一种含有聚己内酯的聚乙烯醇微球及其制备方法与流程

1.本发明属于介入医疗技术领域，特别涉及a61k9/50领域，具体涉及一种含有聚己内酯的聚乙烯醇微球及其制备方法。


背景技术：

2.聚己内酯(pcl)，是一种有机高分子聚合物，具有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性，细胞可在其基架上正常生长，并降解成二氧化碳和水，自然环境下6-12个月即可完全降解。而被广泛用作医用生物降解材料及药物控制释放体系，可运用于组织工程以及作为药物缓释系统。在医疗领域，聚己内酯(pcl)的应用范围也在不断拓宽，在组织工程、骨科、牙科植入物、伤口愈合、缝合、伤口覆盖、手术缝合线、骨科夹板、放疗板等领域得到应用。此外，聚己内酯(pcl)还具有良好的形状记忆温控性质，被广泛应用于药物载体、增塑剂、可降解塑料、纳米纤维纺丝、塑形材料的生产与加工领域。
3.聚乙烯醇(pva)，是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工关节方面的有广泛应用，同时聚乙烯醇(pva)薄膜在药用膜，人工肾膜等方面也有使用。其安全性可以从用于伤口皮肤修复，和眼部滴眼液产品可见一斑。其中一些型号也常被用在化妆品中的面膜、洁面膏、化妆水及乳液中，是一种常用的安全性成膜剂。聚乙烯醇(pva)(聚乙烯醇(pva))作为自然界中唯一的水溶性分子聚合物，具有良好的亲水性能；吸水溶胀性；生物相容性，故以聚乙烯醇(pva)(聚乙烯醇(pva))为基料的复合材料成为众多领域的创新探索与研究发展。中国是聚乙烯醇(pva)(polyvinyl alcohol,聚乙烯醇(pva))材料生产的大国，随着人们生活水平的不断提高和对健康的追求，聚乙烯醇(pva)复合材料具有广阔发展前景。聚乙烯醇(pva)由聚乙酸乙烯酯经皂化而成的高分子有机化合物，分子链内含有大量羟基，可交联形成大分子网络。同时聚乙烯醇(pva)(聚乙烯醇(pva))是一种无毒无刺激性的具有良好生物相容性的水溶性的高分子材料，还具有成膜性和成纤性，目前在药物、食品和医学行业已有广泛的应用。科研工作者在聚乙烯醇(pva)(聚乙烯醇(pva))复合材料领域不断深入研究，取得重大进展。
4.授权公告号为cn111249524b的中国专利公开了一种用于骨组织再生的高孔隙率聚己内酯(pcl)多孔微球支架及其制备方法，该聚己内酯(pcl)多孔微球支架具有高孔隙率，使其可以提供更多的空间让骨组织生长，同时也减少了聚己内酯(pcl)材料占据的空间，弥补了聚己内酯(pcl)降解缓慢的缺点，并且该多孔微球有着较大的孔径，适合于细胞的长入及骨组织的再生。
5.因聚乙烯醇(pva)为微球外壳的微球较佳黏度及支撑性，注射治疗后肌肤后可立即性的达到肌肤凹陷及皱纹的及时填补功能；聚乙烯醇(pva)凝胶体不可吸收，聚乙烯醇(pva)作为微球的基架，聚己内酯(pcl)填充其中，聚己内酯(pcl)持续作用刺激纤维细胞，诱发自体胶原蛋白再生，随着聚己内酯(pcl)微型晶球逐渐被人体所吸收，新生的胶原蛋白则取代了原先的微球。微球的注射填补就是透过此过程增厚真皮层，填补凹陷、改善纹路。
聚己内酯(pcl)聚己内酯(pcl)是非水溶性高分子材料，不能与水溶性聚乙烯醇(pva)微球融合，把它们连接到一起常用的是通过化学键反应的方式，但是我们通过物理包裹的方法将聚己内酯包裹到微球里面，成功的将聚己内酯(pcl)材料包裹于聚乙烯醇(pva)微球之中，实现了含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球的制备。


