一种常温下合成含氮苯酞类化合物的方法与流程

1.本发明属于苯酞类化合物领域，具体涉及一种常温下合成含氮苯酞类化合物的方法。


背景技术：

2.苯酞类化合物广泛存在于菊科等植物及中草药之中，具有很高的药理研究价值，它被认为是很多药材药用价值的根源。其药用价值能够治疗很多的疾病，例如苯酞类化合物具有抗血凝、抗急性缺血性脑卒和抗惊厥等的作用。
3.苯酞类化合物的合成方法有很多，常见的合成方法有：
4.1、以邻苯二甲酸酐为起始原料，以邻苯二甲酸酐为原料，经硼氢化钠还原得中间体，再经过有溴丙烯及锡存在的条件下进行烯丙基化、硼氢化氧化和二甲基锌甲基化等多步反应，合成目标产物。
5.2、以邻溴基甲醛为起始原料，在dnbe的存在下，邻溴基苯甲醛与(bu)2zn进行烷基化反应得到目标产物。
6.3、以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，将邻醛基苯甲酸缓慢滴加到新制的n-bumgbr格氏试剂中，回流2h，再饱和nh4cl溶液猝灭反应，待反应平稳后，再加入10％的盐酸，继续搅拌用2h，分液，萃取，柱色谱分离纯化既可得到目标产物。
7.4、以苯酞为起始原料，将苯酞在光照条件下溴代，然后将得到的3-溴代苯酞与仲胺在非极性溶剂中反应，得到含杂原子氮的苯酞衍生物。
8.但是，传统反复合成方法的反应步骤较多，反应条件复杂，后处理繁琐，最终导致产率下降，成本提高。


技术实现要素：

9.针对上述存在的技术问题，本发明提供了一种常温下合成含氮苯酞类化合物的方法，以2-羧基苯甲醛为原料，在无水乙醇做溶剂的条件下与伯胺或仲胺发生反应，直接得到目标产物，具有反应步骤简单、反应条件温和、分离纯化容易的技术效果。
10.为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
11.一种常温下合成含氮苯酞类化合物的方法，包括如下步骤：
12.步骤1：在圆底烧瓶中加入2-羧基苯甲醛；
13.步骤2：在步骤1的圆底烧瓶继续加入无水乙醇，将2-羧基苯甲醛溶解；
14.步骤3：将芳伯胺或芳仲胺用无水乙醇溶解，并滴入步骤2的圆底烧瓶中，室温下搅拌至沉淀析出，继续搅拌2h，减压抽滤；
15.步骤4：将步骤3减压抽滤后的滤渣用无水乙醇洗涤2-3次，得到粉末状含氮苯酞类化合物；
16.步骤5：将粉末状含氮苯酞类化合物用无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶。
17.优选地，所述步骤2中2-羧基苯甲醛和无水乙醇的比例为1mmol/ml。
18.优选地，所述步骤1中的2-羧基苯甲醛与步骤3中的芳伯胺或芳仲胺的比例为1:1。
19.优选地，所述步骤5的具体操作方法为：将步骤4的粉末状含氮苯酞类化合物倒入三口烧瓶中，量取体积比为5:1的无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂于恒压漏斗中，逐滴加入至三口烧瓶中，用电热套对三口烧瓶进行加热，使液体沸腾，至粉末状含氮苯酞类化合物刚好溶解为止，撤去热源，自然冷却至室温，将析出的产物进行过滤，得到有晶型的含氮苯酞类化合物。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
21.反应步骤简单、反应条件温和、分离纯化容易，成本更低。
附图说明
22.附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
23.在附图中：
24.图1为本发明的方法流程图；
25.图2为2-羧基苯甲醛与芳伯胺合成苯酞类化合物的路线；
26.图3为2-羧基苯甲醛与芳仲胺合成苯酞类化合物；
27.图4为芳伯胺反应机理；
28.图5为芳伯胺反应机理；
29.图6为实施例1的红外光谱图；
30.图7为实施例1的核磁共振氢谱图；
31.图8为实施例1的核磁共振碳谱图；
32.图9为实施例2的红外光谱图；
33.图10为实施例2的核磁共振氢谱图；
34.图11为实施例2的核磁共振碳谱图；
35.图12为实施例3的红外光谱图；
36.图13为实施例3的核磁共振氢谱图；
37.图14为实施例3的核磁共振碳谱图；
38.图15为实施例4的红外光谱图；
39.图16为实施例4的核磁共振氢谱图；
40.图17为实施例4的核磁共振碳谱图；
41.图18为实施例5的红外光谱图；
42.图19为实施例5的核磁共振氢谱图；
43.图20为实施例5的核磁共振碳谱图；
44.图21为实施例6的红外光谱图；
45.图22为实施例6的核磁共振氢谱图；
46.图23为实施例6的核磁共振碳谱图；
47.图24为实施例7的红外光谱图；
48.图25为实施例7的核磁共振氢谱图；
49.图26为实施例7的核磁共振碳谱图；
50.图27为实施例8的红外光谱图；
51.图28为实施例8的核磁共振氢谱图；
52.图29为实施例8的核磁共振碳谱图；
53.图30为实施例9的红外光谱图；
54.图31为实施例9的核磁共振氢谱图；
55.图32为实施例9的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
56.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
