一种高水溶性地美硝唑预混剂制法的制作方法

1.本发明涉及兽药制备技术领域，具体涉及一种高水溶性地美硝唑预混剂制法。


背景技术：

2.地美硝唑，动物专用的抗原虫药。地美硝唑属广谱抗厌氧菌和抗原虫药，是有效的抗组织滴虫药和抗猪密螺旋体药；对组织滴虫、均有杀灭作用，对球虫也有一定的抑制作用。
3.地美硝唑预混剂，是一种抗原虫药。用于猪密螺旋体痢疾和禽组织滴虫病。
4.地美硝唑本身呈碱性，在碱性条件下，稳定性不好，溶解度低，溶出困难。地美硝唑原料是类白色或者微黄色粉末，在水中微溶，水溶性低于2000ppm。而且溶解速度慢，室温条件很难彻底溶解(有难溶水颗粒，需搅拌30分钟以上，才能彻底溶解)。对于难溶性药物，其生物利用度常常取决于制剂中固体药物的溶出速率，以一般混合方法制得的粗分散状态的粉末因溶出速率低，往往生物利用度较低。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种能够提高地美硝唑预混剂的水溶性，同时保证长期保存稳定性的制备方法。
6.为实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现。
7.一种高水溶性地美硝唑预混剂制法，包括以下步骤：
8.第一步，按质量计，将3份尿素和1份地美硝唑，在140℃加热至彻底熔化；
9.第二步，冷却后粉碎过80目筛，得到淡粉红色的尿素地美硝唑熔融物细粉；
10.其中，所述尿素地美硝唑熔融物熔融状态是红棕色，冷却成固体后，是淡粉红色；
11.第三步，以上述步骤中制得的尿素地美硝唑熔融物细粉为基础，添加辅料无水葡萄糖或蔗糖作为填充剂，制成20％地美硝唑预混剂。
12.进一步地，第三步中，所述尿素地美硝唑熔融物和无水葡萄糖(蔗糖)的质量比为21：4。
13.进一步地，第三步中，所述尿素地美硝唑熔融物和无水葡萄糖(蔗糖)的含量为：尿素地美硝唑熔融物细粉84份，无水葡萄糖(蔗糖)16份。
14.另一方面地，本发明还提供一种根据上述高水溶性地美硝唑预混剂制法制备得到的尿素地美硝唑熔融物。
15.其中，所述尿素地美硝唑熔融物多晶体x射线衍射(xrd)分析，在two
‑
theta(2θ)＝12.6
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
、24.4
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、27.1
°±
0.2
°
、29.3
°±
0.2
°
、31.5
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
、35.3
°±
0.2
°
、35.5
°±
0.2
°
、36.9
°±
0.2
°
、37.1
°±
0.2
°
和49.7
°±
0.2
°
处有特征性衍射峰。
16.本发明还提供一种根据上述高水溶性地美硝唑预混剂制法制备得到的地美硝唑预混剂。
17.本发明的有益效果：
18.(1)该法制得的地美硝唑预混剂，水溶性以地美硝唑纯品计算，从不足2000ppm，上涨到超过10000ppm；室温下，很快溶解。
19.(2)长期保存稳定性试验，用透明塑料袋密封后，放在恒温恒湿箱(40℃，75％相对湿度)中保存6个月，不结块，不变色，按照国标检测合格。
20.(3)该法不需要烘干，工艺简单，成本低。
21.(4)该法制得的尿素地美硝唑熔融物，冷却后不粘连不锈钢容器、自动和不锈钢容器剥离，操作简便，容易清洗。
附图说明
22.图1为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中制得的尿素地美硝唑熔融物的实物图。
23.图2为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中采用的地美硝唑原料药的扫描电子显微镜(sem)分析结果图。
24.图3为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中采用的尿素的扫描电子显微镜(sem)分析结果图。
25.图4为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中制得的尿素地美硝唑熔融物的扫描电子显微镜(sem)分析结果图。
26.图5为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中采用的地美硝唑原料药的x射线衍射(xrd)分析结果图。
27.图6为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中采用的尿素的x射线衍射(xrd)分析结果图。
28.图7为本发明的地美硝唑预混剂制备过程中制得的尿素地美硝唑熔融物的x射线衍射(xrd)分析结果图。
29.图8为本发明的高水溶性地美硝唑预混剂制备过程中制得的淡粉红色尿素地美硝唑熔融物的冷却后自动剥离状态展示图。
30.图9为本发明的高水溶性地美硝唑预混剂制备过程中制得的淡粉红色尿素地美硝唑熔融物的冷却状态展示图。
