一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，具有结构通式i其中，r
a
、r
b
各自独立选自氢、卤素、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、环烷基、氰基、吗啉基、苯基、取代苯基、芳香杂环基、取代芳香杂环基；rc为其中r1选自氢、c
1-c6烷基、芳香基；r2选自c
1-c6烷基磺酰胺基、吗啉基、取代c
1-c6烷基哌嗪基、c
1-c6烷基氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数；r3选自氢、c
1-c6烷基、芳香基；r4选自氢、c
1-c6烷基、卤素、氰基、羧基、杂原子取代烷基，m取0至3的整数；r5选自氢、c
1-c6烷基、芳香基、取代芳香基、磺酰基、取代磺酰基、酰基、取代酰基、甲酸苯酯基、4-吗啉羰酰基；y选自2.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述r
a
、r
b
为苯基；r
c
为时，其结构通式i
a
为其中r1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基；r2选自甲基磺酰胺基、对甲基苯磺酰胺基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、甲氨基、氨基噻唑，n取1至5的整数。3.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述r
a
、r
b
为苯基；r
c
为时，其结构通式i
b
为
其中r3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；r4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、n,n-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。4.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述r
a
、r
b
为苯基；r
c
为时，其结构通式i
c
为其中r5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基、2-噻吩甲酰基、甲酸苯甲酰基、4-吗啉羰酰基；y选自5.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述r
a
、r
b
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、n-单取代烷基、n,n-双取代烷基、s-取代烷基、o-取代烷基，r
c
为时，其结构通式i
d
为其中r5选自氢、甲基、乙基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、3-氯丙酰基、特戊酰基；y选自6.如权利要求1所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物，其特征在于，所述r
a
、r
b
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、n-单取代烷基、n,n-双取代烷基、s-取代烷基、o-取代烷基，r
c
为时，其结构通式i
e
为
其中r3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、苄基；r4选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、氨基、羟基、n,n-二甲基、卤素、甲氧基、氰基、羧基、氰基乙烯基、4-氰基苯基，m取0至3的整数。7.权利要求2所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将苯偶酰a、甘氨酰胺b、naoh加入到甲醇中加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，调节ph，抽滤，得中间体；将干燥后的中间体溶于pocl3中，加热回流搅拌反应，反应结束后冷却反应液，用冰水混合物淬灭反应体系，调节ph，抽滤、重结晶得到化合物c；(2)将步骤(1)得到的化合物c加入到dmf中，依次加入n-取代氨基醇、k2co3，加压加热条件下回流反应，反应结束后纯化得到化合物d；(3)将步骤(2)得到的化合物d、四丁基硫酸氢铵加入到二甲苯与40％koh的混合溶液中，冷却至0℃，向其中滴加溴乙酸叔丁酯，滴加过程控制混合溶液温度在0～5℃，然后室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物e；(4)将步骤(3)得到的化合物e、naoh加入到甲醇中，加热回流反应，反应完成后蒸干甲醇，加入水溶解，调节ph，抽滤得化合物f；(5)将步骤(4)得到的化合物f、1-羟基苯丙三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺加入到二氯甲烷溶剂中，室温搅拌反应30min，然后向其中加入胺类化合物，继续室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物ⅰa
，记为g。8.如权利要求3所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
合成路线
①
：将化合物c、取代苄胺、k2co3依次加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物h；然后将化合物h、nah、碘化物依次溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物ⅰb
，记为i；合成路线
②
：将化合物c、n-取代胺衍生物、k2co3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物ⅰb
，记为i；合成路线
③
：将化合物c、取代胺类化合物、k2co3加入到乙腈溶剂中，加热搅拌反应，反应完成后纯化得到化合物j；然后将化合物j、nah、取代苄溴或苄氯依次加入到二氯甲烷或无水四氢呋喃溶剂中，室温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物ⅰb
，记为i。9.如权利要求4至6任一项所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，当r
a
、r
b
为苯基；r
c
为时，其结构通式i
c
对应化合物的制备包括以下步骤：(1)将化合物c、4-boc-哌嗪或4-boc-氨基哌啶或4-boc-氨甲基哌啶、k2co3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物k；(2)将步骤(1)得到的化合物k溶于二氯甲烷中得到混合液，向其中加入三氟乙酸，室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物l；(3)将步骤(2)得到的化合物l溶于二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺中得到混合液，依次向其中加入k2co3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，室温或加热搅拌，反应结束后纯化得到
化合物ⅰc
，记为m；当r
a
、r
b
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基，r
c
为时，其结构通式i
d
对应化合物的制备过程包括以下步骤：(1)将化合物n、4-boc-哌嗪或4-boc-氨基哌啶或4-boc-氨甲基哌啶、k2co3或三乙胺依次加入到乙腈或1,4-二氧六环溶剂中，加热搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物o；(2)将步骤(1)得到的化合物o、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、csco3或k2co3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物p；(3)将步骤(2)得到的化合物p、n-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到中间体；将中间体溶于二氯甲烷得到混合液，向其中加入三氟乙酸进行室温搅拌反应，反应结束后经淬灭、萃取、旋干得到化合物q；(4)将步骤(3)得到的化合物q溶于二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺，依次加入k2co3、取代酰卤或取代羧酸或卤代烷烃，搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物r；(5)将步骤(4)得到的化合物r、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、csco3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物ⅰd
，记为s；当r
a
、r
b
分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、苯基、取代苯基、4-苯基苯基、苯并-1,4-二氧六环-6-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-嘧啶基、4-取代氨基哌啶基、4-取代氨甲基哌啶基、n-单取代烷基、n,n-双取代烷基、s-取代烷基、o-取代烷基，r
c
为时，其结构通式ⅰe
对应化合物的制备包括以下步骤：
(1)将化合物n溶于乙腈或二氧六环溶液中，依次加入k2co3或三乙胺、伯胺或伯胺盐酸盐，常温搅拌，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶得到化合物t；(2)将步骤(1)得到的化合物t溶于超干四氢呋喃中，加入叔丁醇钠或叔丁醇钾或氢化钠，室温搅拌，随后加入苄溴或苄氯，室温搅拌，反应结束后纯化的化合物u；(3)将步骤(2)得到的化合物u、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、csco3或k2co3依次加入到1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，惰性气体保护下加热搅拌，反应结束后纯化得到化合物v；(4)将步骤(3)得到的化合物v、n-溴代丁二酰亚胺依次加入到超干四氢呋喃溶液中，室温搅拌，反应结束后纯化得到化合物w；(5)将步骤(4)得到的化合物w、苯硼酸或硼酸酯或其胺类衍生物、四(三苯基膦)钯、csco3在惰性气体保护下加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，加热回流搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物ⅰe
，记为x。10.如权利要求1至6任一项所述的2,3,5-三取代吡嗪类化合物的应用，其特征在于，所述2,3,5-三取代吡嗪类化合物作为活性成分用于制备skp2抑制剂。

技术总结
本发明公开了一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物，该化合物结构新颖，能够对Skp2蛋白产生良好的抑制活性，进而产生抗肿瘤作用。本发明还公开了上述化合物的制备方法，具有反应路线简单、条件温和、操作方便、收率高的特点。本发明还公开了上述化合物的应用，该化合物在细胞及蛋白水平对Skp2蛋白均具有较高的抑制活性，能够通过抑制Skp2通路，进而产生抗肿瘤作用。该化合物对Skp2蛋白的IC


技术研发人员：刘宏民 石晓静 赵兵 张坤 胡开召 李敏
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：2021.11.29
技术公布日：2022/1/25