57.因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
58.参照附图1-32所示，一种常温下合成含氮苯酞类化合物的方法，包括如下步骤：
59.步骤1：在圆底烧瓶中加入2-羧基苯甲醛；
60.步骤2：在步骤1的圆底烧瓶继续加入无水乙醇，将2-羧基苯甲醛溶解；
61.步骤3：将芳胺或仲胺用无水乙醇溶解，并滴入步骤2的圆底烧瓶中，室温下搅拌至沉淀析出，继续搅拌2h，减压抽滤；
62.步骤4：将步骤3减压抽滤后的滤渣用无水乙醇洗涤2-3次，得到粉末状含氮苯酞类化合物；
63.步骤5：将步骤4的粉末状含氮苯酞类化合物倒入三口烧瓶中，量取体积比为5:1的无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂于恒压漏斗中，逐滴加入至三口烧瓶中，用电热套对三口烧瓶进行加热，使液体沸腾，至粉末状含氮苯酞类化合物刚好溶解为止，撤去热源，自然冷却至室温，将析出的产物进行过滤，得到。
64.所述步骤2中2-羧基苯甲醛和无水乙醇的比例为1mmol/ml。步骤1中的2-羧基苯甲醛与步骤3中的芳伯胺或芳仲胺的比例为1:1。
65.其中，2-羧基苯甲醛与伯胺合成苯酞类化合物的路线如图2所示，2-羧基苯甲醛与仲胺合成苯酞类化合物如图3所示。
66.实施例1：
67.步骤1：在25ml圆底烧瓶中加入2mmol2-羧基苯甲醛；
68.步骤2：在步骤1的圆底烧瓶继续加入2ml无水乙醇，将2-羧基苯甲醛溶解；
69.步骤3：将2mmol苯胺用无水乙醇溶解，并滴入步骤2的圆底烧瓶中，室温下搅拌至沉淀析出，继续搅拌2h，减压抽滤；
70.步骤4：将步骤3减压抽滤后的滤渣用无水乙醇洗涤2-3次，得到粉末状含氮苯酞类化合物；
71.步骤5：将步骤4的粉末状含氮苯酞类化合物倒入三口烧瓶中，量取体积比为5:1的无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂于恒压漏斗中，逐滴加入至三口烧瓶中，用电热套对三口烧瓶进行加热，使液体沸腾，至粉末状含氮苯酞类化合物刚好溶解为止，撤去热源，自然冷却至室温，将析出的产物进行过滤，得到3-苯基氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
72.产物结构表征数据：
73.产率：82％
74.沸点(m.p.)：174.0-174.8℃。
75.图6为实施例1的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3333(n-h)，1739(酯基c＝o)，1260(c-o-c)，1158(c-o-c)，754(苯环邻位取代)。
76.图7为实施例1核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.90～7.838(m，2h，phh)，7.75～7.70(m，2h，phh)，7.31(d，j＝10.8，1h，nh)，7.24(t，j＝8.0，2h，phh)，7.17(d，j＝10.8，1h，ch)，6.969(d，j＝8.0，2h，phh)，6.82(d，j＝7.2，1h，phh)。
77.图8为实施例1的核磁共振碳谱
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.58，146.33，145.62，134.82，130.96，129.55，127.93，125.21，124.56，119.77，114.80。
78.实施例2：
79.与实施例1不同的是，本实施例的芳伯胺为对硝基苯胺，最终制备得到得到3-(4-硝基苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
80.产物结构表征数据：
81.产率：75％；
82.沸点m.p.223.9-234.7℃。
83.图9为实施例2的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3322(n-h)，3071(ar-h)，1750(酯基c＝o)，1503(-no2)，1334(no2)，1267，1149(c-o-c)，859(苯环对位取代)，753(苯环邻位取代)。
84.图10为实施例2的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：8.43(d，j＝9.6，1h，n-h)，8.18(d，j＝9.2，2h，phh)，7.95～7.82(m，2h，phh)，7.81～7.73(m，2h，phh)，7.27(d，j＝9.6，ch)，7.10(d，j＝9.2，2h，phh)。
85.图11为实施例2的核磁共振碳谱图
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.21，152.27，145.59，139.71，135.18，131.32，127.36，126.35，125.38，124.67，114.04，86.01。
86.实施例3：
