用图卡替尼治疗乳腺癌的方法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2019年1月28日提交的美国临时申请号62/797,854的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
2.本发明涉及用图卡替尼(tucatinib)或其盐或溶剂化物治疗乳腺癌(如her2阳性乳腺癌)的方法。
背景技术：
3.到目前为止，乳腺癌是女性中最常见的癌症。每年，美国和全球分别有多于180,000和100万名女性被诊断患有乳腺癌。乳腺癌是50
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55岁之间女性死亡的主要原因，并且是西半球女性中最常见的不可预防的恶性肿瘤。据估计，美国目前有2,167,000名女性患有所述疾病。基于从1995年至1997年的癌症发病率，来自美国国家癌症研究所(nci)的一份报告估计，美国每8名女性中有约1名(大约12.8％)将在其一生中患上乳腺癌(nci的监测、流行病学和最终结果计划(surveillance,epidemiology,and end results program，seer)出版物seer cancer statistic's review 1973
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1997)。在美国女性中，乳腺癌是仅次于皮肤癌的第二种最常见的癌症形式。预计美国在2001年诊断出估计250,100例新的乳腺癌病例。其中，预计在女性中发生192,200例新的更晚期(侵袭性)乳腺癌病例(比去年增加5％)，预计在女性中发生46,400例新的早期(原位)乳腺癌病例(比去年增加9％)，并且预计在男性中诊断出约1,500例新的乳腺癌病例(cancer facts&figs.2001american cancer society)。预计在2001年有估计40,600例由于乳腺癌造成的死亡(40,300名女性，400名男性)。在女性癌症死亡原因中，乳腺癌排名仅次于肺癌。在被诊断患有乳腺癌的女性中有近86％可能在五年后仍然活着，但其中24％将在10年后死于乳腺癌，且近一半(47％)将在20年后死于乳腺癌。
4.每名女性都有乳腺癌风险。超过70％的乳腺癌发生在除年龄以外没有其他可鉴定危险因素的女性中(u.s.general accounting office.breast cancer,1971
‑
1991:prevention,treatment and research.gao/pemd
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92
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12；1991)。仅5％至10％的乳腺癌与乳腺癌家族史有关联(henderson i c,breast cancer.在:murphy g p,lawrence w l,lenhard r e(编辑).clinical oncology.atlanta,ga.:american cancer society；1995:198
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219)。
5.癌症通常是突变的结果，所述突变可能发生于在广泛范围的细胞过程中起作用的许多基因中。在许多情况下，癌细胞在控制过程(如细胞生长、分裂、分化或与细胞外环境相互作用)的基因中携带突变。例如，增加her2(其是促进细胞生长和分裂的细胞表面受体)的活性的突变与许多癌症有牵连。
6.在许多情况下，肿瘤对特定癌症疗法有抗性，或者最初对特定疗法敏感但后来变得有抗性。抗性的发展通常是改变细胞组分活性的突变(例如，使信号传导分子具有组成型
活性的突变)或导致基因表达改变的突变(例如，导致细胞信号传导受体(如her2)表达增加的突变)的结果。在一些情况下，抗性与将癌症转化为更具侵袭性(例如，转移性)形式的突变的发生同时发生或起因于所述突变的发生。与非转移性癌症相比，转移性癌症通常与恶化的预后相关。
7.以her2过表达为特征的癌症(称为her2阳性癌症)通常与不良预后相关和/或对许多标准疗法有抗性。因此，需要对于癌症(如her2阳性癌症和/或转移性her2阳性癌症)的治疗有效的新疗法。本发明满足了这种需要，并且还提供了其他优点。
8.本文中引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开案和科学文献)都通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被明确地且单独地指示通过引用并入。
技术实现要素：
9.本文提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的多药及毒素外排(mate)蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在本文任何实施方案中的一些中，所述mate蛋白是mate1。在本文任何实施方案中的一些中，所述mate蛋白是mate2k。在本文任何实施方案中的一些中，所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
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甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
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羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。
10.本文还提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的有机阳离子转运蛋白(oct)的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用所述oct蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。在本文任何实施方案中的一些中，所述oct是oct1。在本文任何实施方案中的一些中，所述oct是oct2。在本文任何实施方案中的一些中，选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
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甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
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羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。
11.本文还提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有肾功能受损。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。在本文任何实施方案中的一些中，肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。在本文任何实施方案中的一些中，肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。在一些实施方案中，所述受试者是男性并且所述受试者具有小于1.5mg/dl的血清肌酐水平，或者所述受试者是女性并且
具有小于至1.4mg/dl的血清肌酐水平。在本文任何实施方案中的一些中，肾功能受损基于所述受试者具有异常肌酐清除率来确定。在本文任何实施方案中的一些中，肾功能受损基于所述受试者的肾小球滤过率来确定。
12.本文还提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。在本文任何实施方案中的一些中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。在本文任何实施方案中的一些中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的强抑制剂。在本文任何实施方案中的一些中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。在本文任何实施方案中的一些中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的强诱导剂。
13.本文还提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用所述细胞色素p450蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用所述细胞色素p450蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用所述细胞色素p450蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述细胞色素p450蛋白的所述底物的治疗。在本文任何实施方案中的一些中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是敏感性cyp3a底物。
14.本文还提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的p
‑
糖蛋白(p
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gp)的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用p
‑
gp的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用p
‑
gp的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用p
‑
gp的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用p
‑
gp的底物的治疗。在本文任何实施方案中的一些中，p
‑
gp的所述底物是具有窄治疗指数的底物。
15.在本文任何实施方案中的一些中，将图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用至所述受试者。在本文任何实施方案中的一些中，将图卡替尼以约300mg的剂量施用至所述受试者。在本文任何实施方案中的一些中，将图卡替尼每天施用一次或两次。在本文任何实施方案中的一些中，将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。在本文任何实施方案中的一些中，将图卡替尼口服施用至所述受试者。
16.在本文任何实施方案中的一些中，所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定所述癌症为her2阳性。在本文任何
实施方案中的一些中，所述乳腺癌是转移性的。在一些实施方案中，所述乳腺癌已经转移至脑。在本文任何实施方案中的一些中，所述乳腺癌是局部晚期的。在本文任何实施方案中的一些中，所述乳腺癌是不可切除的。
17.在本文任何实施方案中的一些中，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述乳腺癌。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗her2抗体(如曲妥珠单抗)。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用至所述受试者。在本文任何实施方案中的一些中，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将曲妥珠单抗皮下或静脉内施用。在一些实施方案中，将曲妥珠单抗约每3周施用一次。
18.在本文任何实施方案中的一些中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体
‑
药物缀合物。在本文任何实施方案中的一些中，所述受试者在过去12个月内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在本文任何实施方案中的一些中，所述受试者先前没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。
19.在本文任何实施方案中的一些中，治疗所述受试者导致至少约85％(如约100％)的肿瘤生长抑制(tgi)指数。在本文任何实施方案中的一些中，在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗效果选自：源自所述乳腺癌的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间(time to response)、无进展生存期和总生存期。在本文任何实施方案中的一些中，所述受试者是人。
附图说明
20.图1示出了实施例1中所述的i期临床研究的治疗和评估时间表。
21.图2是示出了用单独二甲双胍或二甲双胍与图卡替尼的组合治疗的受试者的平均(
±
sd)血浆二甲双胍浓度与时间曲线的图。
22.图3是示出了用单独二甲双胍或二甲双胍与图卡替尼的组合治疗的受试者的平均(
±
sd)血浆碘海醇浓度与时间曲线的图。
23.图4是示出了平均(
±
sd)血浆图卡替尼谷浓度与时间的关系的图。
24.图5示出了实施例2中所述的i期临床研究的部分a的治疗和评估时间表。
25.图6示出了实施例2中所述的i期临床研究的部分b的治疗和评估时间表。
26.图7示出了实施例2中所述的i期临床研究的部分c的治疗和评估时间表。
27.图8示出了实施例2中所述的i期临床研究的部分d的治疗和评估时间表。
28.图9示出了实施例2中所述的i期临床研究的部分e的治疗和评估时间表。
具体实施方式
i.定义
29.为了可以更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本技术所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本技术进行阐述。
30.除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所涉及领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。例如，concise dictionary of biomedicine and molecular biology,juo,pei
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show,第2版,2002,crc出版社；the dictionary of cell and molecular biology,第3版,1999,学术出版社；以及oxford dictionary of biochemistry and molecular biology,修订版,2000,牛津大学出版社为技术人员提供了本公开文本中所用的许多术语的通用词典。出于本发明的目的，定义以下术语。
31.单位、前缀和符号以其国际单位制(si)认可的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。本文提供的标题不是对本公开文本的各个方面的限制，所述各个方面可以通过参考说明书作为整体而获得。因此，通过从整体上参考说明书，可以更全面地定义下文紧接着定义的术语。
32.如本文所用的术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“所述(the)”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多于一个成员的方面。例如，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个此类细胞，并且提及“所述药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
33.如本文所用的术语“或”通常应当非排他性地解释。例如，对“包含a或b的组合物”的主张通常将呈现关于包含a和b两者的组合物的方面。然而，“或”应当被解释为排除那些在没有矛盾的情况下无法组合的所呈现的方面(例如，在9与10之间或在7与8之间的组合物ph)。
34.组“a或b”通常等同于“选自a和b”的组。
35.术语“和/或”在用于本文的情况下被视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一个的具体公开。因此，如在本文中以短语如“a和/或b”使用的术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样地，如以短语如“a、b和/或c”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；以及c(单独)。
36.应理解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“包含多个方面和实施方案”、“由多个方面和实施方案组成”和“基本上由多个方面和实施方案组成”。
37.如本文所用的术语“约”和“大约”通常应当意指在给定测量性质或准确性下测量的数量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％(％)以内，优选地在10％以内，更优选地在5％以内。对“约x”的任何提及明确地指示至少值x、0.95x、0.96x、0.97x、0.98x、0.99x、1.01x、1.02x、1.03x、1.04x和1.05x。因此，“约x”旨在传授和提供对例如“0.98x”的主张限制的书面描述支持。特别是关于给定数量的术语“约”和“大约”涵盖并描述给定数量本身。
38.可替代地，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在给定值的一个数量级之内、优选地在5倍之内、更优选地在2倍之内的值。除非另外说明，否则本文给出的数值数量是近似的，这意味着在没有确切说明时可以对术语“约”和“大约”进行推断。
39.当“约”施加于数值范围的开始时，它适用于范围的两端。因此，“从约5％至20％”等同于“从约5％至约20％”。当“约”施加于一组值的第一值时，它适用于该组中的所有值。
因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。
40.如本文所用的术语“包含”通常应当被解释为不排除另外的成分。例如，对“包含a的组合物”的主张将覆盖包括a和b；a、b和c；a、b、c和d；a、b、c、d和e等的组合物。
41.如本文所用，术语“共同施用”包括依序或同时施用两种或更多种结构不同的化合物。例如，两种或更多种结构不同的药学活性化合物可以通过以下方式来共同施用：施用适于口服施用的药物组合物，所述药物组合物含有两种或更多种结构不同的活性药学活性化合物。作为另一个例子，两种或更多种结构不同的化合物可以通过以下方式来共同施用：施用一种化合物，然后施用另一种化合物。所述两种或更多种结构不同的化合物可以包括抗her2抗体和图卡替尼。在一些情况下，将共同施用的化合物通过相同的途径施用。在其他情况下，将共同施用的化合物经由不同的途径施用。例如，一种化合物可以口服施用，并且另一种化合物可以经由静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射例如依序地或同时地施用。可以这样施用同时或依序施用的化合物或组合物，使得抗her2抗体和图卡替尼以有效浓度同时存在于受试者中或细胞中。
[0042]“癌症”是指一组广泛的以体内异常细胞的不受控制的生长为特征的各种疾病。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，所述恶性肿瘤侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部位。在转移后，远端肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自乳腺癌的肿瘤”是指作为转移乳腺癌的结果的肿瘤。
[0043]
在癌症的背景下，术语“分期”是指癌症程度的分类。在对癌症进行分期时考虑的因素包括但不限于肿瘤大小、肿瘤对附近组织的侵袭以及肿瘤是否已经转移至其他位点。区分一个分期与另一个分期的特定标准和参数可能根据癌症的类型而变化。例如，使用癌症分期来帮助确定预后或鉴定最适当的一种或多种治疗选择。
[0044]
癌症分期系统的一个非限制性例子称为“tnm”系统。在tnm系统中，“t”是指主要肿瘤的大小和范围，“n”是指癌症已经扩散至的附近淋巴结的数量，并且“m”是指癌症是否已经转移。“tx”表示无法测量主要肿瘤，“t0”表示无法发现主要肿瘤，并且“t1”、“t2”、“t3”和“t4”表示主要肿瘤的大小或程度，其中较大的数字对应于较大的肿瘤或生长至附近组织中的肿瘤。“nx”表示无法测量附近淋巴结中的癌症，“n0”表示附近淋巴结中没有癌症，并且“n1”、“n2”、“n3”和“n4”表示癌症已经扩散至的淋巴结的数量和位置，其中较大的数字对应于较大数量的含有癌症的淋巴结。“mx”表示无法测量转移，“m0”表示尚未发生转移，并且“m1”表示癌症已经转移至身体的其他部位。
[0045]
作为癌症分期系统的另一个非限制性例子，癌症被分类或分级为具有以下五期之一：“0期”、“i期”、“ii期”、“iii期”或“iv期”。0期表示存在异常细胞，但尚未扩散至附近组织。这也通常称为原位癌(cis)。cis不是癌症，但随后可能发展为癌症。i期、ii期和iii期表示存在癌症。较高的数字对应于较大的肿瘤大小或已经扩散至附近组织的肿瘤。iv期表示癌症已经转移。本领域技术人员应熟悉不同的癌症分期系统，并且能够容易地应用或解释它们。
