PDE-5抑制剂和吸入的一氧化氮的组合药物疗法的制作方法

pde
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5抑制剂和吸入的一氧化氮的组合药物疗法
1.相关申请的交叉引用本技术要求美国临时专利申请号62/792,329的权益，该专利申请在2019年1月14日提交，标题为“combination drug therapies of pde
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5 inhibitors and inhaled nitric oxide”，其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
2.本技术一般涉及pde
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5抑制剂和吸入的一氧化氮(ino)的组合治疗。


背景技术：

3.一氧化氮(no)是一种气体，当被吸入时，其用于扩张肺中的血管，改善血液的氧合作用并降低肺高血压。no作用于cgmp途径，引起肺中血管的扩张。因此，在因疾病状态而呼吸困难的患者的吸气呼吸阶段，提供一氧化氮作为治疗气体，所述疾病状态例如肺动脉高血压(pah)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、特发性肺纤维化(ipf)、肺气肿或其它肺病。
4.尽管在适当的条件下给予时no可能是治疗上有效的，但如果没有正确给予，它也可能变得有毒。no与氧反应形成二氧化氮(no2)，以及当no递送导管中存在氧或空气时，可形成no2。no2是有毒气体，其可引起许多副作用，并且职业安全和健康管理局(osha)规定一般工业的允许暴露极限仅为5 ppm。因此，希望在no治疗期间限制暴露于no2。
5.no的有效剂量基于许多不同的变量，包括药物量和递送时机。已经授权了涉及no递送的若干专利，包括美国专利号7,523,752；8,757,148；8,770,199和8,803,717，以及设计专利d701,963，用于no递送装置的设计，所有这些通过引用并入本文。另外，还有与no的递送相关的未决申请，包括us2013/0239963和us2016/0106949，这两个申请通过引用并入本文。即使考虑到这些专利和待定的出版物，仍然需要以精确、受控的方式递送no的方法和装置，以便使治疗剂量的益处最大化并使潜在有害的副作用最小化。
6.用于治疗高血压和其它血管舒张药的药物组合物，例如利奥西呱或cgmp特异性5型磷酸二酯酶(pde
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5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，由于它们的血管舒张作用而用于治疗肺动脉高血压(pah)。许多市售血管舒张药(包括利奥西呱和pde
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5抑制剂)目前都贴上了警告标签，由于低血压风险，在服用这样的药物时要警告不要使用硝酸盐。由于no是硝酸盐的源，no通常不能用作与pde
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5抑制剂的组合治疗。本发明证明，当与高血压药物治疗共同给予时，ino的使用没有累加性血液动力学效应，因此ino与这样的血管舒张药共同给予是安全的。


技术实现要素：

7.在实施方案中，本文描述了一种当用治疗有效量的用于治疗高血压的药物组合物治疗患者时预防累加性血液动力学效应的方法，所述方法包括将治疗有效量的吸入的一氧化氮与所述药物组合物共同给予。
8.在一个实施方案中，通过以下以脉冲方式递送一氧化氮：检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间，将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送一氧化氮。在一个实施方案中，一氧化氮的剂量在总吸气时间的前半部分内发生。在另一个实施方案中，一氧化氮在一段时间内以一系列脉冲递送。
9.在一个实施方案中，药物组合物是pde
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5抑制剂。在另一个实施方案中，pde
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5抑制剂是西地那非。在另一个实施方案中，pde
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5抑制剂是他达拉非。在另一个实施方案中，pde
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5抑制剂是伐地那非。在另一个实施方案中，pde
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5抑制剂是非特异性pde
‑
5抑制剂，如双嘧达莫或茶碱。在另一个实施方案中，药物组合物是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物是利奥西呱。
10.在本发明的实施方案中，本文描述了一种预防正在进行高血压治疗的患者的血压全身性、累加性降低，同时保持所述高血压的总体治疗改善的方法，该方法包括共同给予pde