87.与实施例2不同的是，本实施例的芳伯胺为甲氧基苯胺，最终制备得到得到3-(4-甲氧基苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
88.产物结构表征数据：
89.产率：89％；
90.沸点m.p.140.4-141.5℃。
91.图12为实施例3的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3318(n-h)，3052(ar-h)，1743(酯基c＝o)，1256(c-o-c)，1154(c-o-c)，825(苯环对位取代)，785(苯环邻位取代)。
92.图13为实施例3的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.89～7.68(m，4h，phh，nh)，7.08～6.85(m，6h，phh，ch)，3.71(s，3h，ch3)
93.图14为实施例3的
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.58，153.51，146.38，139.18，134.68，130.90，128.11，125.07，124.56，116.21，115.00，89.77，55.75。
94.实施例4：
95.与实施例3不同的是，本实施例的芳伯胺为对氟苯胺，最终制备得到得到3-(4-氟苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
96.产物结构表征数据：
97.产率：77％；
98.沸点m.p.177.9-179.0℃。
99.图15为实施例4的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3329(n-h)，3041(ar-h)，1736(酯基c＝o)，1229(c-o-c)，1158(c-o-c)，827(苯环对位取代)，747(苯环邻位取代)。
100.图16为实施例4的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.90～7.70(m，4h，phh)，7.30～7.27(d，2h，nh)，7.14～7.07(m，3h，phh，ch)，6.98～6.94(m，2h，phh)
101.图17为实施例4的核磁共振碳谱
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.53，146.21，142.13，134.86，12788，125.15，124.56，116.15，115.49，88.86。
102.实施例5：
103.与实施例4不同的是，本实施例的芳伯胺为对氯苯胺，最终制备得到得到3-(4-氯苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
104.产物结构表征数据：
105.产率：78％；
106.沸点m.p.178.1-179.0℃。
107.图18为实施例5的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3343(n-h)，3041(ar-h)，1739(酯基c＝o)，1250(c-o-c)，1159(c-o-c)，821(苯环对位取代)，762，746(苯环邻位取代)。
108.图19为实施例5的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.90～7.83(m，2h，phh)，7.75～7.69(m，2h，phh)，7.69(d，1h，j＝10.4hz，nh)，7.28(d，2h，phh)，7.44(d，1h，j＝10.8hz，ch)，6.98～6.96(d，2h，phh)
109.图20为实施例5的核磁共振碳谱
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.47，146.09，144.70，134.92，131.07，129.35,127.77，125.20，124.57，123.29，116.30，88.03。
110.实施例6：
111.与实施例5不同的是，本实施例的芳伯胺为对溴苯胺，最终制备得到得到3-(4-溴苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
112.产物结构表征数据：
113.产率：78％；
114.沸点m.p.176.5-177.0℃。
115.图21为实施例6的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3344(n-h)，3070(ar-h)，1742(酯基c＝o)，1282(c-o-c)，818(苯环对位取代)，761，744(苯环邻位取代)。
116.图22为实施例6的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.91～7.70(m，4h，phh)，7.50～7.41(dd，3h，j1＝10.4hz，j2＝8.8hz，nh，phh)，7.40(d，1h，j＝10.8hz，ch)，6.94～6.92(d，2h，j＝8.4hz，phh)