[0046]
术语“her2”(也称为her2/neu、erbb2、cd340、受体酪氨酸蛋白激酶erbb
‑
2、原癌基因neu和人表皮生长因子受体2)是指受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员。her2的扩增或过表达在某些侵袭性类型的癌症的发生和进展中起重要
作用，所述侵袭性类型的癌症包括结直肠癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、胆癌(例如，胆管癌、胆囊癌)、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、头颈癌、子宫癌、宫颈癌和乳腺癌。her2核苷酸序列的非限制性例子以genbank参考号np_001005862、np_001289936、np_001289937、np_001289938和np_004448示出。her2肽序列的非限制性例子以genbank参考号np_001005862、np_001276865、np_001276866、np_001276867和np_004439示出。
[0047]
当her2在细胞中或细胞上扩增或过表达时，所述细胞称为“her2阳性”。her2阳性细胞中her2扩增或过表达的水平通常表示为范围为从0至3的得分(即，her2 0、her2 1 、her2 2 或her2 3 )，其中较高的得分对应于较大的表达程度。
[0048]
术语“图卡替尼”(也称为ont
‑
380和arry
‑
380)是指抑制或阻断her2激活的小分子酪氨酸激酶抑制剂。图卡替尼具有以下结构：
[0049]
术语“抗her2抗体”是指与her2蛋白结合的抗体。用于治疗癌症的抗her2抗体通常是单克隆的，但所述术语不排除多克隆抗体。抗her2抗体通过各种机制抑制her2激活或下游信号传导。作为非限制性例子，抗her2抗体可以阻止配体结合、受体激活或受体信号传播，导致her2表达或向细胞表面的定位减少，抑制her2裂解，或诱导抗体介导的细胞毒性。适用于本发明的方法和组合物的抗her2抗体的非限制性例子包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗
‑
美坦新(ado
‑
trastuzumab emtansine)(也称为t
‑
dm1)、马格妥昔单抗(margetuximab)及其组合。
[0050]
术语“肿瘤生长抑制(tgi)指数”是指用于表示当与未治疗的对照相比时，药剂(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)抑制肿瘤生长的程度的值。根据以下公式计算特定时间点(例如，进入实验或临床试验的特定天数)的tgi指数：其中“tx第0天”表示施用治疗的第一天(即，施用实验疗法或对照疗法(例如，仅媒介物)的第一天)，并且“tx第x天”表示第0天后的x天数。通常，使用治疗组和对照组的平均体积。作为非限制性例子，在研究第0天对应于“tx第0天”并且在研究第28天(即，“tx第28天”)计算tgi指数的实验中，如果在研究第0天两组的平均肿瘤体积均是250mm3并且实验组和对照组的平均肿瘤体积分别是125mm3和750mm3，则第28天的tgi指数是125％。
[0051]
如本文所用，术语“协同的”或“协同”是指当施用组分或药剂的组合(例如，图卡替尼和抗her2抗体的组合)产生如下效果(例如，肿瘤生长的抑制、生存时间的延长)时观察到的结果，所述效果大于基于单独组分的累加特性或效果所预期的效果。在一些实施方案中，协同作用通过进行bliss分析来确定(参见例如，foucquier等人pharmacol.res.perspect.(2015)3(3):e00149；出于所有目的通过引用以其整体特此并入)。bliss独立性模型假设药
物效果是概率过程的结果，并且假设药物完全独立地起作用(即，药物不会相互干扰(例如，药物具有不同的作用位点)，但每种药物都有助于共同的结果)。根据bliss独立性模型，使用以下公式计算两种药物的组合的预测的效果：e
ab
＝e
a
e
b
‑
e
a
×
e
b
，其中e
a
和e
b
分别表示药物a和b的效果，并且e
ab
表示药物a和b的组合的效果。当观察到的组合的效果大于预测的效果e
ab
时，则认为这两种药物的组合是协同的。当观察到的组合的效果等于e
ab
时，则认为这两种药物的组合的效果是累加的。可替代地，当观察到的组合的效果小于e
ab
时，则认为这两种药物的组合是拮抗的。
[0052]
观察到的药物组合的效果可以是基于例如tgi指数、肿瘤大小(例如，体积、质量)、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率或者受试者或受试者群体的生存时间。当将tgi指数视为观察到的药物组合的效果的量度时，可以在一个或多个时间点确定tgi指数。当在两个或更多个时间点确定tgi指数时，在一些情况下，可以将多个tgi指数的平均或中位值用作观察到的效果的量度。此外，tgi指数可以在单名受试者或受试者群体中确定。当在群体中确定tgi指数时，可以将群体中的平均或中位tgi指数(例如，在一个或多个时间点)用作观察到的效果的量度。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观察到的效果的量度时，可以在受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，对于受试者在两个或更多个时间点，或在受试者群体中在一个或多个时间点，确定平均或中位肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以将平均或中位生存时间用作观察到的效果的量度。
[0053]
预测的组合效果e
ab
可以使用构成组合的药物(例如，图卡替尼和抗her2抗体)的单个剂量或多个剂量来计算。在一些实施方案中，预测的组合效果e
ab
仅使用每种药物a和b(例如，图卡替尼和抗her2抗体)的单个剂量来计算，并且值e
a
和e
b
是基于当作为单一药剂施用时观察到的每种药物的效果。当e
a
和e
b
的值是基于作为单一药剂施用药物a和b的观察到的效果时，e
a
和e
b
可以是基于例如tgi指数、在一个或多个时间点测量的肿瘤大小(例如，体积、质量)、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率或每个治疗组中的受试者或受试者群体的生存时间。
[0054]
当将tgi指数视为观察到的效果的量度时，可以在一个或多个时间点确定tgi指数。当在两个或更多个时间点确定tgi指数时，在一些情况下，可以将平均或中位值用作观察到的效果的量度。此外，tgi指数可以在每个治疗组中的单名受试者或受试者群体中确定。当在受试者群体中确定tgi指数时，可以将每个群体中的平均或中位tgi指数(例如，在一个或多个时间点)用作观察到的效果的量度。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观察到的效果的量度时，可以在每个治疗组中的受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，对于受试者在两个或更多个时间点，或在受试者群体中在一个或多个时间点，确定平均或中位肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以将平均或中位生存时间用作观察到的效果的量度。
[0055]
在一些实施方案中，预测的组合效果e
ab
使用一定范围的剂量来计算(即，当作为单一药剂施用时，在多个剂量下观察每种药物的效果，并且使用在多个剂量下观察到的效果来确定在特定剂量下的预测的组合效果)。作为非限制性例子，可以使用根据以下公式计算的e
a
和e
b
的值来计算e
ab
：：其中e
amax
和e
bmax
分别是药物a和b的最大效果，a
50
和b
50
分别是药物a和b的半最大有效剂量，a和b分别是药物a和b的施用剂量，并且p和q是分别从药物a和b的剂量
‑
反应曲线的形状得出的系数(参见例如，foucquier等人pharmacol.res.perspect.(2015)3(3):e00149)。
[0056]
在一些实施方案中，当两种或更多种药物的组合产生的观察到的tgi指数大于药物组合的预测的tgi指数(例如，当预测的tgi指数是基于药物产生累加的组合效果的假设时)时，认为所述组合是协同的。在一些情况下，当观察到的tgi指数比药物组合的预测的tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％时，认为所述组合是协同的。
[0057]
在一些实施方案中，使用肿瘤生长速率(例如，肿瘤的大小(例如，体积、质量)的变化率)来确定药物组合是否是协同的(例如，当肿瘤生长速率比在药物组合产生累加效果时所预期的缓慢时，药物组合是协同的)。在其他实施方案中，使用生存时间来确定药物组合是否是协同的(例如，当受试者或受试者群体的生存时间比在药物组合产生累加效果时所预期的长时，药物组合是协同的)。
[0058]
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方案中，疾病是癌症。
[0059]“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
[0060]
药物或治疗剂的“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物在单独地或与另一种治疗剂组合使用时，保护受试者免于疾病的发作或者促进疾病消退的任何量，所述疾病消退是通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，如在临床试验期间在人类受试者中、在预测在人中的功效的动物模型系统中或通过在体外测定中测定药剂的活性来评价。
[0061]
举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在经治疗的受试者(例如，一名或多名经治疗的受试者)中治疗有效量的抗癌剂将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在一些实施方案中，相对于未治疗的受试者(例如，一名或
多名未治疗的受试者)，在经治疗的受试者(例如，一名或多名经治疗的受试者)中治疗有效量的抗癌剂将细胞生长或肿瘤生长抑制100％。
[0062]
在本公开文本的其他实施方案中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的时间。
[0063]
药物(例如，图卡替尼)的治疗有效量包括“预防有效量”，它是药物在单独地或与抗癌剂组合施用至具有患上癌症(例如，患有癌变前病症的受试者)或遭受癌症复发的风险的受试者时抑制癌症的发生或复发的任何量。在一些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发生或复发。“抑制”癌症的发生或复发意指减小癌症发生或复发的可能性，或者完全预防癌症的发生或复发。
[0064]
如本文所用，“亚治疗剂量”意指治疗性化合物(例如，图卡替尼)的如下剂量，所述剂量低于所述治疗性化合物在单独施用以治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)时的通常或典型剂量。
[0065]
举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意味着，单独地或与抗癌剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。此外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性两者。药理学有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的施用引起的在细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理学影响的水平(不良效应)。
[0066]“持续反应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用期开始时的大小相比，肿瘤大小可能保持相同或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，或者是治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3倍长。
[0067]
如本文所用，“完全反应”或“cr”是指所有靶病灶的消失；“部分反应”或“pr”是指靶病灶的最长直径之和(sld)降低至少30％，以基线sld为参考；并且“疾病稳定”或“sd”是指以自治疗开始以来的最小sld为参考，靶病灶既没有足够缩小以符合pr，也没有足够增加以符合pd。
[0068]
如本文所用，“无进展生存期”或“pfs”是指在治疗期间和之后，所治疗的疾病(例如，乳腺癌)没有恶化的时间长度。无进展生存期可以包括患者经历完全反应或部分反应的时间量以及患者经历疾病稳定的时间量。
[0069]
如本文所用，“总反应率”或“orr”是指完全反应(cr)率和部分反应(pr)率的总和。
[0070]
如本文所用，“总生存率”或“os”是指组中在特定持续时间后可能生存的个体的百分比。
[0071]
如本文所提及，术语“基于体重的剂量”意味着，基于受试者的体重来计算施用至受试者的剂量。例如，当体重为60kg的受试者需要6.0mg/kg的药剂(如曲妥珠单抗)时，可以计算适当量的药剂(即，360mg)并将其用于向所述受试者的施用。
[0072]
关于本公开文本的方法的术语“固定剂量”的使用意味着，将两种或更多种不同的药剂(例如，图卡替尼和抗her2抗体)以彼此的特定(固定)比率施用至受试者。在一些实施方案中，固定剂量是基于药剂的量(例如，mg)。在某些实施方案中，固定剂量是基于药剂的浓度(例如，mg/ml)。例如，1:2比率的施用至受试者的图卡替尼与抗her2抗体可以意指将约
300mg的图卡替尼和约600mg的抗her2抗体或约3mg/ml的图卡替尼和约6mg/ml的抗her2抗体施用至受试者。
[0073]
关于本公开文本的方法和剂量的术语“平剂量”的使用意指在不考虑受试者的体重或体表面积(bsa)的情况下施用至受试者的剂量。因此，平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如，图卡替尼或抗her2抗体)的绝对量提供。例如，体重为60kg的受试者和体重为100kg的受试者将接受相同剂量的图卡替尼(例如，300mg)。
[0074]
短语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须在化学上和/或在毒理学上与构成配制品的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
[0075]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指有助于向细胞、生物体或受试者施用活性剂的物质。“药学上可接受的载体”是指可以包括在本发明的组合物中并且不会对受试者造成显著不利的毒理学作用的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的非限制性例子包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和着色剂、脂质体、分散介质、微胶囊、阳离子脂质载体、等渗剂和吸收延迟剂等。载体还可以是用于为配制品提供稳定性、无菌性和等渗性的物质(例如，抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂)，用于防止微生物作用的物质(例如，抗微生物剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)或用于为配制品提供食用调味剂的物质等。在一些情况下，载体是促进小分子药物或抗体递送至靶细胞或组织的试剂。本领域技术人员应认识到其他药物载体也可用于本发明。
[0076]
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐“甲磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸(即，4,4
’‑
亚甲基
‑
双
‑
(2
‑
羟基
‑3‑
萘甲酸))盐、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可以涉及包括另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0077]“施用(administering)”或“施用(administration)”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入受试者。示例性施用途径包括口服、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注(例如，静脉内输注)。如本文所用的短语“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。可以经由非肠胃外途径或口服施用治疗剂。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
[0078]
在本文中可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以是指在施用疗法前或在施用疗法开始时症状的测量或表征。可以将基线值与参考值进行比较，以便确定本文考虑的疾病(例如，乳腺癌)的症状的减轻或改善。在本文中可互换使用的术语“参考”或“参考值”可以是指在施用疗法后症状的测量或表征。参考值可以在剂量方案或治疗周期期间或在剂量方案或治疗周期完成时测量一次或多次。“参考值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值范围；平均值；中位值；均值；或与基线值相比的值。
[0079]
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值范围；平均值；中位值；均值；或与参考值相比的值。可以从一名个体、两名不同的个体或一组个体(例如，一组两名、三名、四名、五名或更多名个体)获得参考值和/或基线值。
[0080]
如本文所用的术语“单一疗法”意味着，图卡替尼或其盐或溶剂化物是在治疗周期期间向受试者施用的唯一抗癌剂。然而，可以向受试者施用其他治疗剂。例如，可以在单一疗法期期间施用向患有癌症的受试者施用以治疗与癌症相关的症状但不是潜在癌症本身的抗炎剂或其他药剂，所述症状包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
[0081]
如本文所用的“不良事件”(ae)是与使用药物治疗相关的任何不利且通常是无意或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。药物治疗可能具有一种或多种相关的ae，并且每种ae可能具有相同或不同级别的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法意指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种ae的发生率和/或严重程度的治疗方案。
[0082]
如本文所用的“严重不良事件”或“sae”是满足以下标准之一的不良事件：
·
致命或危及生命(如在严重不良事件的定义中所用，“危及生命”是指患者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指假设其在更严重时可能会导致死亡的事件。
·
导致持续性或显著的残疾/无能
·
构成先天性异常/出生缺陷
·
具有医学显著性，即定义为危害患者或可能需要医疗或手术干预以防止以上列出的结局之一的事件。在决定ae是否“具有医学显著性”时，必须进行医学和科学判断
·
需要住院治疗或延长现有住院治疗，不包括以下情况：1)常规治疗或监测潜在疾病，与病症的任何恶化无关；2)对与研究中适应症无关且自签署知情同意书以来未恶化过的预先存在的病症进行选择性或预先计划的治疗；以及3)在患者总体状况没有任何恶化的情况下的社会原因和临时看护。
[0083]
如本文所用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数。“约每周一次”可以包括每七天
±
一天，即每六天至每八天。“约每两周一次”可以包括每十四天
±
两天，即每十二天至每十六天。“约每三周一次”可以包括每二十一天
±
三天，即每十八天至每二十四天。类似的近似法适用于例如约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意味着，可以在第一周的任何日期施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何日期施用下一剂量。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意味着，在第一周的特定日期(例如，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的相同日期(即，星期一)施用下一剂量。
[0084]
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述
范围内的任何整数的值，并且在适当时包括它们的分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指示。
[0085]
在以下小节中进一步详细描述了本公开文本的各个方面。ii.实施方案的描述a.用图卡替尼治疗乳腺癌的方法