具体实施方式
31.为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开的具体实施例的限制。
32.实施例1
33.1.尿素地美硝唑熔融物的制备
34.按质量计，准备3份尿素和1份地美硝唑，在140℃加热至彻底熔化；冷却后粉碎过80目筛，得到淡粉红色的尿素地美硝唑熔融物细粉。
35.2.填充剂粉碎：无水葡萄糖粉碎，过80目筛，备用。
36.3.20％地美硝唑预混剂组方和具体用量如下表1所示
37.表1
38.有效成分尿素地美硝唑熔融物84kg填充剂无水葡萄糖16kg
39.4.总混
40.将上述表1中的两种原料总混、分装、密封。
41.5.长期稳定性加速试验
42.将上述密封好的20％地美硝唑预混剂，放在恒温恒湿箱(40℃，相对湿度75％)6个月，每个月取样检测，观察是否结块、变色。含量检测结果如表2所示。《兽药质量标准》(2017年版)化学药品卷要求：地美硝唑预混剂含地美硝唑(纯品)应为标示量的90.0％
‑
110.0％。
43.表2
[0044][0045][0046]
6个月后，不结块、不变色，各项指标按照国标检测合格。
[0047]
实施例2
[0048]
1.尿素地美硝唑熔融物的制备，与实施例1的制备方法相同。
[0049]
2.填充剂粉碎：蔗糖粉碎，过80目筛，备用。
[0050]
3.20％地美硝唑预混剂组方和具体用量如下表2所示
[0051]
表3
[0052]
有效成分尿素地美硝唑熔融物84kg填充剂蔗糖16kg
[0053]
4.总混
[0054]
将上述表2中的两种原料总混、分装、密封。
[0055]
5.长期稳定性加速试验。
[0056]
将上述密封好的20％地美硝唑预混剂，放在恒温恒湿箱(40℃，相对湿度75％)6个月，每个月取样检测，观察是否结块、变色。含量检测结果如表4所示。《兽药质量标准》(2017年版)化学药品卷要求：地美硝唑预混剂含地美硝唑(纯品)应为标示量的90.0％
‑
110.0％。
[0057]
表4
[0058][0059]
6个月后，不结块、不变色，各项指标按照国标检测合格。
[0060]
实施例3样品测定
[0061]
扫描电子显微镜(sem)分析：地美硝唑原料药呈表面坑洼不平的不规则球形，如图2(
×
500)；尿素(分析纯)呈棱角圆润的不规则形状，如图3(
×
500)；尿素地美硝唑熔融物呈棱角分明的柱状，如图4(
×
500)。
[0062]
多晶体x射线衍射(xrd)分析：地美硝唑原料药x射线衍射图谱如图5所示，在two
‑
theta(2θ)＝12.2
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、18.5
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、
[0063]
27.1
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
、29.8
°±
0.2
°
、30.0
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
和56.1
°±
0.2
°
处有衍射峰；尿素(分析纯)x射线衍射图谱如图6所示，在two
‑
theta(2θ)＝22.3
°±
0.2
°
、22.4
°±
0.2
°
、29.5
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
、35.6
°±
0.2
°
和37.2
°±
0.2
°
处有衍射峰；尿素地美硝唑熔融物x射线衍射图谱如图7所示，在two
‑
theta(2θ)＝12.6
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
、24.4
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、27.1
°±
0.2
°
、29.3
°±
0.2
°
、31.5
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
、35.3
°±
0.2
°
、35.5
°±
0.2
°
、36.9
°±
0.2
°
、37.1
°±
0.2
°
和49.7
°±
0.2
°
处有衍射峰。
[0064]
尿素价格低廉，是常用的、合法的兽药辅料。而地美硝唑熔点是138
‑
141℃，尿素熔点134℃左右；本发明的制备方法通过地美硝唑和尿素在140℃同时熔化，形成熔融状态，极大地提高了地美硝唑水溶性，制得的地美硝唑预混剂，水溶性以地美硝唑纯品计算，从不足2000ppm，上涨到超过10000ppm。本发明的制法制得的尿素地美硝唑熔融物，冷却后不粘连不锈钢容器、自动和不锈钢容器剥离，如图8(物料和不锈钢容器接触处，有明显缝隙)、图9所示；制得的地美硝唑预混剂水溶性高、稳定性好。
[0065]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。