117.图23为实施例6的核磁共振碳谱
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.46，146.07，145.11，134.92，132.20，131.07，127.76，125.20，124.57，116.81，110.91，87.90。
118.实施例7：
119.与实施例6不同的是，本实施例的芳伯胺为对溴苯胺，最终制备得到得到3-(4-碘苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
120.产物结构表征数据：
121.产率：79％
122.沸点m.p.176.7-178.0℃
123.图24为实施例7的红外光谱ir(kbr，cm-1
)：3365(n-h)，3070(ar-h)，1742(酯基c＝o)，1282(c-o-c)，818(苯环对位取代)，761，744(苯环邻位取代)。
124.图25为实施例7的核磁共振氢谱1h nmr(dmso-d6)，δ：7.91～7.70(m，4h，phh)，7.55～7.46(dd，3h，j1＝8.4hz，j2＝10.8，phh，nh)，7.13(d，1h，j＝10.8hz，ch)，6.23(d，2h，j＝8.0hz，phh)
125.图26为实施例7的核磁共振碳谱
13
c nmr(dmso-d6)，δ：169.46，146.07，145.59，137.97，134.92，131.06，127.76，125.20，124.57，117.34，87.79，81.59。
126.实施例8：
127.与实施例7不同的是，本实施例为芳仲胺为氮甲基苯胺，最终制备得到得到3-(n-甲基-n-苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
128.产物结构表征数据：
129.产率90％，
130.沸点m.p.156.5-157.8℃
131.图27为实施例8的红外光谱ir(kbr，cm-1
)3060(phh)，1755(酯c＝o)，1601(phh)，1497(phh)741。
132.图28为实施例8的核磁共振氢谱1hnmr(dmso-d6)，δ：7.93(d，j＝7.6，1h，phh)，7.88(m，j＝7.6，1h，phh)，7.74～7.67(m，2h，phh)，7.40(s，1h，ch)，7.37～7.33(q，2h，phh)，7.23(d，j＝8.0，2h，phh)，6.99(t，j＝7.2，1h，phh)，2.54(s，3h，ch3)。
133.图29为实施例8的核磁共振碳谱
13
cnmr(dmso-d6)，δ：169.22，148.83，145.63，135.20，131.04，129.61，128.07，125.50，124.25，121.44，117.46，94.10，33.06。
134.实施例9：
135.与实施例8不同的是，本实施例的芳仲胺为二苯胺，最终制备得到得到3-(n,n-二苯基)氨基异苯并呋喃-1(3h)-酮。
136.产物结构表征数据：
137.产率56％，
138.沸点m.p.136.2-137.1℃
139.图30为实施例9的红外光谱ir(kbr，cm-1
)3061(phh)，1746(酯c＝o)，1589(phh)，1493(phh)，752。
140.图31为实施例9的核磁共振氢谱1hnmr(dmso-d6)，δ：7.79～7.67(m，4h，phh)，7.50(t，j＝7.6，1h，ch)，7.28～7.24(t，j＝8.0，4h，phh)，7.07～7.0,4(m，6h，phh)。
141.图32为实施例9的核磁共振碳谱
13
cnmr(dmso-d
60
)，δ：169.20，145.22，134.49，130.60，129.71，127.96，125.54，124.91，124.71，124.25，91.44。
142.实验结果与讨论:
143.伯胺实验结果如下表1所示，由实验发现，2-羧基苯甲醛与对甲氧基苯胺反应出现
沉淀速度最快，产率最高，而在与对硝基苯胺反应最慢，产率最低。这是因为对甲氧基对苯环是给电子基团，使电原子的电子云密度增加，有利于亲核反应，而对硝基是强的吸电子基，使氮原子上的电子云密度下降不利于亲核反应。
144.该反应的机理如图4所示，首先是伯胺与邻羧基苯甲醛中的醛基发生亲核加成反应，形成亚胺碳正离子中间体，然后邻位的羧基再与亚胺碳正离子中间体发生分子内亲核反应得到苯酞类衍生物。
145.表1 2-羧基苯甲醛与伯胺反应结果表
[0146][0147]
芳仲胺的反应机理如图5所示，首先是仲胺与邻羧基苯甲醛中的醛基发生亲核加成反应生成醇胺，后脱水形成烯胺；然后是邻位的羧基与生成的烯胺的反应。其中起决定作用的是第一步的亲核加成反应，其影响因素主要有羰基碳的正电性大小、亲核试剂的亲核能力大小、空间位阻的大小。由于甲基为给电子基，n-甲基苯胺中的n上的电子云密度要大于二苯胺，且进攻时的空间位阻前者也小于后者，因此前者的亲核能力要大于二苯胺，所以邻羧基苯甲醛与n-甲基苯胺的速率远远大于二苯胺与该醛的反应。
[0148]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。