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5抑制剂和吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过以下来递送一氧化氮：检测患者的呼吸模式，所述呼吸模式具有总吸气时间和总呼气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送所述剂量的一氧化氮，持续将治疗有效量的一氧化氮递送至所述患者所需的时间段。在一个实施方案中，pde
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5抑制剂是西地那非。在另一个实施方案中，pde
‑
5抑制剂是他达拉非。
附图说明
11.当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及本发明的以下详细描述。
12.为了能够详细理解本发明的上述特征，可以参照实施方案对以上简要概述的本发明进行更具体的描述，其中一些实施方案在附图中示出。然而，应注意，附图仅说明本发明的典型实施方案，且因此不应视为限制本发明的范围，因为本发明可允许其它等效实施方案。
13.图1
‑
5是显示在西地那非给予、给予前和西地那非给予后的不同时间点接受西地那非和ino治疗的五个不同患者的收缩血压和舒张血压(以mmhg为单位)的图。上面的绘图代表收缩测量值，下面的绘图代表舒张测量值，舒张截止为60 mmhg，收缩截止为90 mmhg，并且各绘图中的线代表整个给予期间的线性收缩压和舒张压。
14.图6是显示所有患者随时间的平均ino代谢物(平均值加标准偏差条)的图。还显示了给予七剂西地那非(图底部的尖峰)，和ino与西地那非剂量4
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7的共同给予(虚线)。
15.图7说明了实施例1的方案设计。
具体实施方式
16.除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用以其整体并入。
17.在描述本发明的几个示例性实施方案之前，应当理解，本发明不限于在以下描述中阐述的构造或过程步骤的细节。本发明能够有其它实施方案，并且能够以各种方式实践或进行。
18.在整个说明书中，对“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”的引用意味着结合实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书中各处的短语（诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”）的出现不一定是指本发明的相同的实施方案。此外，特定的特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
19.尽管这里已经参考特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅仅是本发明的原理和应用的说明。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和装置进行各种修改和变化。因此，旨在本发明包括在所附权利要求及其等同物的范围内的修改和变化。
20.定义术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用（包括但不限于疾病治疗）的如本文所述的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、给予方式等而变化，其可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如，细胞迁移和/或血小板粘附的减少)的剂量。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给予方案、该化合物是否与其它化合物组合给予、给予时机、将其给予所至的组织和携带该化合物的物理递送系统而变化。
21.本文所用术语“治疗效果”包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
22.当本文使用范围来描述本发明的方面时，例如剂量范围、制剂的组分的量等，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”的使用是指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计学实验误差内)的近似值，并且因此数字或数值范围可变化。该变化通常为所述数字或数值范围的0%至15%，优选0%至10%，更优选0%至5%。术语“包含(comprising)
”ꢀ
(以及相关术语，例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如“由”或“基本上由”所述特征组成的任何物质组合物、方法或过程的实施方案。
23.为了避免疑惑，除非与其不相容，否则在本文中旨在将结合本发明的特定方面、实施方案或实例描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、式、化合物或基团)理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实例。因此，这样的特征可以在适当的情况下与本文限定的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合而组合，除了其中至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合之外。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明延及本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的任何新颖的特征之一或新颖的特征组合，或者延及如此公开的任何新颖的任何方法或过程的步骤之一或任何新颖的任何方法或过程的步骤的组合。