[0086]
在一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的多药及毒素外排(mate)蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate1。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate2k。当受试者正在同时接受用mate蛋白的底物的治疗时，这意味着，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的少于7天内(如1天内、2天内、3天内、4天内、5天内或6天内)接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。
[0087]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate1。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate2k。
[0088]
在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物是二甲双胍。
[0089]
在一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的有机阳离子转运蛋白(oct)的底物的治疗。在一些实施方案中，所述oct是oct1。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct2。当受试者正在同时接受用oct的底物的治疗时，这意味着，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的少于7天内(如1天内、2天内、3天内、4天内、5天内或6天内)接受过用所述oct的所述底物的治疗。
[0090]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11
个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的oct蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct1。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct2。
[0091]
在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物是二甲双胍。
[0092]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的oct的底物或mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate1。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate2k。在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物是二甲双胍。在一些实施方案中，所述oct是oct1。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct2。在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物是二甲双胍。当受试者正在同时接受用mate蛋白的底物或oct的底物的治疗时，这意味着，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的少于7天内(如1天内、2天内、3天内、4天内、5天内或6天内)接受过用所述mate蛋白的所述底物或所述oct的底物的治疗。
[0093]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物或oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate1。在一些实施方案中，所述mate蛋白是mate2k。在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶
鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述mate蛋白的所述底物是二甲双胍。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的oct的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的oct蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct1。在一些实施方案中，所述oct蛋白是oct2。在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。在一些实施方案中，所述oct蛋白的所述底物是二甲双胍。
[0094]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有肾功能受损。在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内没有过肾功能受损。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内没有过肾功能受损。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。在一些实施方案中，肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。在一些实施方案中，没有肾功能受损的受试者是男性并且具有小于1.5mg/dl、小于1.4mg/dl、小于1.3mg/dl、小于1.2mg/dl、小于1.1mg/dl、小于1.1mg/dl或小于1.0mg/dl的血清肌酐水平。在一些实施方案中，没有肾功能受损的受试者是男性并且具有小于1.5mg/dl的血清肌酐水平。在一些实施方案中，没有肾功能受损的受试者是女性并且具有小于1.4mg/dl、小于1.3mg/dl、小于1.2mg/dl、小于1.1mg/dl、小于1.1mg/dl或小于1.0mg/dl的血清肌酐水平。在一些实施方案中，没有肾功能受损的受试者是女性并且具有小于1.4mg/dl的血清肌酐水平。在一些实施方案中，肾功能受损基于所述受试者具有异常肌酐清除率来确定。在一些实施方案中，肾功能受损基于所述受试者的肾小球滤过率来确定。
[0095]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。当受试者正在同时接受用调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗时，这意味着，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的少于7天内(如1天内、2天内、3天内、4天内、5天内或6天内)接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的
抑制剂。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物选自大环内酯类抗生素(如克拉霉素和醋竹桃霉素)、唑类抗生素(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)、奈法唑酮和地尔硫卓。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是大环内酯类抗生素(如克拉霉素和醋竹桃霉素)。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是克拉霉素。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是醋竹桃霉素。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是唑类抗生素(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是酮康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伏立康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是泊沙康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是奈法唑酮。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是地尔硫卓。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物选自吉非罗齐、孟鲁司特、甲氧苄啶和氯吡格雷。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是孟鲁司特。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是甲氧苄啶。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是氯吡格雷。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物选自巴比妥类药物、卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草(st.john’s wort)。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是巴比妥类药物。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是卡马西平。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是苯妥英。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是利福平。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是圣约翰草。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。在一些实施方案中，诱导cyp2c8的活性的所述化合物是利福平。
[0096]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的调节细胞色素p450的活性的化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的强抑制剂。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。在一些实施方案中，抑制
cyp3a4的活性的所述化合物选自大环内酯类抗生素(如克拉霉素和醋竹桃霉素)、唑类抗生素(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)、奈法唑酮和地尔硫卓。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是大环内酯类抗生素(如克拉霉素和醋竹桃霉素)。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是克拉霉素。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是醋竹桃霉素。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是唑类抗生素(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是酮康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伏立康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是泊沙康唑。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是奈法唑酮。在一些实施方案中，抑制cyp3a4的活性的所述化合物是地尔硫卓。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物选自吉非罗齐、孟鲁司特、甲氧苄啶和氯吡格雷。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是孟鲁司特。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是甲氧苄啶。在一些实施方案中，抑制cyp2c8的活性的所述化合物是氯吡格雷。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。在一些实施方案中，调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的强诱导剂。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物选自巴比妥类药物、卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是巴比妥类药物。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是卡马西平。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是苯妥英。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是利福平。在一些实施方案中，诱导cyp3a4的活性的所述化合物是圣约翰草。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。在一些实施方案中，诱导cyp2c8的活性的所述化合物是利福平。在一些实施方案中，伴随着强cyp3a/cyp2c8诱导剂向受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物降低图卡替尼auc，这可能降低图卡替尼功效。在一些实施方案中，伴随着强cyp2c8抑制剂向受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物增加图卡替尼auc，这可能增加毒性风险。
[0097]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内未接受过用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的细胞色素p450蛋白的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用所述细胞色素
p450蛋白的所述底物的治疗。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是敏感性cyp3a底物。在一些实施方案中，敏感性cyp3a底物是指已经显示当与已知的cyp3a抑制剂共同施用时其血浆auc值增加5倍或更高的药物。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物选自布地奈德、丁螺环酮、依普利酮、依立曲坦、非洛地平、氟替卡松、洛伐他汀、咪达唑仑、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀、三唑仑和伐地那非。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是布地奈德。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是丁螺环酮。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是依普利酮。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是依立曲坦。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是非洛地平。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是氟替卡松。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是洛伐他汀。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是咪达唑仑。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是沙奎那韦。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是西地那非。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是辛伐他汀。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是三唑仑。在一些实施方案中，所述细胞色素p450蛋白的所述底物是伐地那非。在一些实施方案中，伴随着cyp3a底物向受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物可以增加所述cyp3a底物的血浆浓度，这可能导致所述cyp3a底物的毒性增加。
[0098]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物的一定时间段内未接受过用治疗有效量的p
‑
糖蛋白(p
‑
gp)的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内未接受过用治疗有效量的p
‑
gp的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去7天内未接受过用治疗有效量的p
‑
gp的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去3个月内未接受过用治疗有效量的p
‑
gp的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者在过去12个月内未接受过用治疗有效量的p
‑
gp的底物的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未接受过用p
‑
gp的所述底物的治疗。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是具有窄治疗指数的底物。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物选自阿米替林、卡马西平、可乐定、环孢霉素、洋地黄毒甙、地高辛、丙咪嗪、苯巴比妥、苯妥英、奎尼丁、利福平、西罗莫司、他克莫司、坦罗莫司(temsirolimus)、曲米帕明、长春新碱、紫杉醇和达比加群酯(dabigatran etexilate)。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是阿米替林。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是卡马西平。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是可乐定。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是环孢霉素。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是洋地黄毒甙。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是地高辛。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是丙咪嗪。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是苯巴比妥。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是苯妥英。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是奎尼丁。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是利福平。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是西罗莫司。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述
底物是他克莫司。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是坦罗莫司。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是曲米帕明。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是长春新碱。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是紫杉醇。在一些实施方案中，p
‑
gp的所述底物是达比加群酯。在一些实施方案中，伴随着p
‑
gp底物(如地高辛)向受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物可以增加所述p
