无机盐类蛋白复合医疗器械的制作方法

技术特征：
1.一种医疗器械，其是用于包括人的哺乳动物的医疗器械，所述医疗器械配置成包埋了具有生物活性的蛋白的无机盐类固体涂敷于金属、陶瓷或这两者的一部分或全部，(a)所述包埋了具有生物活性的蛋白的无机盐类固体通过在产生自发成核的中性或弱碱性的不稳定磷酸钙过饱和溶液中的受控的延迟共沉淀或覆盖夹心法或干燥法的工序来提供，(b)所述医疗器械通过暴露于足以灭菌的剂量的电离辐射、由此制成具有选自细胞增殖活性、血管增殖活性、软组织形成活性、骨组织形成活性、骨分化促进活性、对抗体的反应活性、激动作用活性及拮抗作用活性中的一种或两种以上的生物活性的最终灭菌医疗器械的工序来进行制造，(c)所述无机盐类为选自磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙、无定形磷酸钙及碳酸钙中的一种或两种以上的无机盐类，且(d)所述具有生物活性的蛋白为选自肽类激素、生长因子及成骨蛋白中的一种或两种以上的蛋白。2.根据权利要求1所述的医疗器械，其中，磷灰石为低结晶磷灰石。3.根据权利要求1或2所述的医疗器械，其中，包埋了具有生物活性的蛋白的无机盐类固体还包埋了来自细胞外基质的、其自身不具有直接的细胞增殖分化活性的多糖类。4.根据权利要求3所述的医疗器械，其中，多糖类为肝素。5.根据权利要求1～4中任一项所述的医疗器械，其中，金属为选自钛、钛合金、不锈钢及钴铬合金中的一种或两种以上的金属。6.根据权利要求1～5中任一项所述的医疗器械，其中，陶瓷为选自磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙、无定形磷酸钙、氧化铝、氧化锆、及这些的复合物中的一种或两种以上的陶瓷。7.根据权利要求1～6中任一项所述的医疗器械，其中，电离辐射为伽马射线和/或电子束。8.根据权利要求7所述的医疗器械，其中，基于伽马射线和/或电子束的灭菌是在抑制自由基产生的条件下进行的，所述条件为选自(a)在大气压50kpa以下的脱气状态下的灭菌、(b)在将空气交换为氮气或非活性气体的状态下的灭菌、(c)在0℃～
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196℃的范围的低温的灭菌、以及(d)在包埋了具有生物活性的蛋白的无机盐类固体中进一步添加了抗坏血酸或抗坏血酸盐的状态下的灭菌中的一种或两种以上的条件。9.根据权利要求8所述的医疗器械，其中，抗坏血酸或抗坏血酸盐选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙二水合物、抗坏血酸磷酸酯镁盐n水合物。10.根据权利要求7～9中任一项所述的医疗器械，其中，伽马射线的剂量为3～40kgy。11.根据权利要求1～10中任一项所述的医疗器械，其中，肽类激素为选自来自下丘脑的肽类激素、加压素、催产素、垂体中间叶激素、促性腺激素、生长激素、甲状旁腺激素、抑制素、活化素、松弛素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胆囊收缩素、促胰液素、胃动素、心房钠尿肽、促红细胞生成素、瘦素、内皮素、胃饥饿素、脂联素、胰岛素样生长因子、降钙素基因相关肽中的一种或两种以上的肽类激素。12.根据权利要求1～10中任一项所述的医疗器械，其中，生长因子为选自fgf
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2和其功
能等同物中的一种或两种以上的生长因子。13.根据权利要求1～10中任一项所述的医疗器械，其中，成骨蛋白为选自op
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1、op
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2、bmp
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2、bmp
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3、bmp
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4、bmp
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5、bmp
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6、bmp
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8、bmp
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9、dpp、vg1、vgr
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1、及它们的功能等同物中的一种或两种以上的成骨蛋白。14.根据权利要求1～13中任一项所述的医疗器械，其中，生物活性为选自细胞增殖活性、血管增殖活性、软组织形成活性、骨组织形成活性、骨分化促进活性、对抗体的反应活性、激动作用活性及拮抗作用活性中的一种或两种以上的生物活性。15.根据权利要求1～14中任一项所述的医疗器械，其中，通过足以灭菌的剂量的电离辐射而最终灭菌后的生物活性相对于灭菌前的生物活性为13％以上。16.根据权利要求1～15中任一项所述的医疗器械，其中，具有生物活性的蛋白通过以下工序包埋在无机盐类固体中，所述工序选自(a)使用了氯化钠溶液、磷酸钠溶液、氯化钙溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液的共沉淀析出法、(b)覆盖夹心法以及(c)干燥法中的一种或两种以上。17.根据权利要求1～15中任一项所述的医疗器械，其中，具有生物活性的蛋白通过选自(a)基于受控延迟共沉淀的共沉淀析出法和(b)覆盖夹心法中的一种或两种以上的工序包埋在无机盐类固体中，所述受控延迟共沉淀是使用了中性或弱碱性溶液的产生自发成核的不稳定磷酸钙过饱和溶液中的具有生物活性的蛋白与磷酸钙的受控延迟共沉淀。18.根据权利要求17所述的医疗器械，其中，延迟共沉淀包括：作为不稳定磷酸钙过饱和溶液的包含0.5～2.5mm的ca离子、1.0～20mm的磷酸根离子、0～40mm的k离子、0～200mm的na离子、0～200mm的cl离子且ph为7.0～9.0的水溶液中的kcl浓度的控制、以及人为地控制并延迟磷酸钙析出时间。19.根据权利要求17所述的医疗器械，其中，延迟共沉淀包括：作为不稳定磷酸钙过饱和溶液的包含1.2～2.75mm的ca离子、0.6～15mm的磷酸根离子、0～30mm的k离子、30～150mm的na离子、0.1～3.0mm的mg离子、30～150mm的cl离子、0～60mm的hco3离子且ph为7.0～9.0的水溶液中的kcl浓度的控制、以及人为地控制并延迟磷酸钙析出时间。20.根据权利要求1～19中任一项所述的医疗器械，其用于组织修复。21.根据权利要求20所述的医疗器械，其为选自体内固定销、体内固定用螺钉、人工骨、骨填充材料、牙科用骨内植入体、脊椎内固定装置、髄内钉及脊柱笼中的一种或两种以上的医疗器械。22.根据权利要求1～19中任一项所述的医疗器械，其用作人工关节。23.一种方法，其为权利要求1～22中任一项所述的医疗器械的制造方法，所述方法包括将所述具有生物活性的蛋白通过以下工序包埋在无机盐类固体中的步骤，所述工序选自(a)使用了氯化钠溶液、磷酸钠溶液、氯化钙溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液的共沉淀析出法、(b)覆盖夹心法以及(c)干燥法中的一种或两种以上。

技术总结
本发明提供了一种医疗器械，其配置成将包埋了肽类激素等的磷灰石等无机盐类固体涂敷于金属等，上述无机盐类固体通过在不稳定磷酸钙过饱和溶液中的受控的延迟共沉淀等来提供，上述医疗器械暴露于足以进行灭菌的剂量的电离辐射。离辐射。离辐射。


技术研发人员：大野忠夫 安永茉由 伊藤敦夫 十河友 小林文子
受保护的技术使用者：国立研究开发法人产业技术综合研究所 国立大学法人筑波大学 日本帕卡濑精株式会社
技术研发日：2020.01.30
技术公布日：2021/11/26