一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成工艺的制作方法

1.本发明属于合成领域，具体涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成工艺。


背景技术：

2.羟基频哪酮视黄酸酯是一种视黄醇类的衍生物，可直接与细胞维甲酸受体结合，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、治疗痤疮、美白淡斑等作用。在保证视黄酸强大功效的同时又极大地降低了其刺激性，主要用于抗衰去皱和预防痤疮复发。
3.随着化妆品领域的发展，羟基频哪酮视黄酸酯的使用量不断提升，但是该材料的来源以国外进口为主，国内产量极少，难以满足市场的需求，同时目前的羟基频哪酮视黄酸酯价格昂贵，且制备工艺以氯代频呐酮为启示原料，极易造成原料中存在氯化烷烃的残留，这是在化妆品领域中严令禁止的。因此，市场上亟需一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法。


技术实现要素：

4.针对现有技术中的问题，本发明提供一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，解决了现有技术的缺陷，利用吸水催化剂将反应过程中产生的蒸馏水快速吸收，并利用氧化钛的催化作用下，形成稳定的酯化反应。
5.为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
6.一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，包括：
7.将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。
8.所述微a酸与羟基频呐酮的摩尔比1:1.1
‑
1.3。
9.所述维a酸与吸水催化剂的质量比1:0.3
‑
0.5。
10.所述缩合反应在异丙醇中进行，且所述维a酸在异丙醇中的浓度为100
‑
200g/l。
11.所述缩合反应结束后取出吸水催化剂，有机相旋干后结晶得到金黄色晶体。
12.进一步，所述有机相通过蒸发的方式去除，然后将残留物放入正庚烷中搅拌均匀，加热至50
‑
60℃溶解，然后过滤，并降温至10
‑
15℃，得到晶体，即为产品。
13.进一步的，所述内核与壳层间存在空隙，该空隙设置能够给予内核足够的空间，确保在蛭石吸水膨胀过程中不会形成内核对壳层的影响。
14.所述吸水催化剂的制备方法，包括如下步骤：a，将乙基纤维素、海泡石、蛭石粉混合均匀，然后加入球磨机配合乙醇进行湿法球磨处理，得到粘稠浆料，所述乙基纤维素、海泡石和蛭石粉的质量比为3:1:4
‑
7，所述乙醇的质量是蛭石粉质量的10
‑
20％，所述湿法球磨的温度为10
‑
20℃，球磨压力为0.7
‑
0.9mpa；b，将粘稠浆料造粒形成颗粒，造粒温度为100
‑
120℃；c，将乙基纤维素加入至乙醚中搅拌均匀，然后喷雾在颗粒上并恒温静置2
‑
4h，得到镀膜颗粒；所述乙基纤维素在乙醚中的浓度为20
‑
40g/l，搅拌速度为1000
‑
2000r/min，所述喷雾的喷雾量是2
‑
4ml/cm2，恒温静置的温度为50
‑
80℃，此时的乙基纤维素包裹在颗
粒表面形成镀膜颗粒，且乙基纤维素自身的非水溶性能够确保整个镀膜颗粒比哦面依然保持疏水性；d，将异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素加入至无水乙醇中搅拌均匀，得到混合溶液，然后喷雾在镀膜颗粒表面并恒温烘干得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素的质量比为4:6:1
‑
2，异丙醇在无水乙醇中的浓度为30
‑
50g/l，所述喷雾的喷雾量是10
‑
20ml/cm2，并采用少量多次的方式镀膜，所述恒温烘干的温度为80
‑
90℃；e，将二次镀膜颗粒放置在反应釜内静置20
‑
50min，然后升温至100
‑
200℃持续1
‑
3h，烧结3
‑
5h，得到吸水催化剂，所述反应釜内的氛围：水蒸气10
‑
15％，剩余为氮气，所述静置的温度为40
‑
50℃，所述烧结的温度为200
‑
230℃。本制备方法利用乙基纤维素在乙醚和乙醇内的溶解性，能够形成良好的互溶渗透性，确保内核、镀膜层和壳层的形成良好的乙基纤维素互渗，同时利用乙基纤维素在水中的不溶解性，能够防止蛭石和海泡石受到水蒸气影响，且保证异丙醇铝和钛酸正丁酯在水蒸气中持续水解反应。
15.所述羟基频呐酮通过氯代频呐酮在碱性环境下水解获得。
16.所述水解反应的碱性环境采用氢氧化钠，且所述氯代频呐酮与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3
‑
1.5。
17.所述水解反应在乙醇溶剂下进行。