‑
gp底物的血浆浓度，这可能导致不良反应的风险增加。b.图卡替尼剂量和施用
[0099]
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量在约0.1mg与10mg/kg所述受试者的体重之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg所述受试者的体重)。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量在约10mg与100mg/kg所述受试者的体重之间(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg所述受试者的体重)。在一些实施方案中，图卡替尼的剂量是至少约100mg至500mg/kg所述受试者的体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg/kg所述受试者的体重)。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量在约1mg与50mg/kg所述受试者的体重之间(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/kg所述受试者的体重)。在一些情况下，图卡替尼的剂量是约50mg/kg所述受试者的体重。
[0100]
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含约1mg与100mg之间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的图卡替尼。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量包含约100mg与1,000mg之间(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的图卡替尼。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量是约300mg(例如，当每天施用两次时)。
[0101]
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的图卡替尼。
[0102]
在一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量含有治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物。在其他实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量含有少于治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物(例如，当给予多个剂量以便实现所需的临床或治
疗效果时)。
[0103]
图卡替尼或其盐或溶剂化物可以通过任何合适的途径和方式施用。施用本发明的抗体和/或抗体
‑
药物缀合物的合适途径是本领域熟知的，并且可以由本领域普通技术人员进行选择。在一个实施方案中，肠胃外施用图卡替尼。肠胃外施用是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，并且包括表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸腔内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉内注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉内输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉内注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼是静脉内输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是口服的。
[0104]
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，将图卡替尼每天、每天两次、每天三次或每天四次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每隔一天、约每周一次或约每三周一次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天一次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天两次以300mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天一次以约600mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天一次以600mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期中的每一天，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用至所述受试者。c.乳腺癌
[0105]
who(世界卫生组织)的2014年世界癌症报告(2014world cancer report)报告乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，每年占稍超过100万例新病例。报告指出，在2000年，有约400,000名女性死于乳腺癌，占所有女性死亡数的1.6％。富裕国家的乳腺癌死亡比例(占所有女性死亡数的2％)远高于经济贫困地区(0.5％)。因此，乳腺癌与西方生活方式密切相关。随着发展中国家成功实现与欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和日本类似的生活方式，他们也将遇到高得多的癌症发病率，特别是乳腺癌。最近的数据支持这一预测，并且显示出乳腺癌从2008年至2012年增加20％。(carter d."new global survey shows an increasing cancer burden".am j nurs.2014年3月；114(3):17)。
[0106]
在一些方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所述的图卡替尼或其盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定所述癌症为her2阳性。在一些实施方案中，所述乳腺癌是转移性的。在一些实施方案中，所述乳腺癌已经转移至脑。在一些实施方案中，所述乳腺癌是局部晚期的。在一些实施方案中，所述乳腺癌是不可切除的。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过并且对所述治疗没有反应。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过并且在所述治疗后复发。在一
些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过并且在所述治疗期间经历疾病进展。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体
‑
药物缀合物。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体
‑
药物缀合物。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或t
‑
dm1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用帕妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用t
‑
dm1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗和t
‑
dm1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用帕妥珠单抗和t
‑
dm1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t
‑
dm1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前在施用所述治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去12个月内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用拉帕替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用来那替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用阿法替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用卡培他滨治疗过。
[0107]
在一些实施方案中，确定样品细胞的her2状态。所述确定可以在治疗(即，施用图卡替尼)开始前、在治疗期间或在治疗已经完成后进行。在一些情况下，her2状态的确定导致改变疗法的决定(例如，向治疗方案中添加抗her2抗体、停止使用图卡替尼、完全停止疗法或从另一治疗方法转换到本发明的方法)。
[0108]
在一些实施方案中，确定所述样品细胞过表达或不过表达her2。在特定实施方案中，确定所述细胞为her2 3 、her2 2 、her2 1 或her2 0(即，her不过表达)。
[0109]
在一些实施方案中，所述样品细胞是癌细胞。在一些情况下，所述样品细胞从患有癌症的受试者获得。所述样品细胞可以作为活检标本、通过手术切除或作为细针抽吸物(fna)获得。在一些实施方案中，所述样品细胞是循环肿瘤细胞(ctc)。
[0110]
可以将her2表达与参考细胞进行比较。在一些实施方案中，所述参考细胞是从与所述样品细胞相同的受试者获得的非癌细胞。在其他实施方案中，所述参考细胞是从不同受试者或受试者群体获得的非癌细胞。在一些实施方案中，测量her2的表达包括例如确定her2基因拷贝数或扩增、核酸测序(例如，基因组dna或cdna的测序)、测量mrna表达、测量蛋白质丰度或其组合。her2测试方法包括免疫组织化学(ihc)、原位杂交、荧光原位杂交(fish)、显色原位杂交(cish)、elisa和使用诸如rt
‑
pcr和微阵列分析的技术的rna定量(例如，对her2表达的)。
[0111]
在一些实施方案中，当与参考细胞相比her2在所述样品细胞中以更高水平表达时，确定所述样品细胞为her2阳性。在一些实施方案中，当与参考细胞相比her2过表达至少
约1.5倍(例如，约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多)时，确定所述细胞为her2阳性。在特定实施方案中，当与所述参考细胞相比her2过表达至少约1.5倍时，确定所述细胞为her2阳性。
[0112]
在一些实施方案中，当fish或cish信号比大于2时，确定所述样品细胞为her2阳性。在其他实施方案中，当her2基因拷贝数大于6时，确定所述样品细胞为her2阳性。d.组合疗法
[0113]
在一些方面，如本文所述的治疗方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述乳腺癌。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗her2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗
‑
美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。
[0114]
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法还包括将卡培他滨以基于所述受试者的体表面积的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以约500mg/m2、约550mg/m2、约600mg/m2、约650mg/m2、约700mg/m2、约750mg/m2、约800mg/m2、约850mg/m2、约900mg/m2、约950mg/m2、约1000mg/m2、约1050mg/m2、约1100mg/m2、约1150mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1350mg/m2、约1400mg/m2、约1450mg/m2或约1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以500mg/m2至1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以500mg/m2、550mg/m2、600mg/m2、650mg/m2、700mg/m2、750mg/m2、800mg/m2、850mg/m2、900mg/m2、950mg/m2、1000mg/m2、1050mg/m2、1100mg/m2、1150mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2或1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天、每天两次、每天三次或每天四次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每隔一天、约每周一次或约每三周一次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天一次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用至所述受试者。
[0115]
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法还包括向所述受试者施用抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在约0.1mg与10mg/kg所述受试者的体重之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、
6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg所述受试者的体重)。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在约4mg与10mg/kg所述受试者的体重之间。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在4mg与10mg/kg所述受试者的体重之间。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是约6mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是约8mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量如下：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量是约8mg/kg所述受试者的体重，随后是约6mg/kg所述受试者的体重的后续剂量。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是6mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是8mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量如下：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量是8mg/kg所述受试者的体重，随后是6mg/kg所述受试者的体重的后续剂量。在其他实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在约10mg与100mg/kg所述受试者的体重之间(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg所述受试者的体重)。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是至少约100mg至500mg/kg所述受试者的体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多mg/kg所述受试者的体重)。在一些情况下，所述抗her2抗体的剂量是约6mg/kg所述受试者的体重。在其他情况下，所述抗her2抗体的剂量是约8mg/kg所述受试者的体重。在一些其他情况下，所述抗her2抗体的剂量是约20mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量包含约1mg与100mg之间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的所述抗her2抗体。在其他实施方案中，所述抗her2抗体的剂量包含约100mg与1,000mg之间(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的所述抗her2抗体。在特定实施方案中，所述抗her2抗体的剂量包含约100mg与400mg之间(例如，约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg)的所述抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在约400mg与800mg之间。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量在400mg与800mg之间。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是约600mg。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量是600mg。作为非限制性例子，当使用6mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约300mg。作为另一个非限制性例子，当使用8mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约400mg。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,
500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的所述抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体的剂量含有治疗有效量的所述抗her2抗体。在其他实施方案中，所述抗her2抗体的剂量含有少于治疗有效量的所述抗her2抗体(例如，当给予多个剂量以便实现所需的临床或治疗效果时)。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每1至4周一次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将抗her2抗体约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在一个实施方案中，将抗her2抗体约每3周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每1至4周一次施用至所述受试者。在某些实施方案中，将抗her2抗体每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在一个实施方案中，将抗her2抗体每3周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体皮下施用至所述受试者。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体静脉内施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述抗her2抗体选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗
‑
美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每3周一次以约600mg的剂量施用，并且皮下施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每3周一次以600mg的剂量施用，并且皮下施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约600mg的剂量施用，并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以600mg的剂量施用，并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体如下约每3周施用一次：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体如下每3周施用一次：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下约每3周施用一次：对于施用至所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下每3周施用一次：对于施用至所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗，并且将其以21天治疗周期施用至所述受试者且每个治疗周期施用至所述受试者一次。