24.关于本发明，在某些实施方案中，在患者吸气期间，以脉冲形式向患者给予一定剂量的气体(例如no)。已经令人惊讶地发现，一氧化氮递送可以在总呼吸吸气时间的前三分
之二内精确地且准确地递送，并且患者从这样的递送中获得益处。这样的递送使药物产品的损失和有害副作用的风险最小化，增加了脉冲剂量的功效，这反过来导致no总量较低，该需要将所述no总量给予患者以使得有效。这样的递送可用于治疗各种疾病，例如但不限于特发性肺纤维化(ipf)、肺动脉高血压(pah)，包括i
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v组肺高血压(ph)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)和肺气肿，并且还可用作抗微生物剂，例如用于治疗肺炎。
25.这样的精确性具有进一步的优点，因为仅部分通气不良的肺部区域暴露于no。血红蛋白的问题以及缺氧也可以用这样的脉冲递送减少，而no2暴露也更有限。
26.呼吸模式、检测和触发呼吸模式基于个体、一天中的时间、活动水平和其他变量而变化；因此，难以预先确定个体的呼吸模式。基于呼吸模式向患者递送治疗剂的递送系统则应当能够处理一系列潜在的呼吸模式以便有效。
27.在某些实施方案中，患者或个体可以是任何年龄，然而，在更确定的实施方案中，患者是十六岁或更大。
28.在本发明的实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间的测量结果，如本文所使用的，其是针对单次呼吸确定的。然而，取决于上下文，“总吸气时间”还可以指治疗期间所有检测到的呼吸的所有吸气时间的总和。可以观察或计算总吸气时间。在另一实施方案中，总吸气时间是基于模拟的呼吸模式的验证的时间。
29.在本发明的实施方案中，呼吸检测包括至少一个并且在一些实施方案中包括至少两个单独的触发器，它们一起起作用，即呼吸水平触发器和/或呼吸斜率触发器。
30.在本发明的实施方案中，呼吸水平触发算法用于呼吸检测。当吸气时达到压力阈值水平(例如，阈值负压)时，呼吸水平触发器检测到呼吸。
31.在本发明的实施方案中，当压力波形的斜率指示吸气时，呼吸斜率触发器检测到呼吸。在某些情况下，呼吸斜率触发比阈值触发更准确，尤其是当用于检测短、浅呼吸时。
32.在本发明的实施方案中，这两个触发器的组合总体上提供了更准确的呼吸检测系统，特别是当同时向患者给予多种治疗气体时。
33.在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是固定的。在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节的或可编程的。在本发明的实施方案中，通过最敏感的设置在检测呼吸上比最不敏感的设置更敏感，用于呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制可从最不敏感到最敏感的范围调节。
34.在使用至少两个触发器的某些实施方案中，每个触发器的灵敏度被设置在不同的相对水平。在一个实施方案中，使用至少两个触发器，一个触发器被设置为最大灵敏度，而另一个触发器被设置为小于最大灵敏度。在一个实施方案中，其中使用至少两个触发器并且其中一个触发器是呼吸水平触发器，呼吸水平触发器被设置在最大灵敏度。
35.时常地，不是患者的每次吸入/吸气都被检测到然后被分类为用于给予气体(例如，no)脉冲的吸入/吸气事件。检测中可能发生错误，特别是当同时向患者给予多种气体时，例如no和氧气组合治疗。
36.本发明的实施方案，并且特别是单独并入呼吸斜率触发器或并入与另一触发器组合的呼吸斜率触发器的实施方案，可以最大化吸气事件的正确检测，从而最大化治疗的有
效性和效率，同时还使由于错误识别或时机错误的浪费最小化。
37.在某些实施方案中，检测到在向患者递送气体的时间范围内患者的吸气总数的50%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的75%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的90%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的95%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的98%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的99%以上。在某些实施方案中，检测到患者吸气总数的75%至100%。
38.no的剂量和给予方案在本发明的实施方案中，递送给患者的一氧化氮以约3
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约18mg no /升、约6
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约10 mg /升、约3 mg no /升、约6 mg no /升或约18mg no /升的浓度配制。no可以单独给予或与替代气体疗法组合给予。在某些实施方案中，可将氧气(例如，浓缩氧气)与no组合给予患者。
39.在本发明的实施方案中，一氧化氮的体积以每次呼吸约0.350ml至约7.5ml的量给予(例如，在单次脉冲中)。在一些实施方案中，在单个时段的过程期间，每个脉冲剂量中一氧化氮的体积可以是相同的。在一些实施方案中，在向患者递送气体的单个时间范围期间，一些脉冲剂量中的一氧化氮的体积可以不同。在一些实施方案中，当监测呼吸模式时，可以在向患者递送气体的单个时间范围的过程期间调节每个脉冲剂量中一氧化氮的体积。在本发明的实施方案中，将为了治疗或减轻肺部疾病症状，在每个脉冲基础上向患者递送的一氧化氮的量（以ng计）(“脉冲剂量”)如下计算并四舍五入至最接近的纳克值：剂量ug/kg
