一种米拉贝隆缓释组合物及其制备方法和应用与流程

25份，又如16份、18份、20份、22份、22.5份、24份。
11.根据本发明的实施方案，所述药用辅料还包括胶凝剂。优选地，以重量份计，所述胶凝剂在组合物中的含量为25-55份，例如30-50份，又如27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、40份、43.4份、45份、46.8份、50份。
12.根据本发明的实施方案，所述胶凝剂可以选自聚氧乙烯、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和聚维酮中的至少一种，示例性为聚氧乙烯。
13.根据本发明的实施方案，所述聚氧乙烯的数均分子量为100万-300万，例如150万-250万，又如为160万、180万、200万、220万、240万。
14.根据本发明的实施方案，所述药用辅料还包括凝胶增强剂。优选地，以重量份计，所述凝胶增强剂在组合物中的含量为35-70份，例如40-60份，又如42份、44份、45份、46份、48份、49份、50份、54.4份、55份、56.8份、60份。
15.根据本发明的实施方案，所述凝胶增强剂可以选自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种。优选为聚乙二醇。
16.根据本发明的实施方案，所述聚乙二醇的数均分子量为5000-10000，例如6000-9000，又如为6500、7000、7500、8000、8500。
17.根据本发明的实施方案，以重量份计，所述抗氧化剂在组合物中的含量为0.05-0.5份，例如0.1-0.3份，又如为0.1份、0.12份、0.14份、0.15份、0.17份、0.18份、0.19份、0.2份、0.25份、0.3份。抗氧化剂可以防止胶凝剂，例如聚氧乙烯在储存中被氧化。
18.根据本发明的实施方案，所述药用辅料还包括粘合剂。优选地，以重量份计，所述粘合剂在组合物中的含量为1.5-5份，例如2-4份，又如为1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份。
19.根据本发明的实施方案，所述粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、共聚维酮(kolidon va64)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种，示例性为羟丙基纤维素。优选地，所述羟丙基纤维素为sl型羟丙基纤维素。
20.根据本发明的实施方案，所述药用辅料还包括助流剂。优选地，所述助流剂在组合物中的含量为0.5-2份，例如0.8-1.6份，又如为1份、1.2份、1.25份、1.5份、1.7份、1.9份。
21.根据本发明的实施方案，所述助流剂可以选自微粉硅胶和滑石粉中的至少一种，示例性为微粉硅胶。
22.根据本发明的实施方案，所述药用辅料还包括润滑剂。优选地，所述润滑剂在组合物中的含量为0.5-2份，例如0.8-1.6份，又如为1份、1.2份、1.25份、1.5份、1.7份、1.9份。
23.根据本发明的实施方案，所述润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯和氢化植物油中的至少一种，示例性为硬脂酸镁。
24.根据本发明的实施方案，以重量份计，所述组合物包含：米拉贝隆15-25份、聚氧乙烯30-50份、聚乙二醇40-60份、羟丙基纤维素1.5-5份、二丁基羟基甲苯0.1-0.3份、微粉硅胶0.5-2份、硬脂酸镁0.5-2份。
25.根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述组合物包含：米拉贝隆22.5份、聚氧乙烯46.8份、聚乙二醇49份、羟丙基纤维素1.5份、二丁基羟基甲苯0.25份、微粉硅胶1.25份、硬脂酸镁1.25份。
26.根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述组合物包含：米拉贝隆22.5份、
560μm，示例性为500μm，506μm，518μm，520μm，540μm。
50.根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述过筛为过20目筛。
51.根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述压片可以选用旋转压片机进行压片。
52.根据本发明的实施方案，步骤(5)中，所述包衣剂为5-10wt％的水分散液，优选为10wt％的水分散液。
53.根据本发明的实施方案，上述混合为搅拌混合或振动混合，优选为搅拌混合。例如，混合的时间为5-20min，比如10-15min。
54.根据本发明示例性的实施方案，所述缓释片的制备方法包括如下步骤：
55.(1)氮气保护下，将聚氧乙烯和聚乙二醇加热至熔化，形成共熔体；
56.(2)向所述共熔体中加入米拉贝隆和二丁基羟基甲苯，混合均匀后冷却成为固体；
57.(3)所述固体粉碎成粉，与羟丙基纤维素混合，过筛整粒；
58.(4)步骤(3)得到的颗粒与微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片，得到片芯；