[0116]
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法包括向所述受试者施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天两次以300mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天一次以约600mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼每天一次以600mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期中的每一天，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天
‑
第14天，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用至所述受试者。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体如下约每3周施用一次：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗her2抗体。在一些实施方案中，将所述抗her2抗体如下每3周施用一次：对于施用至所述受试者的所述抗her2抗体的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗her2抗体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下约每3周施用一次：对于施用至所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下每3周施用一次：对于施用至所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗，并且将其以21天治疗周期施用至所述受试者且每个治疗周期施用至所述受试者一次。e.治疗结局
[0117]
在一些实施方案中，治疗所述受试者包括抑制乳腺癌细胞生长，抑制乳腺癌细胞增殖，抑制乳腺癌细胞迁移，抑制乳腺癌细胞侵袭，减少或消除乳腺癌的一种或多种体征或症状，减小乳腺癌肿瘤的大小(例如，体积)，减少乳腺癌肿瘤的数量，减少乳腺癌细胞的数
量，诱导乳腺癌细胞坏死、焦亡、胀亡、凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加所述受试者的生存时间或增强另一种药物或疗法的治疗效果。
[0118]
在一些实施方案中，如本文所述的治疗所述受试者导致的肿瘤生长抑制(tgi)指数在约10％与70％之间(例如，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％)。优选地，治疗所述受试者导致的tgi指数是至少约70％(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。更优选地，治疗所述受试者导致的tgi指数是至少约85％(例如，约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。甚至更优选地，治疗所述受试者导致的tgi指数是至少约95％(例如，约95％、96％、97％、98％、99％或100％)。最优选地，治疗所述受试者导致的tgi指数是约100％或更高(例如，约100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％或更高)。
[0119]
在特定实施方案中，用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗所述受试者导致的tgi指数大于在单独使用图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的tgi指数。在一些情况下，治疗所述受试者导致的tgi指数大于在单独使用图卡替尼时观察到的tgi指数。在其他情况下，治疗所述受试者导致的tgi指数大于在单独使用卡培他滨时观察到的tgi指数。在其他情况下，治疗所述受试者导致的tgi指数大于在单独使用曲妥珠单抗时观察到的tgi指数。在一些实施方案中，治疗所述受试者导致的tgi指数比在单独使用图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
[0120]
在一些实施方案中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合是协同的。在特定实施方案中，关于协同组合，治疗所述受试者导致的tgi指数大于在图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效果时所预期的tgi指数。在一些情况下，在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合时观察到的tgi指数比在图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效果时所预期的tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
[0121]
在一方面，如本文所述的用图卡替尼治疗癌症的方法导致在施用图卡替尼后所述受试者中一种或多种治疗效果相对于基线的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗效果是源自所述乳腺癌的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期或其任何组合。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是源自所述乳腺癌的肿瘤的大小。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是肿瘤大小减小。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是疾病稳定。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是部分反应。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是完全反应。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是客观反应率。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是反应持续时间。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是达到反应时间。
在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是癌症消退。
[0122]
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对如本文所述的用图卡替尼的治疗的反应可以包括以下标准(recist标准1.1)：述的用图卡替尼的治疗的反应可以包括以下标准(recist标准1.1)：
[0123]
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，本文所述的用图卡替尼的治疗的有效性通过测量客观反应率来评估。在一些实施方案中，客观反应率是具有预定义量的肿瘤大小减小且持续最小时间段的患者的比例。在一些实施方案中，客观反应率是基于recist v1.1。在一个实施方案中，客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约20％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约30％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约40％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约50％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约60％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约70％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约85％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约90％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约95％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约98％。在一个实施方案中，客观反应率是至少约99％。在一个实施方案中，客观反应率是至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少
50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少20％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少30％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少40％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少50％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少60％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少70％
‑
80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少80％。在一个实施方案中，客观反应率是至少85％。在一个实施方案中，客观反应率是至少90％。在一个实施方案中，客观反应率是至少95％。在一个实施方案中，客观反应率是至少98％。在一个实施方案中，客观反应率是至少99％。在一个实施方案中，客观反应率是100％。
[0124]
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用图卡替尼的治疗的反应通过测量源自所述癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的大小来评估。在一个实施方案中，相对于在施用图卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，将源自所述癌症的所述肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约20％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约30％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约40％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约50％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约60％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约70％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约85％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约90％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约95％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约98％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约99％。在一个实施方案中，相对于在施用图卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，将源自所述癌症的所述肿瘤的大小减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少10％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少20％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少30％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少40％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少50％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少60％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少70％
‑
80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少80％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少85％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少90％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少95％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少98％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少99％。在一个实施方案中，将源自所述癌症的肿瘤的大小减小100％。在一些实施方案中，源自乳腺癌的肿瘤的大小通过乳房x线照相术、超声检查或磁共振成像(mri)来测量。参见gruber等人,2013,bmc cancer.13:328。
[0125]
在本文所述提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用图卡替尼的治疗的反应促进源自所述癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的消退。在一个实施方案中，相对于在本文所述的施用图卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的所述肿瘤消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约99％。在一个实施方案中，相对于在本文所述的施用图卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的所述肿瘤消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少10％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少20％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少30％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少40％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少50％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少60％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少70％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少99％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退100％。在一些实施方案中，肿瘤的消退通过乳房x线照相术、超声检查或磁共振成像(mri)来确定。参见gruber等人,2013,bmc cancer.13:328。
[0126]
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用图卡替尼的治疗的反应通过测量在施用图卡替尼后的无进展生存期的时间来评估。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约6个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约一年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约两年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约三年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约四年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者
展现出至少约五年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少6个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少一年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少两年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少三年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少四年的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少五年的无进展生存期。
[0127]
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用图卡替尼的治疗的反应通过测量在施用图卡替尼后的总生存期的时间来评估。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约6个月的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约一年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约两年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约三年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约四年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约五年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少约12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少6个月的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少一年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少两年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少三年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少四年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少五年的总生存期。
[0128]
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用图卡替尼的治疗的反应通过测量在施用图卡替尼后对图卡替尼的反应持续时间来评估。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约6个月。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约一年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约两年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续
时间是至少约三年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约四年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约五年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少6个月。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少一年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少两年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少三年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少四年。在一些实施方案中，在施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少五年。f.组合物
