一种索凡替尼固体分散体及其片剂以及它们的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种索凡替尼固体分散体及其片剂以及它们的制备方法。


背景技术：

2.索凡替尼英文名称为surufatinib，化学名称为n
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑1‑
[3
‑
({4
‑
[(2
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑5‑
基)氧基]嘧啶
‑2‑
基}氨基)苯基]甲磺酰胺，结构式如下：
[0003][0004]
索凡替尼为血管内皮细胞生长因子受体(vegfr)、成纤维细胞生长因子受体1(fgfr1)及细胞因子受体csf
‑
1r的小分子抑制剂。索凡替尼由和黄医药有限公司开发，于2020年12月在中国获批用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(g1、g2)的胰腺或非胰腺来源的神经内分泌瘤。其剂型为胶囊，工艺为湿法制粒，制备工艺需多个单元操作，较为复杂。
[0005]
索凡替尼在水中几乎不溶，且溶解度具有ph值依赖性，在酸性环境中溶解性较好，但随着ph值升高溶解度迅速下降，具有在胃中溶解度较高，而在肠道中因ph值升高而可能析出沉淀的特点。提高索凡替尼的溶解度和溶出度、降低因环境ph值变化对药物溶出的影响，对改善索凡替尼的生物利用度具有重要的意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明的主要目的是提供一种包含索凡替尼的固体分散体及其片剂及它们的制备方法，以大幅度的提高索凡替尼在肠道ph介质中的溶出度，降低因ph值变化对药物溶出的影响，进而提高其生物利用度，同时保证固体分散体及其片剂的稳定性。
[0007]
在一方面，本发明提供了一种固体分散体，其包含索凡替尼和高分子载体材料。
[0008]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含的索凡替尼和高分子载体材料的质量比为约1∶2～1∶8，例如1∶3～1∶4，诸如约1∶2、约1∶3、约1∶4、约1∶5、约1∶6、约1∶7或约1∶8，优选地为约1∶3或约1∶4。
[0009]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含的高分子载体材料选自乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物(例如va64)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如hpmcas
‑
mg、hpmcas
‑
lg)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如hpmcp
‑
hp55)、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(例如epo)或聚乙二醇/乙烯基己内酰胺(例如)中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含的高分子载体材料选自乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明提供的固体分散
体包含的高分子载体材料选自va64、hpmcas
‑
mg、hpmcas
‑
lg和hpmcp
‑
hp55中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含的高分子载体材料为va64或hpmcas
‑
mg。
[0010]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含质量比为约1∶3的索凡替尼和乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含质量比为约1∶3的索凡替尼和va64。
[0011]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含质量比约为1∶4的索凡替尼和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含质量比约为1∶4的索凡替尼和hpmcas
‑
mg。
[0012]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体还包含增塑剂。优选地，该增塑剂选自聚乙二醇、水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(例如tpgs)、泊洛沙姆或聚山梨酯中的一种。优选地，该增塑剂为水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。优选地，该增塑剂为tpgs。
[0013]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体包含索凡替尼、高分子载体材料和增塑剂，其质量比为约1∶2～8∶0.1～0.5，例如约1∶2～5∶0.3～0.5或约1∶2～5∶0.1～0.3。
[0014]
在一些实施方案中，本发明提供的固体分散体特征在于该固体分散体通过热熔挤出工艺制备。
[0015]
在一些实施方案中，所述热熔挤出工艺的参数为加热温度80～200℃例如110
‑
190℃、120
‑
180℃、130
‑
175℃诸如130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃或175℃，螺杆转速50
‑
250转/分钟例如50
‑
200转/分钟、60
‑
220转/分钟、80
‑
200转/分钟诸如80、90、100、120、140℃、160、180或200转/分钟，挤出物冷却后粉碎，过100～400μm、200～300μm优选300μm筛网。
[0016]
在一方面，本发明提供一种片剂，其包含本发明所述的任一种固体分散体和辅料，该辅料包含填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0017]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含以质量百分比计10％～60％优选30％～50％更优选30％～40％的固体分散体。在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含以质量百分比计20％～80％优选30％～70％更优选40％～60％的填充剂。在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含以质量百分比计5％～30％例如5％
‑
20％、10％～25％或8％～15％的崩解剂。在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含以质量百分比计0.5％～10％优选1％～5％更优选1％
‑
3％的润滑剂。
[0018]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含以质量百分比计10％～50％的固体分散体、20％～80％的填充剂、5％～30％的崩解剂和0.5％～10％的润滑剂。
[0019]
在一些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、淀粉、一水乳糖、环糊精和甘露醇中的一种或多种，优选地为微晶纤维素、甘露醇或一水乳糖或其组合，更优选地为微晶纤维素和一水乳糖的组合。优选地，微晶纤维素和一水乳糖的质量比为约5∶1～1∶2例如3∶1～1∶1、2.5∶1～1.5∶1诸如2.5∶1或5∶3。