技术实现要素：

6.针对上述问题，本发明提供了一种含有聚己内酯的聚乙烯醇微球，所述微球包括作为载体的聚乙烯醇，还包括作为有效物质的聚己内酯；所述聚乙烯醇通过物理包裹的方式包裹在所述聚己内酯外侧。
7.基于上一项所述的含有聚己内酯的聚乙烯醇微球的制备方法，包括以下步骤：
8.s1：制作聚乙烯醇和聚己内酯混合粉末：将聚己内酯粉末加入到第一含有聚乙烯醇的溶液中，干燥后得到聚乙烯醇和聚己内酯的混合粉末；
9.s2：制作微球：将上述混合粉末加入到第二含有聚乙烯醇的溶液中，通过反向悬浮方式得到所述微球。
10.作为一种优选的技术方案，步骤s1中，包括以下分步骤：
11.s1.1：将聚乙烯醇溶解于80摄氏度以上纯化水中，边加热边搅拌，使其充分溶解，得到第一含有聚乙烯醇的溶液；
12.s1.2：对于步骤s1.1中制得的溶液，在酸性条件下加入交联剂，交联剂用量为聚乙烯醇的1％-2.5％；
13.s1.3：将聚己内酯粉末加入到步骤s1.2制得的溶液，聚乙烯醇和聚己内酯的重量比为3：(2-4)；
14.s1.4：将步骤s1.3中得到的溶液在40-50℃条件下搅拌5-8小时，放置至室温；
15.s1.5：将步骤s1.5中得到的溶液在70℃条件下进行真空干燥，干燥后研磨成细小粉末，即可得到含有聚乙烯醇和聚己内酯的混合粉末，备用。
16.作为一种优选的技术方案，步骤s1.1中配置的第一含有聚乙烯醇的溶液中，聚乙烯醇的质量浓度为10％-25％。
17.作为一种优选的技术方案，步骤s1中的交联剂选用二元醛类物质中的一种或多种。
18.作为一种优选的技术方案，步骤s2中，包括以下分步骤：
19.s2.1：将步骤s1中得到的混合粉末加入水相溶液中，同时在酸性条件下加入交联剂，并在40-50℃条件下搅拌5-8小时；
20.s2.2：将步骤s2.1中得到的溶液加入油相溶液中，水油比例为1:5-10，在50-70℃搅拌反应4-7小时；
21.s2.3：将步骤s2.2中得到的反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇、或丙酮洗涤，再经过真空干燥，得到微球。
22.作为一种优选的技术方案，步骤s2.1中，所述的水相溶液为第二含有聚乙烯醇的溶液，其中聚乙烯醇的质量浓度为5％-10％。
23.作为一种优选的技术方案，步骤s2中的交联剂选用二元醛类物质中的一种或多种，交联剂用量为聚乙烯醇含量的1％-2.5％。
24.作为一种优选的技术方案，步骤s2.2中的油相溶液为3-8％含甲基纤维素的乙酸丁酯溶液。
25.作为一种优选的技术方案，步骤s2中的酸性条件的ph值小于步骤s1中酸性条件的ph值。
26.有益效果：本发明提供了一种含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球及其制备方法，通过物理包裹和反相悬浮的方式得到被含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球。本发明具有反应条件简单，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好等优点。本发明可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。
27.采用聚己内酯(pcl)和聚乙烯醇(pva)为主要原料，将聚乙烯醇(pva)用80度以上纯化水溶解，配制成聚乙烯醇(pva)溶液，将提前制备好的聚己内酯(pcl)粉末加入其中混匀，并通过反相悬浮聚合的聚合方式就可以得到微米级微球状水凝胶。过程使用的都是生物相容性较好的高分子材料，这显著地改善了材料的细胞相容性。
28.本发明中将聚己内酯通过物理包裹的方式放置在聚乙烯醇形成的微球中，两种物质之间不存在化学反应，不发生化学性质的改变，有助于两种物质在对应阶段发挥效用。
29.本技术中提供的方法制备的聚乙烯醇微球可以作为微球应用于介入医疗领域，并且可以通过本方法制备聚乙烯醇凝胶。因pva为微球外壳的微球较佳黏度及支撑性，注射治疗后肌肤后可立即性的达到肌肤凹陷及皱纹的及时填补功能；pva凝胶体不可吸收，pva作为微球的基架，pcl填充其中，pcl持续作用刺激纤维细胞，诱发自体胶原蛋白再生，随着pcl微型晶球逐渐被人体所吸收，新生的胶原蛋白则取代了原先的微球。微球的注射填补就是透过此过程增厚真皮层，填补凹陷、改善纹路。
附图说明
30.图1是经实施例1提供的制备方法制得的微球电镜照片；
31.图2是经实施例2提供的制备方法制得的微球电镜照片；
32.图3是经实施例3提供的制备方法制得的微球电镜照片；
具体实施方式
33.实施例中用到的聚乙烯醇(pva)采购自日本可乐丽株式会社，牌号217；聚己内酯(pcl)采购自德国巴斯夫公司，牌号pd1-10；其他未注明的物质选用市场常见销售产品。
34.实施例1
35.s1.1：将聚乙烯醇(pva)溶解于80摄氏度纯化水中，边加热边搅拌，使其充分溶解，配制成浓度为15％的聚乙烯醇(pva)溶液；
36.s1.2：对于步骤s1.1中制得的溶液，ph调节至3，在酸性条件下加入戊二醛，戊二醛用量为聚乙烯醇(pva)的2％；
37.s1.3：将聚己内酯(pcl)粉末加入到步骤s1.2制得的溶液，聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的重量比为3：2；
38.s1.4：将步骤s1.3中得到的溶液在45℃条件下搅拌6小时，放置至室温；
39.s1.5：将步骤s1.5中得到的溶液在70℃条件下进行真空干燥，干燥后研磨成细小
