一种活血化瘀的中药组合物和药物制剂及其应用的制作方法

1.本发明涉及中药组合物技术领域，更具体的涉及了一种活血化瘀的中药组合物和药物制剂及其应用。


背景技术：

2.子宫肌瘤是妇女常见的良性肿瘤，由平滑肌和结缔组织组成，故又称“子宫纤维瘤”、“子宫平滑肌瘤”。90％以上的子宫肌瘤生长于子宫体部。其形成多为正气虚弱、气血失调、气血瘀滞等凝结而成的积块。临床表现主要包括贫血、月经过多、疼痛、经期延长、带下异常、流产、不孕、直肠和膀胱压迫症状等，严重者会对患者日常生活和心理产生影响，近年来由于周遭环境的变化、饮食结构的改变、工作节奏的加快等多种因素，其发病率有上升趋势。
3.子宫肌瘤的确切病因目前尚未明了，因子宫肌瘤多数发生在年龄30
‑
50岁之间的妇女(70％
‑
80％)，青春期前少见，绝经后萎缩或消退，提示其发生可能与女性激素相关。此外，已有研究表明，遗传因素也可影响子宫肌瘤发病率。
4.西医学认为，目前手术治疗仍是有症状子宫肌瘤病人的最佳治疗方法。采用的术式包括全子宫切除术，次全子宫切除术，肌瘤挖除术，内窥镜下的肌瘤挖除和子宫切除以及仅保留子宫内膜的手术。这些手术方法往往有损害女性的月经和生育功能、身体创伤大，手术花费高等问题存在。现阶段的治疗药物主要是应用激素类药物，这类药物的毒副作用往往较大，一旦发生会给患者的身体带来极大的负担。
5.中医学无“子宫肌瘤”这一病名，根据其临床表现，归于“癥瘕”、“石瘕”范畴。“石瘕”首见于《黄帝内经》“石瘕生于胞中，寒气客于子门
……
恶血当泻不泻，衃以留止，日以益大，状如怀子，月事不以时下”。“癥”最早见于《金匮要略》“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害”。“癥”与“瘕”合称“癥瘕”。中医学认为子宫肌瘤的发病多因肾、肝、脾功能失调，进而导致瘀血或痰湿阻滞胞宫，日久形成癥瘕，其核心病机是正虚血瘀，临床常见证型包括气虚血瘀、血热夹瘀、痰瘀互结、气滞血瘀、寒凝血瘀等。中医根据患者体质及不同证型进行治疗，能做到治病求本，驱邪不伤正，具有疗效佳、预后良好的优势。
6.中国专利cn2017111706924公开了一种治疗子宫肌瘤的中药组合物，其中药原料及重量份配比为：当归10
‑
30份，川芎10
‑
20份，白术10
‑
20份，桂枝5
‑
15份，马齿苋10
‑
20份，莪术10
‑
20份，黄连5
‑
15份，桃仁5
‑
15份，牛膝5
‑
15份，茯苓10
‑
20份，茜草10
‑
20份，灯心草5
‑
15份，三棱10
‑
40份，贯众10
‑
20份，炒芥穗10
‑
20份，橘红5
‑
15份，风寒草10
‑
20份，棉花根10
‑
20份，玉竹5
‑
15份，炮姜10
‑
20份，益母草10
‑
40份，甘草5
‑
15份，但对其治疗效果未作具体说明。
7.因此，急需开发一种治疗效果显著，可替代手术和激素类药物治疗子宫肌瘤的中药组合物。