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ibw/hr x理想体重kg (kg
‑
ibw)
×
((1 hr/60 min)
×
(1 min /呼吸速率(bpm))
×
(1,000ng/ug)。
40.作为实例，剂量为100 ug/kg ibw/hr的患者a具有75kg的理想体重，具有每分钟20次呼吸(或每小时1200次呼吸)的呼吸速率：100 ug/kg
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ibw/hr x 75 kg x (1 hr/1200 呼吸) x (1,000 ng/ug) = 每脉冲6250 ng在某些实施方案中，60/呼吸速率(ms)变量也可以称为剂量事件时间。在本发明的另一个实施方案中，剂量事件时间为1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒或10秒。
41.在本发明的实施方案中，单脉冲剂量向患者提供治疗效果(例如治疗有效量的no)。在本发明的另一个实施方案中，两个或更多个脉冲剂量的总和为患者提供治疗效果(例如治疗有效量的no)。
42.在本发明的实施方案中，每小时向患者给予至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约675、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000次脉冲的一氧化氮。
43.在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗时段在时间范围内发生。在一个实施方案中，该时间范围为每天至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。
44.在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗在最小疗程的时间范围内给予。在本发明
的实施方案中，最小疗程为约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟或约90分钟。在本发明的实施方案中，最小疗程为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。在本发明的实施方案中，最小疗程为约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月。
45.在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗时段每天给予一次或多次。在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗时段可以是每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在本发明的实施方案中，治疗时段可以每月一次、每两周一次、每周一次、每隔一天一次、每天或一天中多次给予。
46.no脉冲的时机在本发明的实施方案中，将呼吸模式与算法相关联，以计算一氧化氮的剂量的给予时机。
47.吸入/吸气事件的检测精度还允许气体(例如，no)脉冲的时机，以通过在单次检测到的呼吸的总吸气时间的指定时间范围给予气体来最大化其功效。
48.在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之五十(50%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之六十(60%)。在本发明的实施方案中，对于每次呼吸，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之七十五(75%)。在本发明的实施方案中，对于每次呼吸，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之八十五(85%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十(90%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十二(92%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十五(95%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少九十九(99%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的第一个三分之一内递送气体的脉冲剂量的90%至100%。
49.在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前半部分向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十(70%)。在又一实施方案中，在总吸气时间的前半部分向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十五(75%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前半部分向患者递送脉冲剂量的至少百分之八十(80%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前半部分向患者递送脉冲剂量的至少90% (90%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前半部分向患者递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前半部分递送气体的脉冲剂量的95%至100%。
