)、固体含量(重结晶的柱状晶体的5至50％w/v)、载体流体的类型和转子/定子的运行次数(1至10次运行)，厚长晶体主要沿着c轴平缓地分解(缩短)，对形成非常细小的颗粒是最小的损失。载体流体可以包括水、一种或多种极性有机溶剂(例如丙酮)、一种或多种质子溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或其组合。任选地，表面活性剂可存在于载体流体中。合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如聚山梨酯。在更具体的实施方案中，聚山梨酯80(例如，0.1至0.5％w/v)。如果需要，调整尺寸还可以包括筛分研磨的(例如缩短的)晶体，以进一步减小粒度分布。在各种实施方案中，研磨的晶体可以通过一个或多个筛进行筛分，以消除细粒或残余的大晶体。通常，两个单独的筛分步骤能够可再现地大规模产生紧密的粒度分布。此外，可以冲洗过筛的晶体以进一步去除细粒。通常，使用包含表面活性剂，水和任选地诸如甲醇、乙醇、异丙醇等一种或多种水溶性溶剂冲洗筛分的晶体一次或多次。合适的表面活性剂包括聚山梨酯，如聚山梨酯80。在某些实施方案中，表面活性剂的存在量为冲洗液的0.05至1.0％。例如，冲洗液可以是0.5％聚山梨酯80溶液。在某些实施方案中，通过本文公开的方法获得的特定尺寸的药物晶体是满足一个或多个以下统计标准的药物晶体集合：(i)总质量的90％(D90)不大于190微米；(ii)总质量的50％(D50)小于90±20微米；(iii)不超过总质量的10％(D10)小于30微米；(iv)总量的75％体积比或更多的块状药物晶体或药物晶体集合具有1至3的纵横比。实施例实施例1丙酸氟替卡松的重结晶45℃下等温缓慢蒸发丙酸氟替卡松在甲醇中从10至15mg/ml的浓度以小规模和大规模重结晶。在缓慢蒸发期间，例如72小时，将温度稳定地保持在45℃。小规模在20ml至2L溶液中进行；而大规模在20至100L中进行。图5示出了小规模的重结晶颗粒的SEM图像，而图6示出了大规模的图像。如图所示，小规模和大规模均产生了适于进一步调整尺寸的厚长晶体。实施例2丙酸氟替卡松的重结晶25℃下等温缓慢蒸发丙酸氟替卡松在甲醇中从10至15mg/ml的浓度以20ml至2L的小规模和20至100L的大规模重结晶。在缓慢蒸发期间，例如20小时，将温度稳定地保持在25℃。图7示出了小规模生产的颗粒的SEM图像，并且图8示出了大规模的SEM。运行不同的大规模批次，以显示重结晶方法的再现性。四个大规模批次的粒径分析的激光衍射结果如下：D10D50D90批次1119365876批次297323838批次372253798批次482288820当计算结果时，激光衍射法假设等同球形。成像分析中的纵横比示出了从3至50的纵横比的范围，而大多数纵横比在5至20的范围内。重结晶的丙酸氟替卡松符合USP标准，并且确认为与丙酸氟替卡松的原始可商购晶型相同的晶型I多晶型晶型。图9比较了接收的(晶型I)和重结晶FP晶体的X射线衍射图。如图所示，在重结晶之后，晶型I多晶型物未改变。实施例3调整丙酸氟替卡松的尺寸在转子/定子均浆器中研磨由实施例1或2生产的重结晶的丙酸氟替卡松晶体。图10示出了转子/定子均浆器的台式模型。一组示例性操作参数如下：5至10％固体介质；载体流体：0.1％至0.5％聚山梨酯80(表面活性剂)的USP水溶液转子速率：15000至20000rpm(研磨机能够在3000至26000rpm的范围内运行)转子配置包括粗的、中等的或细的或两个或更多个转子的组合；该循环的运行次数高至5次然后将研磨的晶体通过两个单独的筛进行筛分，以消除细粒或残余的大晶体。图11示出了调整尺寸的(研磨，随后筛分)药物晶体的SEM图像。图12示出了使用Malvern粒度分析仪的整个粒度分布。如图所示，所获得的药物具有相对窄的分布和最小量的细材料，并且不存在非常细的材料(没有低于9μm的颗粒)。图13示出了显示颗粒尺寸显著变化的商业来源的FP晶体与本公开的实施方案形成的具有目标维度的FP药物晶体的并排比较。实施例4药物释放行为药物晶体的紧密粒度分布改善了包覆过程，并且进而改善了包封药物的释放曲线。特别地，通过在包覆之前从药物晶体中去除细粒，包覆质量和效率都得到改善。药物释放行为的体内测试表明，与具有较宽粒度分布的包覆颗粒相比，来自窄粒度分布的包覆颗粒的释放(例如，D50是在50至250微米的范围内)更慢且更稳定。能够组合上述各种实施方案以提供另外的实施方案。在本说明书中提及和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，包括但不限于[插入清单]，通过引用的方式将其整体并入本文。如果需要，能够修改实施方案的各方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案。根据以上详细描述，能够对实施方案进行这些和其他改变。通常，在以下权利要求书中，所使用的术语不应被解释为将权利要求书限制于说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而是应被解释为包括所有可能的这些实施方案，以及这些权利要求所拥有的等同物的全部范围。因此，权利要求书不受本公开的限制。本申请要求于2019年4月10日提交的美国临时申请第62/832,179号的优先权，通过引用的方式将其全部内容并入本文。当前第1页12