技术实现要素：

8.本发明针对现有技术中手术治疗子宫肌瘤创伤大、预后差，激素类药物治疗的副作用大等问题，提供了一种活血化瘀的中药组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用。本发明通过对传统中药药理进行研究后重新组方，该中药组合物用于治疗子宫肌瘤疗效显著、毒副作用小且见效快。
9.为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
10.本发明公开了一种活血化瘀的中药组合物，其由以下原料药组成：
11.当归、三棱、莪术、夏枯草、牡丹皮、赤芍、牛膝、昆布、海藻、乳香、延胡索、香附、生姜。
12.优选地，上述中药组合物由以下重量份的原料药组成：
13.当归6
‑
12份、三棱6
‑
12份、莪术6
‑
12份、牡丹皮6
‑
12份、赤芍6
‑
12份、牛膝6
‑
12份、延胡索6
‑
12份、香附6
‑
12份、夏枯草20
‑
26份、海藻20
‑
26份、昆布20
‑
26份、乳香2
‑
8份、生姜1
‑
7份。
14.进一步优选地，上述中药组合物由以下重量份的原料药组成：
15.当归6
‑
10份、三棱6
‑
10份、莪术6
‑
10份、牡丹皮6
‑
10份、赤芍6
‑
10份、牛膝6
‑
10份、延胡索6
‑
10份、香附6
‑
10份、夏枯草20
‑
24份、海藻20
‑
24份、昆布20
‑
24份、乳香2
‑
6份、生姜1
‑
5份。
16.进一步优选地，上述中药组合物由以下重量份的原料药组成：
17.当归6
‑
8份、三棱6
‑
8份、莪术6
‑
8份、牡丹皮6
‑
8份、赤芍6
‑
8份、牛膝6
‑
8份、延胡索6
‑
8份、香附6
‑
8份、夏枯草20
‑
22份、海藻20
‑
22份、昆布20
‑
22份、乳香2
‑
4份、生姜1
‑
3份。
18.夏枯草，为唇形科植物夏枯草的干燥果穗，现代医学常用夏枯草来进行各类恶性肿瘤的治疗，其有清热解毒、疏肝理气、通经活络、软坚散结、散结消肿、祛湿等功效。
19.昆布，为海带科植物海带的干燥叶状体；海藻，为马尾藻科植物海蒿子或羊栖菜的干燥藻体。二者均具有软坚散结，消痰利水等功效，有研究表明，其可加强身体抗癌、抗肿瘤的能力，且可有效改善糖尿病症状及纾解紧张压力。
20.当归为伞形科植物当归的干燥根，它既能补血，又能活血，既可通经，又能活络。
21.延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎；乳香为橄榄科植物乳香树及同属植物树皮渗出的树脂；三棱为黑三棱科植物黑三棱的干燥块茎；莪术为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎。延胡索、乳香、三棱和莪术活血逐瘀，行气止痛。
22.牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮；赤芍，为毛茛科植物芍药或川赤芍的干燥根。二者可凉血活血。
23.香附为莎草科植物莎草的干燥根茎，其有理气解郁、调经止痛等功效，常用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，月经不调，经闭痛经。
24.牛膝为苋科植物牛膝的干燥根，其有补肝益肾、强壮筋骨、通经络、散恶血、引药下行等功效。
25.生姜为姜科植物姜的新鲜根茎，调和胃气之用。
26.诸药合用，有理气止痛，活血化瘀，软坚散结的功效。
27.本发明还公开了一种用于治疗子宫肌瘤的药物制剂，由上述中药组合物和药学上可接受的辅料制成。
28.优选地，上述药物制剂为口服剂型，所述口服剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、糖浆剂、合剂或膏剂。
29.优选地，上述药物制剂为一种用于治疗子宫肌瘤的颗粒剂。
30.优选地，上述颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
31.s1、称取配方量上述中药组合物的原料药，加水煎煮，过滤，合并滤液；
32.s2、将步骤s1得到的滤液减压浓缩，加入辅料，混匀，干燥，再加入辅料混匀，制粒，即得所述颗粒剂。
33.优选地，步骤s2中所述辅料为糊精、麦芽糊精、倍他环糊精、乳糖和可溶性淀粉中至少一种。
34.本发明还公开了一种上述中药组合物和上述药物制剂在制备治疗和/或预防子宫肌瘤药物中的应用。
35.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
36.1.本发明提供了一种活血化瘀的中药组合物，其主要功效为疏肝补气、活血化瘀，尤其对肝气郁结、气血瘀阻证者治疗效果显著。
37.2.本发明提供了一种活血化瘀的中药组合物，其治疗子宫肌瘤的效果显著，疗效快，使患者免于手术痛苦。
38.3.本发明提供的具有活血化瘀功效的中药组合物的原料药均为多年临床验证的天然药用植物，生物安全性高，无毒副作用，材料易得，治疗成本较低，适于工业化生产。
具体实施方式
39.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
