一种利鲁唑微球制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利鲁唑微球制剂及其制备方法。


背景技术：

2.利鲁唑，化学名称为2
‑
氨基
‑6‑
三氟甲氧基苯并噻唑，适用于延长肌萎缩侧索硬化(als)患者的生命或延长其发展至需要机械通气支持的时间。临床试验已经证明利鲁唑可延长als患者的存活期。
3.中国专利cn111437256 a公开了一种利鲁唑缓释口服混悬液，是由利鲁唑缓释微球分散于包含稀释剂、矫味剂、助悬剂、防腐剂、ph缓冲剂的溶液中制备而成，所述的利鲁唑缓释微球由利鲁唑溶于乙基纤维素水分散体经喷雾干燥制备而成，利鲁唑与乙基纤维素水分散体固含量比例为1:1
‑
1:3。微球作为药物的中间载体，往往需要进一步加工制备成制剂，所以对微球的质量评价有必要的，也是药典中的要求，例如载药量和包封率等，而该专利中未对微球中间体进行质量评价，其质量是否合格是未可知的。肌萎缩侧索硬化主要表现为肌肉萎缩、无力，讲话、吞咽困难，所以口服混悬液对于肌萎缩侧索硬化较为严重的病人难以送服。
4.中国专利cn104606683 a公开了一种口腔崩解制剂，包括主要利鲁唑，辅料胶原肽和糖醇，其中主要占总重量的3％
‑
20％，胶原肽占总重量的2％
‑
18％，糖醇占总重量的15％
‑
80％，该技术方案中使用的辅料简单，未对所述制剂进行有关物质含量检测，难以保证利鲁唑的稳定性。
5.中国专利cn111821289 b公开了一种利鲁唑口崩片及其制备方法，由利鲁唑、碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂制备而成。但是该专利未对所述口崩片进行有关物质等稳定性的检测，不能保证用药安全。
6.鉴于上述已经公开的技术，如何进一步降低利鲁唑有关物质含量、提高稳定性、安全性是本领域有待解决的技术问题。


技术实现要素：

7.克服了现有技术的不足，本发明提供了一种利鲁唑微球中间体以及由利鲁唑微球中间体制备成的制剂，通过优选载药材料和相应的辅料，提高了利鲁唑微球的包封率和载药量，所制备的利鲁唑微球中间体一定程度上隔绝光线、湿度和氧气，解决了利鲁唑活性成分损失、变质的问题，提高了药物稳定性，由利鲁唑微球中间体制备成制剂时，优选稳定剂以及稳定剂和微球中间体的比例，降低有关物质含量，进一步增强药物的稳定性。
8.具体而言，本发明的技术方案如下：
9.本发明提供了一种利鲁唑微球中间体，包括利鲁唑、载体材料、凝聚剂、交联剂、缓冲剂。
10.所述缓冲剂包括缓冲剂a和缓冲剂b。
11.各组分以重量份比计算如下：
[0012][0013]
进一步的，所述载体材料选自海藻酸盐、壳聚糖、氨基酸、乙酸纤维素钛酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、聚维酮、乳酸
‑
羟基乙酸、聚酰胺、甲壳素、白蛋白中的一种或多种；所述凝聚剂选自葡萄糖、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫氰化钾、氯化钠、氯化钾、乙醇、丙醇中的一种；所述交联剂为氯化盐、硫酸盐、碳酸盐中的一种；所述的缓冲剂a为枸橼酸盐缓冲剂；所述的缓冲剂b为磷酸盐缓冲剂。
[0014]
所述凝聚剂为硫酸钠；所述凝聚剂为氯化盐，优选为氯化钙；所述载体材料为海藻酸钠和淀粉。
[0015]
具体的，所述淀粉和海藻酸钠的重量份比为1:1
‑
4，优选为1:2。
[0016]
各组分以重量份比计算优选为：
[0017][0018]
本发明的第二个目的在于提供一种制备利鲁唑微球的方法，包括以下步骤：
[0019]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0020]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝5
‑
7，加入凝聚剂并加热至40
‑
50℃使其凝聚，加入30
‑
40℃的水稀释解凝，重复2
‑
3次；
[0021]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b，在2
‑
10℃下固化；
[0022]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0023]
本发明的第三个目的在于提供一种由上述所述利鲁唑微球中间体与药学上接受的辅料制备而成的制剂。
[0024]
所述制剂包括但不限于普通片剂、口崩片、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂、咀嚼片、含片、混悬剂。
[0025]
进一步的，所述制剂中含有的药学上接受的辅料可以包括稳定剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂。
[0026]
进一步的，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硼酸、十二烷
基硫酸盐中的一种；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所述稳定剂为氨基酸的一种，优选为，丙氨酸丙氨酸。
[0027]
其中，所述稳定剂与利鲁唑微球的重量份比为1:5
‑
30，优选为1:15。
[0028]
本发明的第四个目的在于提供一种包含鲁唑微球的口崩片。
[0029]
所述填充剂为甘露醇；所述润滑剂为微粉硅胶；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述稳定剂为丙氨酸。
[0030]
具体的，各组分以重量比计算如下：
[0031][0032]
优选为，
[0033][0034][0035]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0036]
(1)通过优选载药材料和相应的辅料，提高了利鲁唑微球的包封率和载药量，解决了利鲁唑活性成分损失、变质的问题，提高了药物稳定性，提高药物溶出度；
[0037]
(2)由利鲁唑微球中间体制备成制剂时，优选稳定剂以及稳定剂和微球中间体的比例，降低了有关物质含量，进一步增强了药物的稳定性；
[0038]
(3)优选辅料的种类和比例，制备口崩片剂型，缩短崩解时限，解决了其他剂型对于肌萎缩侧索硬化病人难以送服药物的问题。
具体实施方式
[0039]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0040]
实施例1：利鲁唑微球
[0041][0042]
利鲁唑微球制备：
[0043]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0044]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝6，加入凝聚剂并加热至45℃使其凝聚，加入35℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0045]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b(0.1mol/l)，在5℃下固化；