59.(5)采用包衣组合物对片芯进行包衣，得到缓释片。
60.本发明还提供上述组合物和/或缓释片在预防和/或治疗膀胱过度活动症所致的尿频、尿急及尿失禁等中的应用。
61.本发明的有益效果：
62.本发明提供了一种质量合格且稳定的米拉贝隆缓释片，活性成分的释放可达到均匀的释放速度和高释放度，其效果与原研产品缓释效果无差异。具体地，1.5小时活性成分释放量为20％～45％，2.5小时活性成分释放量为45％～70％，4.5小时活性成分释放量为大于80％。释放结果能很好的满足临床需要。
63.本发明还提供了上述米拉贝隆缓释片的制备方法，在氮气保护下将米拉贝隆和胶凝剂、凝胶增强剂和抗氧化剂在熔融状态下充分混合均匀，形成共熔体混合物，将共熔体混合物用水冷粉碎机进行粉碎，形成活性成分米拉贝隆分布均匀的颗粒，再进行干法制粒。本发明的方法与现有技术的制备工艺相比，减少了繁琐的制粒操作，以及因制粒粉碎工艺造成的物料损失，降低了因混合要求而必需的原辅料粒径要求，且能达到与原研品缓释效果一致，在工艺操作安全的前提下，能够充分保证制剂中米拉贝隆的含量均匀度，以及在生产上达到良好的批次间重现性。操作简便、宜于工业化生产，有较大的实用价值。
附图说明
64.图1为实施例1-3、对比例1-2和原研产品的活性成分累积释放度结果。
具体实施方式
65.下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
66.除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
67.实施例1
68.米拉贝隆缓释片的配方：
[0069][0070]
米拉贝隆缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0071]
(1)将羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛备用。
[0072]
(2)氮气保护下，将468g聚氧乙烯和490g聚乙二醇8000在水浴锅(60℃～80℃)中加热，搅拌至熔化。
[0073]
(3)向上述共熔体中加入225g米拉贝隆和2.5g二丁基羟基甲苯搅拌10min，混合均匀。放冷至室温，变为固体。
[0074]
(4)将上述固体使用水冷粉碎机(安装20目筛网)进行粉碎，使用冰水浴控制粉碎温度在20℃以下，粉碎结束后测定粒径，d
90
为506μm。
[0075]
(5)将粉碎后物料和15g羟丙纤维素在混合机中混合10分钟。
[0076]
(6)20目筛整粒后，加入12.5g微粉硅胶和12.5g硬脂酸镁，在混合机中混合10min。
[0077]
(7)用旋转压片机进行压片，制得米拉贝隆片。
[0078]
(8)配制10％w/v浓度薄膜包衣剂：称取03f42192包衣粉64.4g置于640ml纯化水中，搅拌1小时，混合均匀后过100目筛，即得。
[0079]
(9)对制得的米拉贝隆片采用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到片重约257.5mg的米拉贝隆缓释片。
[0080]
实施例2
[0081]
米拉贝隆缓释片的配方：
[0082][0083]
米拉贝隆缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0084]
(1)将羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛备用。
[0085]
(2)氮气保护下，将434g聚氧乙烯和544g聚乙二醇8000在水浴锅(60℃～80℃)中加热，搅拌至熔化。
[0086]
(3)向上述共熔体中加入225g米拉贝隆和2.5g二丁基羟基甲苯搅拌10min，混合均匀。放冷至室温，变为固体。
[0087]
(4)将上述固体使用水冷粉碎机(安装20目筛网)进行粉碎，使用冰水浴控制粉碎温度在20℃以下，粉碎结束后测定粒径，d
90
为500μm。
[0088]
(5)将粉碎后物料和20g羟丙纤维素在混合机中混合10分钟。
[0089]
(6)20目筛整粒后，加入12.5g微粉硅胶和12.5g硬脂酸镁，在混合机中混合10min。
[0090]
(7)用旋转压片机进行压片，制得米拉贝隆片。
[0091]
(8)配制10％w/v浓度薄膜包衣剂：称取03f42192包衣粉64.4g置于640ml纯化水中，搅拌1小时，混合均匀后过100目筛，即得。
[0092]
(9)对制得的米拉贝隆片采用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到片重约257.5mg的米拉贝隆缓释片。
[0093]
实施例3
[0094]
米拉贝隆缓释片的配方：
[0095][0096]
米拉贝隆缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0097]
(1)将羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛备用。
[0098]
(2)氮气保护下，将400g聚氧乙烯和568g聚乙二醇8000在水浴锅(60℃～80℃)中加热，搅拌至熔化。
[0099]
(3)向上述共熔体中加入225g米拉贝隆和2.5g二丁基羟基甲苯搅拌10min，混合均匀。放冷至室温，变为固体。
[0100]