40.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
41.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
42.值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定，部分原料来源如表1所示。
43.表1
[0044][0045][0046]
实施例1
‑
5一种用于治疗子宫肌瘤的颗粒剂
[0047]
实施例1
[0048]
生药处方：
[0049][0050]
制备方法：s1、取上述13味中药材，洗净去杂，晾干，至多功能提取罐中加水煎煮二次，第一次加总药材10倍量的水，煎煮2小时，取煎液，滤过，第二次加总药材8倍量的水，煎煮1小时，取煎液，滤过，将两次滤液合并。
[0051]
s2、将步骤s1得到的滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.05
‑
1.10的浓缩液，加入生药量10％的糊精，混匀，喷雾干燥，再加入生药量15％的糊精，混匀，制粒，即得所述颗粒剂。
[0052]
实施例2
[0053]
本实施例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0054]
生药处方：
[0055]
[0056]
实施例3
[0057]
本实施例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0058]
生药处方：
[0059][0060][0061]
实施例4
[0062]
本实施例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0063]
生药处方：
[0064][0065]
实施例5
[0066]
本实施例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0067]
生药处方：
[0068][0069]
对比例1
[0070]
本对比例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0071]
生药处方：
[0072][0073]
对比例2
[0074]
本对比例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0075]
生药处方：
[0076][0077]
对比例3
[0078]
本对比例与实施例1的不同在于生药处方，其余制备方法与实施例1相同。
[0079]
生药处方：
[0080][0081]
药效评价：
[0082]
spf级成年雌性未孕sd大鼠，体重180
‑
220g，将大鼠适应性喂养3天，随机分10组，每组10只。除空白组外，其他各组每日灌胃给予己烯雌酚药液1.35mg/kg，另每周一、三、五下肢外侧肌肉注射黄体酮注射液1.0mg/只，连续5周；从第4周开始皮下注射盐酸肾上腺素注射液0.9mg/kg，4小时后给予慢性不可预见性刺激(
①
60db噪音刺激连续3h，
②
昼夜颠倒，
③5‑
10℃冰水浴游泳4min，
④
悬尾10min，
⑤
50℃烘箱烘10min，每日随机给予1种刺激，并保证整个周期中每种刺激不少于2次)，连续2周。空白组每日给予生理盐水2ml，另每周一、三、五下肢外侧肌肉注射生理盐水0.05ml/只，连续5周。从造模第一周开始，在造模后2小时即给予药物治疗，对比例1
‑
3组及实施例1
‑
5组分别灌胃给予相应的药物3.5g/kg，空白组及模型组给予等体积生理盐水。
[0083]
1.对子宫系数的影响
[0084]
给药结束后称定各组大鼠体质量，处死取出子宫，称取子宫湿重，计算子宫系数，结果如表2所示。
[0085]
子宫系数＝[子宫质量(g)/体质量(g)]。
[0086]
表2子宫系数测定结果(n＝10)
[0087]
[0088][0089]
注：与空白组相比*p<0.05，与模型组相比
△
p<0.05
[0090]
2.对子宫平滑肌层厚度的影响
[0091]
用10％多聚甲醛灌流固定，随后将子宫组织取出进行乙醇、二甲苯脱水，石蜡包埋成块，修片切片，染色，封片，光镜下观察，图像采集。每个样本随机取5个视野进行拍片观察，计算平滑肌层厚度，并计算平均值为最终结果，结果如表3所示。
[0092]
表3大鼠子宫平滑肌层厚度测定结果(n＝10)
[0093]
[0094][0095]
注：与空白组相比*p<0.05，与模型组相比
△
p<0.05
[0096]
由表2和表3可以看出，与空白组比较，模型组的子宫系数和平滑肌层厚度明显增加，差异有统计学意义，表明子宫肌瘤大鼠模型建立成功。与模型组相比，本发明实施例组可明显降低子宫系数和平滑肌层厚度，差异有统计学意义；而对比例组，即生药处方不在本发明保护范围内的中药组合物降低子宫系数和平滑肌层厚度的效果并不显著。
[0097]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。