50.在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的至少百分之九十(90%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95%)。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的95%至100%。
51.当合计时，在治疗时段/时间范围内给予多个脉冲剂量也可满足上述范围。例如，当合计时，在治疗时段期间给予的所有脉冲剂量的大于95%在所有检测到的呼吸的所有吸气时间的前三分之二内给予。在更高精度实施方案中，当合计时，在治疗时段期间给予的所有脉冲剂量的大于95%在所有检测到的呼吸的所有吸气时间的第一个三分之一内给予。
52.考虑到本发明的检测方法的高精确度，可以在吸气的任何指定时间窗口期间给予脉冲剂量。例如，可以以患者吸气的第一个三分之一、中间的三分之一或最后三分之一为目标来给予脉冲剂量。或者，吸气的前半部分或后半部分可以作为脉冲剂量给予的目标。此外，给予的目标可以变化。在一个实施方案中，吸气时间的第一个三分之一可以以吸气中的一个或一系列吸气为目标，其中第二个三分之一或后半部分可以以相同或不同治疗时段期间的一个或一系列后续吸气为目标。或者，在吸气时间的第一个四分之一过去之后，脉冲剂量开始并持续到中间的一半(接下来的两个四分之一)，并且可以设定目标，使得脉冲剂量在吸气时间的最后一个四分之一开始时结束。在一些实施方案中，脉冲可以延迟50、100或200毫秒(ms)或从大约50毫秒到大约200毫秒的范围。
53.在吸入期间使用脉冲剂量减少了由于暴露于脉冲剂量气体（例如no）肺和肺泡的通气不良区域的暴露。在一个实施方案中，少于5%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于10%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于15%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于20%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于25%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于30%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于50%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于60%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于70%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于80%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于90%的通气不良的(a)肺区域或(b)肺泡暴露于no。
54.根据本发明递送的ino可用于治疗各种肺部病况，包括pah。ino与用于治疗高血压的药物组合物(如血管舒张药)的共同给予在患者中产生这样的药物组合物的持续作用，但不引起使得患者血压降低的协同作用。
55.给予包括pde
‑
5抑制剂的血管舒张药用于治疗肺动脉高血压通常给予血管舒张药用于治疗高血压。血管舒张药包括pde
‑
5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，如利奥西呱。pde
‑
5抑制剂如西地那非和他达拉非已经显示出改善pah患者的临床状态、运动能力和血液动力学(montani, d., et al., adv. ther., 2009 sep:26(9):813
‑
825)。西地那非被批准用于治疗pah (revatio
®
)。然而，由于低血压的风险，revatio
®
被禁忌与有机硝酸盐或利奥西呱一起使用(参见revatio
®
的标签/包装插页上的禁忌)。
56.一些用pde
‑
5抑制剂如revatio
®
治疗的pah患者也需要第二种药物方案以增强疾病的治疗。发明人已经证明，当与另一种血管舒张药组合给予时，吸入的一氧化氮(ino)在肺中局部起作用以增强血管舒张而不引起患者的全身性低血压。
57.在本发明的实施方案中，共同给予根据本发明的治疗高血压的药物组合物(即抗高血压药剂)和ino对患者没有任何累加性血液动力学效应。在另一实施方案中，ino和抗高
血压药剂的共同给予对患者没有全身性累加性血液动力学效应。在又一个实施方案中，ino递送至肺对患者具有预防低血压的保护作用，低血压可能与全身性血管舒张药的给予一起发生。在本发明的另一实施方案中，当患者正在进行血管舒张治疗方案用于高血压时，根据本发明给予肺的ino减弱了与全身性血管舒张药的给予一起可能发生的低血压。在另一实施方案中，当患者正在进行血管舒张治疗方案用于高血压时，向肺给予ino显示收缩血压和/或舒张血压没有进一步显著降低。在另一实施方案中，当患者正在进行血管舒张治疗方案用于高血压时，向肺给予ino不会引起低血压或低血压症状如晕厥或头晕。在本发明的实施方案中，ino被血红蛋白快速吸收，导致低水平的循环no代谢物，这导致对血压没有累加性血液动力学效应。