粉末，即可得到含有聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的混合粉末，备用。
40.s2.1：将步骤1中得到的混合粉末加入质量浓度为10％的聚乙烯醇(pva)溶液中，每100ml聚乙烯醇(pva)溶液中加入上述混合粉末5g，ph调节至2，在酸性条件下加入戊二醛，并在45℃条件下搅拌8小时；
41.s2.2：将步骤2.1中得到的溶液反相悬浮于含5％的甲基纤维素的乙酸丁酯溶液中，水油比例为1:5，在70℃搅拌反应6小时；
42.s2.3：将步骤2.2中得到的反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，得到微球。
43.实施例2
44.s1.1：将聚乙烯醇(pva)溶解于80摄氏度纯化水中，边加热边搅拌，使其充分溶解，配制成浓度为20％的聚乙烯醇(pva)溶液；
45.s1.2：对于步骤s1.1中制得的溶液，ph调节至3，在酸性条件下加入戊二醛，戊二醛用量为聚乙烯醇(pva)的2％；
46.s1.3：将聚己内酯(pcl)粉末加入到步骤s1.2制得的溶液，聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的重量比为3：2；
47.s1.4：将步骤s1.3中得到的溶液在45℃条件下搅拌8小时，放置至室温；
48.s1.5：将步骤s1.5中得到的溶液在70℃条件下进行真空干燥，干燥后研磨成细小粉末，即可得到含有聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的混合粉末，备用。
49.s2.1：将步骤1中得到的混合粉末加入质量浓度为15％的聚乙烯醇(pva)溶液中，每100ml聚乙烯醇(pva)溶液中加入上述混合的粉末10g，混合均匀，ph调节至1.8，在酸性条件下加入戊二醛，并在45℃条件下搅拌8小时；
50.s2.2：将步骤2.1中得到的溶液反相悬浮于含5％的甲基纤维素的乙酸丁酯溶液中，水油比例为1:7，在70℃搅拌反应6小时；
51.s2.3：将步骤2.2中得到的反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，得到微球。
52.实施例3
53.s1.1：将聚乙烯醇(pva)溶解于80摄氏度纯化水中，边加热边搅拌，使其充分溶解，配制成浓度为15％的聚乙烯醇(pva)溶液；
54.s1.2：对于步骤s1.1中制得的溶液，ph调节至3，在酸性条件下加入戊二醛，戊二醛用量为聚乙烯醇(pva)的1.5％；
55.s1.3：将聚己内酯(pcl)粉末加入到步骤s1.2制得的溶液，聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的重量比为3：2；
56.s1.4：将步骤s1.3中得到的溶液在45℃条件下搅拌8小时，放置至室温；
57.s1.5：将步骤s1.5中得到的溶液在70℃条件下进行真空干燥，干燥后研磨成细小粉末，即可得到含有聚乙烯醇(pva)和聚己内酯(pcl)的混合粉末，备用。
58.s2.1：将步骤1中得到的混合粉末加入质量浓度为12％的聚乙烯醇(pva)溶液中，每100ml聚乙烯醇(pva)溶液中加入上述混合粉末5g，混合均匀ph调节至2.3，在酸性条件下加入戊二醛，并在45℃条件下搅拌8小时；
59.s2.2：将步骤2.1中得到的溶液反相悬浮于含5％的甲基纤维素的乙酸丁酯溶液
中，水油比例为1:7，在70℃搅拌反应6小时；
60.s2.3：将步骤2.2中得到的反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，得到微球。
61.经实施例1提供的制备方法制得的微球电镜照片如图1所示；
62.经实施例2提供的制备方法制得的微球电镜照片如图2所示；
63.经实施例3提供的制备方法制得的微球电镜照片如图3所示；
64.上述照片通过数字高清影像检测显微镜拍摄，放大倍数2.5倍。
65.对比例1
66.市售聚乙烯醇(pva)微球。
67.性能测试：
68.1.压缩弹性测试：对实施例1-3中的得到的微球与市售聚乙烯醇(pva)微球分别进行压缩弹性测试；
69.测试方法：ta-xt plus系统物性测试仪；
70.设置参数：压缩模式，压缩感应力10g；
71.感应方式：自动，压杆下降速度1mm/s，持续时间10秒；
72.测试结构如下表所示：
[0073] 实施例1实施例2实施例3对比例1压缩弹性40％55％50％50％
[0074]
从上表测试数据可以看出，本发明提供的含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球的制备方法制作得到的含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球与普通的市售仅含有聚乙烯醇(pva)的微球在压缩弹性上差别不大，在聚己内酯(pcl)中采用物理包裹方式包裹了聚己内酯(pcl)后对压缩弹性影响不大。
[0075]
2.生物安全性测试：对实施例1-3中的得到的微球与市售聚乙烯醇(pva)微球分别进行安全性测试；
[0076]
微球参照gb/t16886.1进行“细胞毒性”和“致敏”实验；
[0077]
测试结果如下表：
[0078][0079]
从上表测试数据可以看出，本发明提供的含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球的制备方法制作得到的含有聚己内酯(pcl)的聚乙烯醇(pva)微球与普通的市售仅含有聚乙烯醇(pva)的微球相比，引发炎症反应的概率更低，具有更好的生物安全性。