[0129]
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含图卡替尼和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含抗her2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含图卡替尼、卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含图卡替尼、抗her2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含卡培他滨、抗her2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是选自以下的成员：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗
‑
美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。
[0130]
在一些实施方案中，图卡替尼以约0.1nm与10nm之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在其他实施方案中，图卡替尼以约10nm与100nm之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些其他实施方案中，图卡替尼以约100nm与1,000nm之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在又其他实施方案中，图卡替尼以至少约1,000nm至10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nm)的浓度存在。
[0131]
在一些实施方案中，所述抗her2抗体以约0.1nm与10nm之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、
8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在其他实施方案中，所述抗her2抗体以约10nm与100nm之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些其他实施方案中，所述抗her2抗体以约100nm与1,000nm之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在又其他实施方案中，所述抗her2抗体以至少约1,000nm至10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nm)的浓度存在。
[0132]
在一些实施方案中，卡培他滨以约0.1nm与10nm之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在其他实施方案中，卡培他滨以约10nm与100nm之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些其他实施方案中，卡培他滨以约100nm与1,000nm之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在又其他实施方案中，卡培他滨以至少约1,000nm至10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nm)的浓度存在。
[0133]
本发明的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。适用于本发明的药学上可接受的载体包括任何标准药物载体、缓冲剂和赋形剂，包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳剂(如油/水或水/油乳剂)以及各种类型的润湿剂或佐剂。合适的药物载体及其配制品在remington's pharmaceutical sciences(mack publishing co.,伊斯顿,第19版1995)中有描述。优选的药物载体取决于活性剂的预期施用方式。
[0134]
本发明的药物组合物可以包括作为活性成分的药物(例如，图卡替尼、卡培他滨和抗her2抗体)或其任何药学上可接受的盐的组合和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂。药物组合物可以任选地含有其他治疗成分。
[0135]
根据常规药物混合技术，可以将所述组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)作为活性成分与合适的药物载体或赋形剂组合为紧密混合物。考虑将适用于施用所需的制剂形式的任何载体或赋形剂与本文公开的化合物一起使用。
[0136]
药物组合物包括适用于口服、局部、肠胃外、肺、鼻或直肠施用的那些。在任何给定情况下，最合适的施用途径将部分取决于癌症病症的性质和严重程度，并且还任选地取决于癌症的her2状态或分期。
[0137]
其他药物组合物包括适用于全身(例如，肠内或肠胃外)施用的那些。全身施用包括口服、直肠、舌下或唇下施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其他递送方式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注、透皮贴剂等。在特定实施方案中，可以瘤内施用本发明的药物组合物。
[0138]
用于肺部施用的组合物包括但不限于干粉组合物，所述干粉组合物由本文所述的化合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)或其盐的粉末以及合适的载体或润滑剂的粉末组成。可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置中吸入用于肺部施用的组合物。
[0139]
用于全身施用的组合物包括但不限于干粉组合物，所述干粉组合物由如本文所阐述的组合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)以及合适的载体或赋形剂的粉末组成。用于全身施用的组合物可以表现为但不限于片剂、胶囊、丸剂、糖浆、溶液和混悬液。
[0140]
在一些实施方案中，所述组合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)还包括药物表面活性剂。在其他实施方案中，所述组合物还包括冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂选自葡萄糖、蔗糖(sucrose)、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、pvp、hpβcd、cd、甘油、麦芽糖、甘露醇和蔗糖(saccharose)。
[0141]
用于本发明的药物组合物或药物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂通过标准技术来配制。合适的药物载体在本文和remington:the science and practice of pharmacy,第21版,university of the sciences in philadelphia,lippencott williams&wilkins(2005)中有描述。
[0142]
所述组合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)的控制释放肠胃外配制品可以制备为植入物、油性注射剂或颗粒系统。关于递送系统的广泛概述，参见banga,a.j.,therapeutic peptides and proteins:formulation,processing,and delivery systems,technomic publishing company,inc.,宾夕法尼亚州兰卡斯特,(1995)，将所述文献通过引用并入本文。颗粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。
[0143]
聚合物可以用于离子控制释放本发明的组合物。用于受控药物递送的各种可降解和不可降解的聚合物基质是本领域已知的(langer r.,accounts chem.res.,26:537
‑
542(1993))。例如，嵌段共聚物泊洛沙姆407在低温下以粘性但可流动的液体形式存在，但在体温下形成半固体凝胶。已经显示其是用于配制和持续递送重组白介素2和脲酶的有效媒介物(johnston等人,pharm.res.,9:425
‑
434(1992)；和pec等人,j.parent.sci.tech.,44(2):5865(1990))。可替代地，羟基磷灰石已经被用作用于控制释放蛋白质的微载体(ijntema等人,int.j.pharm.,112:215
‑
224(1994))。在又另一方面，将脂质体用于脂质胶囊化药物的控制释放以及药物靶向(betageri等人,liposome drug delivery systems,technomic publishing co.,inc.,宾夕法尼亚州兰卡斯特(1993))。已知许多另外的用于控制递送治疗性蛋白质的系统。参见例如，美国专利号5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028、4,957,735和5,019,369、5,055,303、5,514,670、5,413,797、5,268,
164、5,004,697、4,902,505、5,506,206、5,271,961、5,254,342和5,534,496，将其中的每一篇通过引用并入本文。
[0144]
对于图卡替尼、卡培他滨和/或抗her2抗体的组合的口服施用，药物组合物或药物可以采用例如通过常规手段与药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊的形式。本发明提供了片剂和明胶胶囊，所述片剂和明胶胶囊包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合，或这些药物的干燥固体粉末，以及(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(例如，乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙、硫酸钙；(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠或聚乙二醇；对于片剂，还包含(c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；如果需要，包含(d)崩解剂，例如淀粉(例如，马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如月桂基硫酸钠；或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
[0145]
根据本领域已知的方法，片剂可以进行薄膜包衣或肠溶包衣。用于口服施用的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以呈现为干燥产品，用于在使用前用水或其他合适的媒介物重构。此类液体制剂可以通过常规手段与药学上可接受的添加剂一起制备，所述药学上可接受的添加剂例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水性媒介物，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。所述制剂还可以适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。如果需要，可以适当地配制用于口服施用的制剂以获得所述一种或多种活性化合物的控制释放。
[0146]
用于局部施用图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合的典型配制品包括乳膏、软膏、喷雾剂、洗剂和贴剂。然而，可以将所述药物组合物配制为用于任何类型的施用，例如用注射器或其他装置进行的真皮内、真皮下、静脉内、肌内、皮下、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或瘤内注射。还考虑了用于通过吸入施用的配制品(例如，气雾剂)或用于口服或直肠施用的配制品。
[0147]
用于透皮应用的合适配制品包括有效量的一种或多种本文所述的化合物和任选的载体。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包括背衬构件、含有所述化合物和任选的载体的储器、任选的速率控制屏障(以用于在延长的时间段内以受控和预定速率将所述化合物递送至宿主的皮肤)以及将装置固定至皮肤上的工具。还可以使用基质透皮配制品。
[0148]
可以将本文所阐述的组合物和配制品(例如，图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，例如在安瓿中或多剂量容器中，并添加有防腐剂。可注射组合物优选地是等渗水性溶液或混悬液，并且栓剂优选地由脂肪乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。可替代地，所述一种或多种活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)构造。此外，它们还可以含有其他在治疗上有价值的物质。根据常规的混合、造粒或包衣方法分别制备所述组合物。
[0149]
对于通过吸入施用，所述组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)可以借助于合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包装或雾化器中以气溶胶喷雾剂呈现形式便利地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可以将例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒配制为含有所述一种或多种化合物与合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0150]
还可以将所述组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合)配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质(例如，可可脂或其他甘油酯)。
[0151]
此外，可以将所述一种或多种活性成分配制为储库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，可以将一种或多种本文所述的化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。g.制品和试剂盒
[0152]
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌或改善其影响的制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含本发明的药物组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、抗her2抗体或其组合的药物组合物)。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗
‑
美坦新、马格妥昔单抗或其组合。在一些情况下，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。
[0153]
所述制品或试剂盒适用于治疗乳腺癌、特别是her2阳性和/或转移性乳腺癌或改善其影响。在一些实施方案中，所述癌症是晚期癌症。在一些其他实施方案中，所述癌症是耐药性癌症。在一些情况下，所述癌症是多药耐药性癌症。
[0154]
可以在制品或试剂盒中提供用于实施本发明的各种方法的材料和试剂以有利于所述方法的执行。如本文所用，术语“试剂盒”包括有利于处理、测定、分析或操纵的物品的组合。特别地，本发明的试剂盒可用于广泛范围的应用，包括例如诊断、预后、治疗等。
[0155]
制品或试剂盒可以含有化学试剂以及其他组分。此外，本发明的制品或试剂盒可以包括但不限于给使用者的说明书，用于施用图卡替尼、卡培他滨和抗her2抗体的组合或其药物组合物的设备和试剂，样品管，保持器，托盘，架子，皿，板，溶液，缓冲液或其他化学试剂。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒含有用于确定基因(例如，kras、nras、braf)的基因型或确定样品中her2的表达的说明书、设备或试剂。本发明的制品或试剂盒还可以包装以便于储存和安全运输，例如包装在具有盖的盒子中。iii.示例性实施方案
[0156]
本文提供的实施方案包括：1.一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的多药及毒素外排(mate)蛋白的底物的治疗。2.根据实施方案1所述的方法，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。3.根据实施方案1所述的方法，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述
mate蛋白的所述底物的治疗。4.根据实施方案1所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。5.根据实施方案1所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。6.根据实施方案1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述mate蛋白是mate1。7.根据实施方案1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述mate蛋白是mate2k。8.根据实施方案1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。9.根据实施方案8所述的方法，其中所述底物是二甲双胍。10.一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的有机阳离子转运蛋白(oct)的底物的治疗。11.根据实施方案10所述的方法，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。12.根据实施方案10所述的方法，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。13.根据实施方案10所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述oct蛋白的所述底物的治疗。14.根据实施方案10所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。15.根据实施方案10
‑
14中任一项所述的方法，其中所述oct是oct1。16.根据实施方案10
‑
14中任一项所述的方法，其中所述oct是oct2。17.根据实施方案10
‑
16中任一项所述的方法，其中所述oct的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。18.根据实施方案17所述的方法，其中所述底物是二甲双胍。19.根据实施方案10
‑
18中任一项所述的方法，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。20.根据实施方案19所述的方法，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。21.根据实施方案19所述的方法，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。22.根据实施方案19所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。23.根据实施方案19所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白
的所述底物的治疗。24.根据实施方案19
‑
23中任一项所述的方法，其中所述mate蛋白是mate1。25.根据实施方案19
‑
23中任一项所述的方法，其中所述mate蛋白是mate2k。26.一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有肾功能受损。27.根据实施方案26所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。28.根据实施方案1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述受试者没有肾功能受损。29.根据实施方案28所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。30.根据实施方案26