58.在本发明的实施方案中，根据本发明向肺给予ino仅具有局部血管舒张作用。换句话说，根据本发明向肺给予ino对血管舒张没有全身性作用。这在接受急性和慢性给予ino两者的患者中是真实的。这种肺中优先的局部血管舒张使得ino的给予安全和有效，甚至是与抗高血压药剂如血管舒张药的给予组合。
59.在本发明的实施方案中，抗高血压药剂是血管舒张药。在一个实施方案中，抗高血压药剂是pde
‑
5抑制剂。在本发明的实施方案中，pde
‑
5抑制剂是西地那非、他达拉非、伐地那非或其盐。这些pde
‑
5抑制剂中的每一种的市售实例是revatio
® (西地那非), cialis
® (他达拉非), levitra
®
(伐地那非)和staxyn
® (伐地那非)。在本发明的实施方案中，这些血管舒张药/抗高血压药剂的每一种的剂量是市售剂量中的任何一种或多种。在本发明的实施方案中，pde
‑
5抑制剂的剂量为约1mg至约200mg、约2.5mg至约200mg、约5mg至约200mg、约10mg至约200mg、约15mg至约200mg、约20mg至约200mg、约25mg至约200mg、约50mg至约200mg、约100mg至约200mg或150mg至约200mg。在本发明的实施方案中，pde
‑
5抑制剂的剂量是1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、100mg或200mg。
60.在本发明的另一个实施方案中，pde
‑
5抑制剂是非特异性pde
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5抑制剂。在另一个实施方案中，非特异性pde
‑
5抑制剂选自茶碱和双嘧达莫。在本发明的实施方案中，抗高血压药剂是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。在本发明的另一个实施方案中，抗高血压药剂是利奥西呱。利奥西呱的一个实例是由bayer销售的adempas
®
。adempas
®
可以以几个剂量获得，包括0.5mg、1.0mg、1.5mg、2mg和2.5mg。
61.在本发明的实施方案中，根据本文所述的脉冲方式给予ino。在本发明的实施方案中，使用inopulse
®
装置(bellerophon therapeutics)将ino递送给患者。在一个实施方案中，给予患者ino每天至少约12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时的时间段，持续至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周或20周的时间段。在一个实施方案中，给予患者ino持续8周。在另一个实施方案中，给予患者ino持续16周。在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗时段在一个时间范围内发生。在一个实施方案中，时间范围为每天至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。
62.在本发明的实施方案中，在最小疗程的时间范围内给予一氧化氮治疗。在本发明的实施方案中，最小疗程为约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、
约60分钟、约70分钟、约80分钟或约90分钟。在本发明的实施方案中，最小疗程为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。在本发明的实施方案中，最小疗程为约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月。
63.在本发明的实施方案中，ino以10 mcg/kg理想体重(ibw) /hr
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100 mcg/kg ibw /hr或更高的任何量给予。在一个实施方案中，ino是以25 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以30 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以35 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以40 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以45 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以50 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以55 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以60 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以65 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以70 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以75 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以80 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以85 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以90 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以95 mcg/kg ibw/kg给予的。在一个实施方案中，ino是以100 mcg/kg ibw/kg给予的。