[0020]
在一些实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选地为，交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
[0021]
在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选地为，硬脂酸镁、二氧化硅或其组合，更优选地为硬脂酸镁和二氧化硅的组合。优选地，二氧化硅和硬脂酸镁的质量比为约5∶1～1∶2例如3∶1～1∶1、2∶1～1∶1诸如1.5∶1。
[0022]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含的辅料由微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁组成，优选地，这些辅料的质量比约为250∶150∶6∶4。
[0023]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含的辅料由微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成，优选地，这些辅料的质量比约为312.5∶125∶94∶7.5∶5或250∶100∶75∶6∶4。
[0024]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含所述固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，其质量比为约220∶250∶150∶6∶4，且其中所述的固体分散体包含索凡替尼、va64和tpgs。
[0025]
在一些实施方案中，本发明提供的片剂包含所述固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，其质量比为约250∶312.5∶125∶94∶7.5∶5，且其中所述的固体分散体包含索凡替尼和hpmcas
‑
mg。
[0026]
在一方面，本发明提供一种制备本发明所述的固体分散体的方法，该方法采用热熔挤出工艺，其包括如下步骤：按所需比例将索凡替尼与高分子载体材料混合均匀，经热熔挤出机挤出，冷却后粉碎并过筛。
[0027]
在一些实施方案中，热熔挤出工艺采用以下参数进行：加热温度80～200℃例如110
‑
190℃、120
‑
180℃、130
‑
175℃诸如130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃或175℃，螺杆转速50
‑
250转/分钟例如50
‑
200转/分钟、60
‑
220转/分钟、80
‑
200转/分钟诸如80、90、100、120、140℃、160、180或200转/分钟，挤出物冷却后粉碎，过100～400μm、例如200～300μm优选300μm筛网。
[0028]
在另一方面，本发明提供一种制备本发明所述的片剂的方法，该方法包括将上述粉碎过筛后的固体分散体与填充剂、崩解剂和润滑剂单次或分步混合后，直接压片。
[0029]
本发明所提供的索凡替尼固体分散体，其优势在于，显著提高了索凡替尼的溶出度和分散能力，固体分散体及其片剂的稳定性好，并且能够在ph值发生剧烈变化时保持索凡替尼的溶出度，具有降低口服给药个体差异和提高生物利用度的潜力。此外，本发明所提供的固体分散体制备工艺与原湿法制粒工艺相比，具有连续、简易、生产效率高的优势。
[0030]
应当理解，如无特别说明或上下文明显矛盾，本文中所用的术语“包含”或“包括”还涵盖由所涉及的元素或特征组成的技术方案。例如，技术方案“一种片剂，其包含固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁”涵盖技术方案“一种片剂，其由固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成”。
[0031]
术语“约”意指大约、在其范围内、概略地、或周围。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过扩展以上示出的数值的上下边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将数值在所述值之上和之下修改10％的变化。
[0032]
术语“辅料”是指适用于制备药物制剂的药学上可接受的辅料，包括但不限于填充剂、崩解剂和/或润滑剂。
附图说明
[0033]
图1：实施例1
‑
10所得片剂在ph 6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween 80)中的溶出曲线
[0034]
图2：实施例8所得片剂在储存前和在加速条件下储存1个月后的溶出曲线
[0035]
图3：实施例7和8所得片剂的两段法(ph 1.2
‑
6.8)溶出曲线
实施例
[0036]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0037]
实施例1：
[0038]
称取20g的索凡替尼(和黄医药有限公司)，60g的epo(evonik)，混合均匀。向预热至150℃左右的热熔挤出机(omicron 12p，steer)中加入上述混合物，以螺杆转速200转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0039]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为200∶250∶100∶75∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约635mg，硬度约180n。测定所得片剂在900ml ph 6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween 80)中的溶出曲线，桨法，转速100rpm，温度37.5℃，溶出结果见表1和附图1。
[0040]
实施例2：
[0041]
称取20g的索凡替尼、60g的va64(basf)、8g的tpgs(basf)，混合均匀。向预热至145℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0042]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为220∶250∶150∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约630mg，硬度约160n。按实施例1中所述的方法测定所得片剂的溶出，该片剂溶出速度较快，在15min时已超过95％，溶出结果见表1和附图1。
[0043]
实施例3：
[0044]
称取20g的索凡替尼、60g的hpmc
‑
hp55(shin
‑
etsu)，混合均匀。向预热至170℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0045]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为200∶250∶100∶75∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约635mg，硬度约140n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0046]
实施例4：
[0047]
称取20g的索凡替尼、60g的hpmcas
‑
lg(shin
‑