‑
29中任一项所述的方法，其中肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。31.根据实施方案30所述的方法，其中a)所述受试者是男性并且所述受试者具有小于1.5mg/dl的血清肌酐水平，或者b)所述受试者是女性并且具有小于至1.4mg/dl的血清肌酐水平。32.根据实施方案26
‑
29中任一项所述的方法，其中肾功能受损基于所述受试者具有异常肌酐清除率来确定。33.根据实施方案26
‑
29中任一项所述的方法，其中肾功能受损基于所述受试者的肾小球滤过率来确定。34.根据实施方案1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。35.根据实施方案34所述的方法，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。36.根据实施方案34所述的方法，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。37.根据实施方案34所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。38.根据实施方案34所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。39.根据实施方案34
‑
38中任一项所述的方法，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。40.根据实施方案39所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。41.根据实施方案40所述的方法，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。42.根据实施方案39所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。43.根据实施方案42所述的方法，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。44.根据实施方案34
‑
38中任一项所述的方法，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。
45.根据实施方案44所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。46.根据实施方案44所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。47.根据实施方案44
‑
46中任一项所述的方法，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。48.一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。49.根据实施方案48所述的方法，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。50.根据实施方案48所述的方法，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。51.根据实施方案48所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。52.根据实施方案48所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。53.根据实施方案48
‑
52中任一项所述的方法，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。54.根据实施方案53所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。55.根据实施方案54所述的方法，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。56.根据实施方案53所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。57.根据实施方案56所述的方法，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。58.根据实施方案48
‑
52中任一项所述的方法，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。59.根据实施方案58所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。60.根据实施方案58所述的方法，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。61.根据实施方案58
‑
60中任一项所述的方法，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。62.根据实施方案1
‑
61中任一项所述的方法，其中将图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用至所述受试者。63.根据实施方案62所述的方法，其中将图卡替尼以约300mg的剂量施用至所述受试者。64.根据实施方案62或实施方案63所述的方法，其中将图卡替尼每天施用一次或两次。65.根据实施方案64所述的方法，其中将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。66.根据实施方案1
‑
65中任一项所述的方法，其中将图卡替尼口服施用至所述受试者。
67.根据实施方案1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。68.根据实施方案67所述的方法，其中使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定所述癌症为her2阳性。69.根据实施方案1
‑
68中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是转移性的。70.根据实施方案69所述的方法，其中所述乳腺癌已经转移至脑。71.根据实施方案1
‑
70中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期的。72.根据实施方案1
‑
71中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是不可切除的。73.根据实施方案1
‑
72中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述乳腺癌。74.根据实施方案73所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗her2抗体。75.根据实施方案73所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。76.根据实施方案73所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗。77.根据实施方案73所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。78.根据实施方案75或实施方案77所述的方法，其中将卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。79.根据实施方案78所述的方法，其中将卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。80.根据实施方案78或实施方案79所述的方法，其中将卡培他滨口服施用至所述受试者。81.根据实施方案77
‑
80中任一项所述的方法，其中将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。82.根据实施方案76或实施方案77所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用至所述受试者。83.根据实施方案82所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用至所述受试者。84.根据实施方案82或实施方案83所述的方法，其中将曲妥珠单抗皮下施用至所述受试者。85.根据实施方案76或实施方案77所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用至所述受试者。86.根据实施方案85所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用至所述受试者。87.根据实施方案85所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用至所述受试者。88.根据实施方案85所述的方法，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量、随后以约6mg/kg的后续剂量施用至所述受试者。89.根据实施方案85
‑
88中任一项所述的方法，其中静脉内施用曲妥珠单抗。
90.根据实施方案82
‑
89中任一项所述的方法，其中将曲妥珠单抗约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。91.根据实施方案90所述的方法，其中将曲妥珠单抗约每3周施用一次。92.根据实施方案77所述的方法，其中将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用至所述受试者。93.根据实施方案92所述的方法，其中在所述21天治疗周期中的每一天，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。94.根据实施方案92或93所述的方法，其中在所述21天治疗周期的第1天
‑
第14天中的每一天，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。95.根据实施方案92
‑
94中任一项所述的方法，其中将曲妥珠单抗每21天治疗周期一次施用至所述受试者。96.根据实施方案95所述的方法，其中在第一21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg，并且在后续21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。97.根据实施方案1
‑
96中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。98.根据实施方案97所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体
‑
药物缀合物。99.根据实施方案98所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或t
‑
dm1。100.根据实施方案1
‑
99中任一项所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。101.根据实施方案1
‑
96中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。102.根据实施方案1
‑
101中任一项所述的方法，其中所述受试者先前没有用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。103.根据实施方案1
‑
102中任一项所述的方法，其中治疗所述受试者导致至少约85％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。104.根据实施方案1
‑
102中任一项所述的方法，其中治疗所述受试者导致约100％的tgi指数。105.根据实施方案1
‑
104中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。106.根据实施方案105所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自：源自所述乳腺癌的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。107.根据实施方案1
‑
106中任一项所述的方法，其中相对于在向所述受试者施用图卡替尼前源自所述乳腺癌的肿瘤的大小，将源自所述乳腺癌的所述肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。108.根据实施方案1
‑
107中任一项所述的方法，其中客观反应率是至少约20％、至
少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。109.根据实施方案1
‑
108中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。110.根据实施方案1
‑
109中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总生存期。111.根据实施方案1
‑
110中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。112.根据实施方案1
‑
111中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。113.一种治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，用于在治疗受试者的乳腺癌中使用，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的多药及毒素外排(mate)蛋白的底物的治疗。114.根据实施方案113所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。115.根据实施方案113所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。116.根据实施方案113所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。117.根据实施方案113所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。118.根据实施方案113
‑
117中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述mate蛋白是mate1。119.根据实施方案113
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117中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述mate蛋白是mate2k。120.根据实施方案113
‑
119中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
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甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。121.根据实施方案120所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述底物是二甲双胍。
122.一种治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，用于在治疗受试者的乳腺癌中使用，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的有机阳离子转运蛋白(oct)的底物的治疗。123.根据实施方案122所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。124.根据实施方案122所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。125.根据实施方案122所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述oct蛋白的所述底物的治疗。126.根据实施方案122所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。127.根据实施方案122
‑
126中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述oct是oct1。128.根据实施方案122
‑
126中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述oct是oct2。129.根据实施方案122
‑
128中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述oct的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。130.根据实施方案129所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述底物是二甲双胍。131.根据实施方案122
‑
130中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。132.根据实施方案131所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。133.根据实施方案131所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。134.根据实施方案131所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。135.根据实施方案131所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。136.根据实施方案131
‑
135中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述mate蛋白是mate1。137.根据实施方案131
‑
135中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述mate蛋白是mate2k。138.一种治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，用于在治疗受试者的乳腺癌中使用，其中所述受试者没有肾功能受损。139.根据实施方案138所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶
剂化物，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。140.根据实施方案113
‑
137中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有肾功能受损。141.根据实施方案140所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。142.根据实施方案138
‑
141中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。143.根据实施方案142所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中a)所述受试者是男性并且所述受试者具有小于1.5mg/dl的血清肌酐水平，或者b)所述受试者是女性并且具有小于至1.4mg/dl的血清肌酐水平。144.根据实施方案138
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141中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中肾功能受损基于所述受试者具有异常肌酐清除率来确定。145.根据实施方案138
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141中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中肾功能受损基于所述受试者的肾小球滤过率来确定。146.根据实施方案113
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145中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。147.根据实施方案146所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。148.根据实施方案146所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。149.根据实施方案146所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。150.根据实施方案146所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。151.根据实施方案145