64.在本发明的实施方案中，还给予患者氧和ino以及血管舒张药。在本发明的实施方案中，以至多20l /分钟给予氧气。在本发明的实施方案中，氧以至多1l /分钟、2l /分钟、3l /分钟、4l /分钟、5l /分钟、6l /分钟、7l /分钟、8l /分钟、9l /分钟、10l /分钟、11l /分钟、12l /分钟、13l /分钟、14l /分钟、15l /分钟、16l /分钟、17l /分钟、18l /分钟、19l /分钟或20l /分钟给予。在本发明的实施方案中，氧是按照医师的处方给予的。
65.虽然在此示出并描述了本发明的优选实施方案，但是这样的实施方案仅作为示例提供，而不是旨在以其他方式限制本发明的范围。在实施本发明时，可以采用本发明的所述实施方案的各种替代方案。
实施例
66.现在参考以下实施例描述本文所涵盖的实施方案。这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且本文所涵盖的公开内容决不应被解释为限于这些实施例，而是应被解释为涵盖由于本文所提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。
67.实施例1：健康志愿者中的脉冲的、吸入的一氧化氮和西地那非之间的药物
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药物相互作用研究吸入的一氧化氮(ino)已被批准用于患有缺氧呼吸衰竭的婴儿。一氧化氮是选择性肺血管舒张药，其作用由环单磷酸鸟苷(cgmp)途径介导。因此，进行研究以评估ino在患有肺动脉高血压(pah)的成人中使用的功效和安全性。患有pah的患者可能已经服用了2
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3种药物来治疗pah，例如西地那非。本研究的目的是研究健康志愿者中脉冲ino和西地那非之间的潜在药效动力学相互作用。
68.五个健康志愿者在加入ino之前接受西地那非24小时。评估在给予两种药物后药
效动力学参数如心率、血压和氧饱和的变化27小时，以及ino停止后每小时评估持续4小时。
69.图7说明了本研究的方案设计。简言之，在第1天，仅将西地那非给予受试者。在第1天每6小时给予一个剂量的20mg西地那非，在第1天总共给予3个剂量。在给予西地那非前1小时开始，每30分钟评估生命体征(心率、血压和氧饱和)，直到每个西地那非剂量后2.5小时为止。还监测了不良事件。在第2
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3天，如在第1天中给予，继续西地那非方案，并补充以75 mcg/kg个体体重(ibw)/hr的27.5小时的脉冲ino疗法(inopulse)。在给予ino前1小时开始和每30分钟直到每个西地那非剂量后2.5小时为止评价生命体征。在ino停止后，每小时测量生命体征持续4小时的时间段，并监测受试者的晕厥和头晕。在给予ino的整个过程中和在ino停止后4小时测量一氧化氮代谢物。如果任何受试者的血压降至低于90/50mmhg，则停止药物和/或ino治疗，以及如果观察到晕厥或头晕，则停止ino治疗。
70.图1
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6说明了本研究的结果。图1
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5显示了在整个给予期间，在不同间隔下，受试者1
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5中的每一个的收缩血压和舒张血压结果。在仅给予西地那非(第1天所有3次剂量)后2.5小时内，测量所有5名受试者的血压下降。在第2天和第3天每个西地那非剂量后，在所有5名受试者中测量到血压的类似下降。结果证明与在单独的西地那非的前3次剂量观察到的血压值相比，在ino的共同给予期间(西地那非剂量4和5)和在一氧化氮代谢物的峰值水平(西地那非剂量6和7)收缩血压和舒张血压没有进一步下降。在所有受试者中结果一致。在ino和西地那非之间未观察到协同相互作用(即，没有降低血压的药物
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药物相互作用结果)，即使是在在本研究中在所有志愿者中代谢物的峰值水平也是如此。没有晕厥、头晕或ino停止时可能反弹的迹象的情况，并且没有鉴定到其它不良事件。
71.实施例2：健康志愿者中的脉冲的、吸入的一氧化氮和利奥西呱之间的药物
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药物相互作用招募十个健康志愿者来研究利奥西呱和脉冲ino之间潜在的药效动力学相互作用。受试者每天接受2.5mg利奥西呱三次，持续5天，以达到稳定状态。在给予第一个利奥西呱剂量之前1小时开始，并每30分钟评估生命体征(心率、血压和氧饱和)，直到每个利奥西呱剂量后2.5小时为止。还监测了不良事件。在第6天，如在之前几天给予，继续利奥西呱方案，除了在第6天第一个利奥西呱剂量之前的1小时开始脉冲的ino治疗。脉冲的ino治疗以75 mcg/kg个体体重(ibw) /hr(inopulse)持续27.5小时。在给予ino前1小时开始，每30分钟评价生命体征，直到每个利奥西呱剂量后2.5小时为止。在ino停止后，每小时测量生命体征持续4小时的时间段，并监测受试者的晕厥和头晕。在给予ino的整个过程中和在ino停止后4小时内测量一氧化氮代谢物。如果任何受试者的血压降至低于100/50mmhg，则停止药物和/或ino治疗，以及如果观察到晕厥或头晕，则停止ino治疗。