[0046]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0047]
实施例2：利鲁唑微球
[0048][0049]
利鲁唑微球制备：
[0050]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0051]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝5，加入凝聚剂并加热至40℃使其凝聚，加入30℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0052]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b(0.2mol/l)，在2℃下固化；
[0053]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0054]
实施例3：利鲁唑微球
[0055][0056]
利鲁唑微球制备：
[0057]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0058]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝7，加入凝聚剂并加热至50℃使其凝聚，加入40℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0059]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b(0.5mol/l)，在10℃下固化；
[0060]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0061]
实施例4：口崩片(1000片)
[0062][0063]
制备方法：
[0064]
(1)粉碎过筛：将处方量的甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、丙氨酸分别粉碎，过筛；
[0065]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的甘露醇、低取代羟丙纤维素、丙氨酸与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入微粉硅胶继续混合10min；
[0066]
(3)制粒、干燥、压片。
[0067]
实施例5：普通片(1000片)
[0068][0069]
制备方法：
[0070]
(1)粉碎过筛：将处方量的微晶纤维素、滑石粉、淀粉、丙氨酸分别粉碎，过筛；
[0071]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的微晶纤维素、淀粉、丙氨酸与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入滑石粉继续混合10min；
[0072]
(3)制粒、干燥、压片。
[0073]
实施例6：颗粒剂(1000片)
[0074][0075]
制备方法：
[0076]
将利鲁唑微球预和将粉碎过筛后的糊精、硬脂酸镁、交联聚维酮、丙氨酸倒入制粒机中，混合，加入适量水，制粒，挤出，滚圆，干燥，即得。
[0077]
实施例7：口崩片(1000片)
[0078][0079]
制备方法：
[0080]
(1)粉碎过筛：将处方量的微晶纤维素、滑石粉、交联聚维酮、丙氨酸分别粉碎，过筛；
[0081]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的微晶纤维素、交联聚维酮、丙氨酸与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入滑石粉继续混合10min；
[0082]
(3)制粒、干燥、压片。
[0083]
实施例8：口崩片(1000片)
[0084][0085]
制备方法：
[0086]
(1)粉碎过筛：将处方量的淀粉、硬脂酸镁、海藻酸钠、丙氨酸分别粉碎，过筛；
[0087]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的淀粉、海藻酸钠、丙氨酸与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入硬脂酸镁继续混合10min；
[0088]
(3)制粒、干燥、压片。
[0089]
对比实施例1利鲁唑微球
[0090][0091][0092]
利鲁唑微球制备：
[0093]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0094]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝6，加入凝聚剂并加热至45℃使其凝聚，加入35℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0095]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b(0.1mol/l)，在5℃下固化；
[0096]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0097]
对比实施例2利鲁唑微球
[0098][0099]
利鲁唑微球制备：
[0100]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0101]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝5
‑
7，加入凝聚剂并加热至40
‑
50℃使其凝聚，加入30
‑
40℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0102]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b，在2
‑
10℃下固化；
[0103]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0104]
对比实施例3口崩片
[0105][0106]
制备方法：
[0107]
(1)粉碎过筛：将处方量的甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素分别粉碎，过筛；
[0108]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的甘露醇、低取代羟丙纤维素与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入微粉硅胶继续混合10min；
[0109]
(3)制粒、干燥、压片。
[0110]
对比实施例4口崩片
[0111][0112]
制备方法：
[0113]
(1)粉碎过筛：将处方量的甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、泊洛沙姆分别粉碎，过筛；