etsu)，混合均匀。向预热至175℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速80转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0048]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为200∶250∶100∶75∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约635mg，硬度约146n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0049]
实施例5：
[0050]
称取20g的索凡替尼、60g的hpmcas
‑
mg(shin
‑
etsu)，混合均匀。向预热至170℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0051]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为200∶250∶100∶75∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约635mg，硬度约103n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0052]
实施例6
[0053]
称取30g的索凡替尼、90g的(basf)，混合均匀。向预热至130℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0054]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为200∶250∶100∶75∶6∶4，混合均匀后直接压片，单片片重约635mg，硬度约131n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0055]
实施例7
[0056]
称取80g的索凡替尼、320g的(basf)，混合均匀。向预热至135℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0057]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为250∶312.5∶125∶94∶7.5∶5，混合均匀后直接压片，单片片重约794mg，硬度约132n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0058]
实施例8
[0059]
称取80g的索凡替尼、320g的hpmcas
‑
mg，混合均匀。向预热至170℃左右的热熔挤出机中加入上述混合物，以螺杆转速100转/分进行制备，挤出物冷却后粉碎，过300μm的筛网即得固体分散体。
[0060]
取粉碎过筛后的固体分散体、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，比例为250∶312.5∶125∶94∶7.5∶5，混合均匀后直接压片，单片片重约794mg，硬度约125n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，溶出结果见表1和附图1。
[0061]
实施例9
[0062]
索凡替尼普通片剂的制备：取索凡替尼原料药、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，按50∶250∶100∶75∶6∶4的比例，混合均匀后直接压片，单片片重约485mg，硬度约103n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，作为对照，溶出结果见表1和附图1。
[0063]
实施例10
[0064]
索凡替尼与载体材料、片剂辅料物理混合后制备片剂：取索凡替尼原料药、va64、tpgs、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，按50∶150∶20∶250∶150∶6∶4的比例，混合均匀后直接压片，单片片重约630mg，硬度约150n。按实施例1中的方法测定所得片剂的溶出，作为对照，溶出结果见表1和附图1。
[0065]
实施例1～10所得片剂的溶出结果见表1。
[0066]
表1实施例1～10所得片剂溶出结果
[0067]
时间(min)15304560120180实施例146.662.072.879.788.591.3实施例295.295.095.195.895.695.7实施例368.283.390.594.7100.4102.4实施例462.079.689.094.8103.0105.1实施例559.177.186.692.2101.4103.9实施例661.874.680.381.882.684.0实施例747.069.073.075.078.079.0实施例857.082.091.095.0102.0102.0实施例945.246.747.447.848.248.5实施例1044.246.948.048.649.549.8
[0068]
注：桨法，100rpm，37.5℃，900ml ph 6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween80)
[0069]
实施例11
[0070]
索凡替尼固体分散体及其片剂的稳定性考察：选取实施例8中所得固体分散体及其片剂，在加速条件下(40℃，75％rh)储存1个月，考察其总杂、水分、以及片剂溶出的变化，溶出方法同实施例1，结果见表2和附图2。其总杂、水分以及片剂的溶出均未发生明显变化，固体分散体和片剂的稳定性均较好。
[0071]
表2实施例8所得固体分散体及其片剂稳定性考察
[0072][0073][0074]
表3实施例8所得片剂在加速条件(40℃，75％rh)下储存一个月后的溶出曲线
[0075][0076]
注：桨法，100rpm，37.5℃，900ml ph6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween 80)
[0077]
实施例12
[0078]
ph值改变对索凡替尼固体分散体的片剂溶出的影响：选取实施例7和8中所得固体分散体的片剂，采用两段法考察ph值发生变化时，对片剂溶出的影响。溶出条件为：900ml介质，桨法，转速100rpm，温度37.5℃，0～30min：ph1.2盐酸溶液，30～180min：ph6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween 80)，结果显示，当ph值显著变化时，对实施例8所述片剂的溶出无影响(见表4和附图3)。
[0079]
表4实施例7和8所得片剂在两段溶出介质(ph 1.2
‑
ph6.8)中的溶出数据
[0080]
时间(min)15304560120180实施例796.0108.071.071.070.069.0实施例899.0103.0101.0103.0102.0102.0
[0081]
注：桨法，100rpm，37.5℃，900ml；0～30min：ph 1.2盐酸溶液，30～180min：ph 6.8磷酸盐缓冲液(0.20％tween 80)
[0082]
由以上实施例可以看出，与实施例9(索凡替尼普通片剂，原料药与片剂辅料物理混合后压片所得)和实施例10(索凡替尼原料药与高分子载体材料、片剂辅料物理混合后压片所得)相比，实施例1～8所述的固体分散体的片剂，其溶出速度均大大提高，特别是实施例2的片剂，其在难溶性介质中15min时的溶出度已超过95％。此外，实施例8所述的固体分散体的片剂稳定性较好，且溶出不受ph变化的影响。
[0083]
本发明所述的索凡替尼固体分散体及其片剂，制备工艺简单、连续，所述片剂能够显著提升索凡替尼的溶出度，且稳定性好，有望提高索凡替尼口服生物利用度、降低因胃肠道ph条件变化等引起的口服吸收个体差异。