18.从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
19.1.本发明解决了现有技术的缺陷，利用吸水催化剂将反应过程中产生的蒸馏水快速吸收，并利用氧化钛的催化作用下，形成稳定的酯化反应。
20.2.本发明以羟基频呐酮为主原料之一，摒弃了氯代频呐酮的直接使用，有效的控制了氯代频呐酮的污染。
21.3.本发明利用钛铝氧化物为表面催化体系，二氧化钛与活性氧化铝形成稳定的催化体系，以氧化钛为核心，以活性氧化铝为载体和辅助催化剂，利用活性氧化铝对二氧化钛形成协同促进作用，从而实现了高效催化效果；于此同时，异丙醇铝和钛酸正丁酯形成水解后介孔结构，能够有效的阻止大分子进入，且不影响水分子进入内部。
22.4.本发明利用蛭石作为内核结构，且与钛铝氧化物的壳层间形成空隙，便于蛭石吸水后膨胀，同时膨胀后蛭石并不进入反应体系，达到良好的除水效果。
23.5.本发明操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用。
具体实施方式
24.结合实施例详细说明本发明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
25.实施例1
26.一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，包括：
27.将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。
28.所述微a酸与羟基频呐酮的摩尔比1:1.1。
29.所述维a酸与吸水催化剂的质量比1:0.3。
30.所述缩合反应在异丙醇中进行，且所述维a酸在异丙醇中的浓度为100g/l。
31.所述缩合反应结束后取出吸水催化剂，有机相旋干后结晶得到金黄色晶体；所述有机相通过蒸发的方式去除，然后将残留物放入正庚烷中搅拌均匀，加热至50℃溶解，然后
过滤，并降温至10℃，得到晶体，即为产品。
32.所述内核与壳层间存在空隙，且所述吸水催化剂的制备方法，包括如下步骤：a，将乙基纤维素、海泡石、蛭石粉混合均匀，然后加入球磨机配合乙醇进行湿法球磨处理，得到粘稠浆料，所述乙基纤维素、海泡石和蛭石粉的质量比为3:1:4，所述乙醇的质量是蛭石粉质量的10％，所述湿法球磨的温度为10℃，球磨压力为0.7mpa；b，将粘稠浆料造粒形成颗粒，造粒温度为100℃；c，将乙基纤维素加入至乙醚中搅拌均匀，然后喷雾在颗粒上并恒温静置2h，得到镀膜颗粒；所述乙基纤维素在乙醚中的浓度为20g/l，搅拌速度为1000r/min，所述喷雾的喷雾量是2ml/cm2，恒温静置的温度为50℃；d，将异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素加入至无水乙醇中搅拌均匀，得到混合溶液，然后喷雾在镀膜颗粒表面并恒温烘干得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素的质量比为4:6:1，异丙醇在无水乙醇中的浓度为30g/l，所述喷雾的喷雾量是10ml/cm2，并采用少量多次的方式镀膜，所述恒温烘干的温度为80℃；e，将二次镀膜颗粒放置在反应釜内静置20min，然后升温至100℃持续1h，烧结3h，得到吸水催化剂，所述反应釜内的氛围：水蒸气10％，剩余为氮气，所述静置的温度为40℃，所述烧结的温度为200℃。
33.所述羟基频呐酮通过氯代频呐酮在碱性环境下水解获得，所述水解反应在乙醇溶剂下进行。
34.所述水解反应的碱性环境采用氢氧化钠，且所述氯代频呐酮与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3。
35.经检测，本实施例的收率93％，，hplc：99.7％，且无氯代频呐酮的残留。
36.实施例2
37.一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，包括：
38.将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。
39.所述微a酸与羟基频呐酮的摩尔比1:1.3。
40.所述维a酸与吸水催化剂的质量比1:0.5。
41.所述缩合反应在异丙醇中进行，且所述维a酸在异丙醇中的浓度为200g/l。
42.所述缩合反应结束后取出吸水催化剂，有机相旋干后结晶得到金黄色晶体，所述有机相通过蒸发的方式去除，然后将残留物放入正庚烷中搅拌均匀，加热至60℃溶解，然后过滤，并降温至15℃，得到晶体，即为产品。