(4)将上述固体使用水冷粉碎机(安装20目筛网)进行粉碎，使用冰水浴控制粉碎温度在20℃以下，粉碎结束后测定粒径，d
90
为518μm。
[0101]
(5)将粉碎后物料和35g羟丙纤维素在混合机中混合10分钟。
[0102]
(6)20目筛整粒后，加入12.5g微粉硅胶和12.5g硬脂酸镁，在混合机中混合10min。
[0103]
(7)用旋转压片机进行压片，制得米拉贝隆片。
[0104]
(8)配制10％w/v浓度薄膜包衣剂：称取03f42192包衣粉64.4g置于
640ml纯化水中，搅拌1小时，混合均匀后过100目筛，即得。
[0105]
(9)对制得的米拉贝隆片采用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到片重约257.5mg的米拉贝隆缓释片。
[0106]
对比例1
[0107]
米拉贝隆缓释片的配方：
[0108][0109]
米拉贝隆缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0110]
(1)将羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛备用。
[0111]
(2)将聚氧乙烯、聚乙二醇8000、米拉贝隆和二丁基羟基甲苯过80目筛备用。
[0112]
(3)将400g聚氧乙烯200万、568g聚乙二醇8000、225g米拉贝隆、2.5g二丁基羟基甲苯和35g羟丙纤维素在混合机中混合10分钟。
[0113]
(4)20目筛整粒后，加入12.5g微粉硅胶和12.5g硬脂酸镁，在混合机中混合10min。
[0114]
(5)用旋转压片机进行压片，制得米拉贝隆片。
[0115]
(6)配制10％w/v浓度薄膜包衣剂：称取03f42192包衣粉64.4g置于640ml纯化水中，搅拌1小时，混合均匀后过100目筛，即得。
[0116]
(7)对制得的片剂采用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到片重约257.5mg的米拉贝隆缓释片。
[0117]
对比例2
[0118]
米拉贝隆缓释片的配方：
[0119]
[0120]
米拉贝隆缓释片的制备方法，包括如下步骤：
[0121]
(1)将羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛备用。
[0122]
(2)将400g聚氧乙烯、568g聚乙二醇8000、225g米拉贝隆和2.5g二丁基羟基甲苯使用水冷粉碎机(安装20目筛网)进行粉碎，使用冰水浴控制粉碎温度在20℃以下，粉碎结束后测定粒径，d
90
为560μm。
[0123]
(3)将粉碎后物料和35g羟丙纤维素在混合机中混合10分钟。
[0124]
(4)20目筛整粒后，加入12.5g微粉硅胶和12.5g硬脂酸镁，在混合机中混合10min。
[0125]
(5)用旋转压片机进行压片，制得米拉贝隆片。
[0126]
(6)配制10％w/v浓度薄膜包衣剂：称取03f42192包衣粉64.4g置于640ml纯化水中，搅拌1小时，混合均匀后过100目筛，即得。
[0127]
(9)对制得的片剂采用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到片重约257.5mg的米拉贝隆缓释片。
[0128]
试验例1
[0129]
溶出试验
[0130]
根据中国药典溶出度检测法，用200转/分钟桨法在37℃的900ml、ph值6.8磷酸缓冲液中对实施例1-3和对比例1-2制备的缓释片剂、以及不同批号的原研产品(贝坦利betmiga，规格50mg)进行溶出试验，其液相色谱的测定方法如下。
[0131]
检测仪器：紫外检测器(测定波长：250nm)；
[0132]
色谱柱：c18(4.6mm
×
150mm，5μm)；
[0133]
流动相：将缓冲液(取3g氢氧化钠，置于1000ml的0.9％高氯酸水溶液，并用0.1n的氢氧化钠水溶液将ph调节至2.0)和乙腈以体积比7:3混合。
[0134]
米拉贝隆随时间的累积释放度的结果如图1和表1所示。
[0135]
表1
[0136]
时间(h)0.51.52.54.568实施例17.5％32.4％53.8％91.3％94.8％97.2％实施例28.0％31.9％52.6％90.6％95.5％99.8％实施例39.8％32.3％55.7％89.7％95.1％98.5％对比例15.4％28.4％40.8％73.3％88.4％89.2％对比例27.5％25.4％42.3％76.1％86.1％88.4％原研产品18.1％33.5％54.7％91.5％96.3％99.9％原研产品29.5％31.5％53.2％90.7％95.8％99.2％
[0137]
由图1和表1的数据表明，在规定时间内实施例所制备的产品中米拉贝隆均能够相对平缓的释放，可以达到原研产品的体外释放效果，且各实施例在每个时间段的释放效果无明显差异。而对比例由于未在干法制粒前制备共融体，在其他工艺参数不变的情况下，由于米拉贝隆和各辅料在片剂中未达到均匀分散，各辅料间没有形成合适的缓释体系，导致米拉贝隆缓释效果变差。从而，说明本发明技术方案达到了发明目的。
[0138]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保
护范围之内。