[0114]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的甘露醇、低取代羟丙纤维素、泊洛沙姆与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入微粉硅胶继续混合10min；
[0115]
(3)制粒、干燥、压片。
[0116]
对比实施例5利鲁唑微球
[0117][0118]
利鲁唑微球制备：
[0119]
(1)混悬液制备：将利鲁唑与载体材料分散于适量水中形成混悬液；
[0120]
(2)凝聚与解凝：向步骤(1)所得混悬液中加入缓冲剂a调节ph＝5
‑
7，加入凝聚剂并加热至40
‑
50℃使其凝聚，加入30
‑
40℃的水稀释解凝，重复3次凝聚与解凝；
[0121]
(3)固化：向步骤(3)所得凝聚物中加入交联剂和缓冲剂b，在2
‑
10℃下固化；
[0122]
(4)利鲁唑微球制备：水洗步骤(3)所得固化物，过滤，干燥，即得。
[0123]
对比实施例6：口崩片(1000片)
[0124][0125]
制备方法：
[0126]
(1)粉碎过筛：将处方量的甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、丙氨酸分别粉碎，过筛；
[0127]
(2)混合；将步骤(1)中过筛后的甘露醇、低取代羟丙纤维素、丙氨酸与利鲁唑微球置于混合机中混合5min，加入微粉硅胶继续混合10min；
[0128]
(3)制粒、干燥、压片。
[0129]
验证实施例
[0130]
1.载药量
[0131]
载药量系指微囊、微球中所含药物的质量百分数。
[0132]
载药量的计算公式如下：
[0133]
载药量＝微囊或微球中所含药物的量/微囊或微球的总量
×
100％
[0134]
表1利鲁唑微球实施例与对比实施例载药量
[0135] 载药量(％)实施例192.36实施例290.67实施例390.89对比实施例171.43对比实施例279.37对比实施例585.11
[0136]
2.包封率
[0137]
包封率系指微球中的药物占理论投药量的质量百分数，它是考量药物微囊化工艺好坏的一项重要指标。
[0138]
包封率的计算公式如下：
[0139]
包封率＝系统中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量
×
100％
[0140]
＝1
‑
液体介质中未包封的药量/系统中包封与未包封的总药量
×
100％
[0141]
包封率一般不得低于80％。
[0142]
表2利鲁唑微球实施例与对比实施例包封率
[0143] 包封率(％)实施例193.14实施例289.94实施例390.08对比实施例165.71
对比实施例275.32对比实施例579.64
[0144]
由表1、表2微球载药量和包封率的测定结果，载体材料与固化剂的种类和搭配、载药材料与药物的比例都对微球的载药量和包封率有较大影响。
[0145]
3.释药速率
[0146]
照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。
[0147]
溶出条件：以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样。
[0148]
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/l盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
[0149]
对照品溶液：取利鲁唑对照品适量，精密称定，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。
[0150]
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外
‑
可见分光光度法(通则0401)，在254nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。
[0151]
限度：标示量的80％，应符合规定。
[0152]
表3实施例与对比实施例溶出度
[0153][0154][0155]
4.有关物质
[0156]
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
[0157]
供试品溶液：取本品细粉适量，加流动相使利鲁唑溶解并稀释制成每1ml中约含利
鲁唑0.5mg的溶液，滤过，取续滤液。
[0158]
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0159]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇
‑
水(70:30)为流动相；检测波长为221nm；进样体积10μl。
[0160]
系统适用性要求：理论板数按利鲁唑峰计算不低于2000。
[0161]
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
[0162]
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
[0163]
(加速试验条件：温度40℃
±
2％，相对湿度：75％
±
5％)
[0164]
表4实施例与对比实施例有关物质含量
[0165][0166][0167]
5.含量
[0168]
照紫外
‑
可见分光光度法(通则0401)测定。
[0169]
供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于利鲁唑50mg)，置250ml量瓶中，加0.1mol/l盐酸溶液使利鲁唑溶解(必要时超声)并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/l盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
[0170]
对照品溶液：取利鲁唑对照品适量，精密称定，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀
释制成每1ml中约含10μg的溶液。
[0171]
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，在254nm的波长处分别测定吸光度，计算。
[0172]
表5实施例与对比实施例中利鲁唑含量测试结果
[0173][0174][0175]
由表3、表4可以得知，本实施例制剂的有关物质含量低，稳定性高，有效成分含量高。对比实施例在不添加、替换稳定剂的种类以及改变稳定剂与微球的比例后，有关物质的含量高，有效成分的含量低。
[0176]
6.崩解时限
[0177]
依照《中国药典》2020年版四部通则0921崩解时限检查法测定崩解时限。
[0178]
表6实施例与对比实施例口崩片崩解时限测定
[0179]
[0180][0181]
以上实验数据均是在片剂或颗粒剂或质量控制符合标准的情况下进行的，以上实施例关于片剂的外观形状、片重差异、硬度、脆碎度、含量均匀度以及颗粒剂的外观形状、粒度、装重差异、装量等测定均符合药典规定，因此不一一列举实验数据。