43.所述内核与壳层间存在空隙，且所述吸水催化剂的制备方法，包括如下步骤：a，将乙基纤维素、海泡石、蛭石粉混合均匀，然后加入球磨机配合乙醇进行湿法球磨处理，得到粘稠浆料，所述乙基纤维素、海泡石和蛭石粉的质量比为3:1:7，所述乙醇的质量是蛭石粉质量的20％，所述湿法球磨的温度为20℃，球磨压力为0.9mpa；b，将粘稠浆料造粒形成颗粒，造粒温度为120℃；c，将乙基纤维素加入至乙醚中搅拌均匀，然后喷雾在颗粒上并恒温静置4h，得到镀膜颗粒；所述乙基纤维素在乙醚中的浓度为40g/l，搅拌速度为2000r/min，所述喷雾的喷雾量是4ml/cm2，恒温静置的温度为80℃；d，将异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素加入至无水乙醇中搅拌均匀，得到混合溶液，然后喷雾在镀膜颗粒表面并恒温烘干得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素的质量比为2:3:1，异丙醇在无水乙醇中的浓度为50g/l，所述喷雾的喷雾量是20ml/cm2，并采用少量多次的方式镀膜，
所述恒温烘干的温度为90℃；e，将二次镀膜颗粒放置在反应釜内静置50min，然后升温至200℃持续3h，烧结5h，得到吸水催化剂，所述反应釜内的氛围：水蒸气15％，剩余为氮气，所述静置的温度为50℃，所述烧结的温度为230℃。
44.所述羟基频呐酮通过氯代频呐酮在碱性环境下水解获得，所述水解反应在乙醇溶剂下进行。
45.所述水解反应的碱性环境采用氢氧化钠，且所述氯代频呐酮与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5。
46.经检测，本实施例的收率95％，，hplc：99.5％，且无氯代频呐酮的残留。
47.实施例3
48.一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，包括：
49.将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。
50.所述微a酸与羟基频呐酮的摩尔比1:1.2。
51.所述维a酸与吸水催化剂的质量比1:0.4。
52.所述缩合反应在异丙醇中进行，且所述维a酸在异丙醇中的浓度为150g/l。
53.所述缩合反应结束后取出吸水催化剂，有机相旋干后结晶得到金黄色晶体；所述有机相通过蒸发的方式去除，然后将残留物放入正庚烷中搅拌均匀，加热至55℃溶解，然后过滤，并降温至10℃，得到晶体，即为产品。
54.所述内核与壳层间存在空隙，且所述吸水催化剂的制备方法，包括如下步骤：a，将乙基纤维素、海泡石、蛭石粉混合均匀，然后加入球磨机配合乙醇进行湿法球磨处理，得到粘稠浆料，所述乙基纤维素、海泡石和蛭石粉的质量比为3:1:5，所述乙醇的质量是蛭石粉质量的15％，所述湿法球磨的温度为15℃，球磨压力为0.8mpa；b，将粘稠浆料造粒形成颗粒，造粒温度为110℃；c，将乙基纤维素加入至乙醚中搅拌均匀，然后喷雾在颗粒上并恒温静置3h，得到镀膜颗粒；所述乙基纤维素在乙醚中的浓度为30g/l，搅拌速度为1500r/min，所述喷雾的喷雾量是3ml/cm2，恒温静置的温度为70℃；d，将异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素加入至无水乙醇中搅拌均匀，得到混合溶液，然后喷雾在镀膜颗粒表面并恒温烘干得到二次镀膜颗粒，所述异丙醇铝、钛酸正丁酯和乙基纤维素的质量比为4:6:1，异丙醇在无水乙醇中的浓度为40g/l，所述喷雾的喷雾量是15ml/cm2，并采用少量多次的方式镀膜，所述恒温烘干的温度为85℃；e，将二次镀膜颗粒放置在反应釜内静置40min，然后升温至150℃持续2h，烧结4h，得到吸水催化剂，所述反应釜内的氛围：水蒸气13％，剩余为氮气，所述静置的温度为45℃，所述烧结的温度为220℃。
55.所述羟基频呐酮通过氯代频呐酮在碱性环境下水解获得，所述水解反应在乙醇溶剂下进行。
56.所述水解反应的碱性环境采用氢氧化钠，且所述氯代频呐酮与氢氧化钠的摩尔比为1:1.4。
57.经检测，本实施例的收率94％，，hplc：99.7％，且无氯代频呐酮的残留。
58.综上所述，本发明具有以下优点：
59.1.本发明解决了现有技术的缺陷，利用吸水催化剂将反应过程中产生的蒸馏水快速吸收，并利用氧化钛的催化作用下，形成稳定的酯化反应。
60.2.本发明以羟基频呐酮为主原料之一，摒弃了氯代频呐酮的直接使用，有效的控制了氯代频呐酮的污染。
61.3.本发明利用钛铝氧化物为表面催化体系，二氧化钛与活性氧化铝形成稳定的催化体系，以氧化钛为核心，以活性氧化铝为载体和辅助催化剂，利用活性氧化铝对二氧化钛形成协同促进作用，从而实现了高效催化效果；于此同时，异丙醇铝和钛酸正丁酯形成水解后介孔结构，能够有效的阻止大分子进入，且不影响水分子进入内部。
62.4.本发明利用蛭石作为内核结构，且与钛铝氧化物的壳层间形成空隙，便于蛭石吸水后膨胀，同时膨胀后蛭石并不进入反应体系，达到良好的除水效果。
63.5.本发明操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用。
64.可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。