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150中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。152.根据实施方案151所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。153.根据实施方案152所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。154.根据实施方案151所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。155.根据实施方案154所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶
剂化物，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。156.根据实施方案145
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150中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。157.根据实施方案156所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。158.根据实施方案156所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。159.根据实施方案156
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158中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。160.一种治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，用于在治疗受试者的乳腺癌中使用，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。161.根据实施方案160所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。162.根据实施方案160所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。163.根据实施方案160所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。164.根据实施方案160所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。165.根据实施方案160
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164中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。166.根据实施方案165所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。167.根据实施方案166所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。168.根据实施方案165所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。169.根据实施方案168所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。170.根据实施方案160
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164中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。
171.根据实施方案170所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。172.根据实施方案170所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。173.根据实施方案170
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172中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。174.根据实施方案113
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173中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用至所述受试者。175.根据实施方案174所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼以约300mg的剂量施用至所述受试者。176.根据实施方案174或实施方案63所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼每天施用一次或两次。177.根据实施方案176所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。178.根据实施方案113
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177中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼口服施用至所述受试者。179.根据实施方案113
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178中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。180.根据实施方案179所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定所述癌症为her2阳性。181.根据实施方案113
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180中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述乳腺癌是转移性的。182.根据实施方案181所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述乳腺癌已经转移至脑。183.根据实施方案113
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182中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述乳腺癌是局部晚期的。184.根据实施方案113
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183中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述乳腺癌是不可切除的。185.根据实施方案113
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184中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼用于施用，或与一种或多种另外的治疗剂组合施用以治疗所述乳腺癌。186.根据实施方案185所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗her2抗体。187.根据实施方案185所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。188.根据实施方案185所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗。189.根据实施方案185所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。
190.根据实施方案187或实施方案189所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。191.根据实施方案190所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。192.根据实施方案190或实施方案191所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将卡培他滨口服施用至所述受试者。193.根据实施方案189
‑
192中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。194.根据实施方案188或实施方案189所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用至所述受试者。195.根据实施方案194所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用至所述受试者。196.根据实施方案194或实施方案195所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗皮下施用至所述受试者。197.根据实施方案188或实施方案189所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用至所述受试者。198.根据实施方案197所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用至所述受试者。199.根据实施方案197所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用至所述受试者。200.根据实施方案197所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量、随后以约6mg/kg的后续剂量施用至所述受试者。201.根据实施方案197
‑
200中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中静脉内施用曲妥珠单抗。202.根据实施方案194
‑
201中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。203.根据实施方案202所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗约每3周施用一次。204.根据实施方案189所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用至所述受试者。205.根据实施方案204所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在所述21天治疗周期中的每一天，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。206.根据实施方案204或205所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在所述21天治疗周期的第1天
‑
第14天中的每一天，将卡培他滨每天两
次施用至所述受试者。207.根据实施方案204
‑
206中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中将曲妥珠单抗每21天治疗周期一次施用至所述受试者。208.根据实施方案207所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在第一21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg，并且在后续21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。209.根据实施方案113
‑
208中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。210.根据实施方案209所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体
‑
药物缀合物。211.根据实施方案210所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或t
‑
dm1。212.根据实施方案113
‑
211中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者在过去12个月内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。213.根据实施方案113
‑
208中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。214.根据实施方案113
‑
213中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者先前没有用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。215.根据实施方案113
‑
214中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中治疗所述受试者导致至少约85％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。216.根据实施方案113
‑
214中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中治疗所述受试者导致约100％的tgi指数。217.根据实施方案113
‑
216中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。218.根据实施方案217所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述一种或多种治疗效果选自：源自所述乳腺癌的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。219.根据实施方案113
‑
218中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中相对于在向所述受试者施用图卡替尼前源自所述乳腺癌的肿瘤的大小，将源自所述乳腺癌的所述肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。220.根据实施方案113
‑
219中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约
35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。221.根据实施方案113
‑
220中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。222.根据实施方案113
‑
221中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总生存期。223.根据实施方案113
‑
222中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。224.根据实施方案113
‑
223中任一项所述的用于所述用途的治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述受试者是人。225.治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造用以治疗受试者的乳腺癌的药物的用途，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的多药及毒素外排(mate)蛋白的底物的治疗。226.根据实施方案225所述的用途，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。227.根据实施方案225所述的用途，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。228.根据实施方案225所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。229.根据实施方案225所述的用途，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。230.根据实施方案225
‑
229中任一项所述的用途，其中所述mate蛋白是mate1。231.根据实施方案225
‑
229中任一项所述的用途，其中所述mate蛋白是mate2k。232.根据实施方案225
‑
231中任一项所述的用途，其中所述mate蛋白的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。233.根据实施方案232所述的用途，其中所述底物是二甲双胍。234.治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造用以治疗受试者的乳腺癌的药物的用途，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的有机阳离子转运蛋白(oct)的底物的治疗。
235.根据实施方案234所述的用途，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。236.根据实施方案234所述的用途，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述oct的所述底物的治疗。237.根据实施方案234所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述oct蛋白的所述底物的治疗。238.根据实施方案234所述的用途，其中所述受试者先前未接受过用所述oct的所述底物的治疗。239.根据实施方案234
‑
238中任一项所述的用途，其中所述oct是oct1。240.根据实施方案234
‑
238中任一项所述的用途，其中所述oct是oct2。241.根据实施方案234
‑
240中任一项所述的用途，其中所述oct的所述底物选自二甲双胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙铵(tea)、n
‑
甲基苯基吡啶鎓(mpp )、百草枯、胍丁胺、西咪替丁、普鲁卡因酰胺、普拉克索、阿替洛尔、5
‑
羟色胺、奎尼丁、维拉帕米、顺铂、奥沙利铂和乙胺嘧啶。242.根据实施方案241所述的用途，其中所述底物是二甲双胍。243.根据实施方案234
‑
242中任一项所述的用途，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的mate蛋白的底物的治疗。244.根据实施方案243所述的用途，其中所述受试者在过去7天内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。245.根据实施方案243所述的用途，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。246.根据实施方案243所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。247.根据实施方案243所述的用途，其中所述受试者先前未接受过用所述mate蛋白的所述底物的治疗。248.根据实施方案243
‑
247中任一项所述的用途，其中所述mate蛋白是mate1。249.根据实施方案243
‑
247中任一项所述的用途，其中所述mate蛋白是mate2k。250.治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造用以治疗受试者的乳腺癌的药物的用途，其中所述受试者没有肾功能受损。251.根据实施方案250所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。252.根据实施方案225
‑
249中任一项所述的用途，其中所述受试者没有肾功能受损。253.根据实施方案252所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内没有过肾功能受损。254.根据实施方案250
‑
253中任一项所述的用途，其中肾功能受损基于所述受试者中的血清肌酐水平来确定。255.根据实施方案254所述的用途，其中a)所述受试者是男性并且所述受试者具有小于1.5mg/dl的血清肌酐水平，或者b)所述受试者是女性并且具有小于至1.4mg/dl的血
清肌酐水平。256.根据实施方案250
‑
253中任一项所述的用途，其中肾功能受损基于所述受试者具有异常肌酐清除率来确定。257.根据实施方案250
‑
253中任一项所述的用途，其中肾功能受损基于所述受试者的肾小球滤过率来确定。258.根据实施方案225
‑
257中任一项所述的用途，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。259.根据实施方案258所述的用途，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。260.根据实施方案258所述的用途，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。261.根据实施方案258所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。262.根据实施方案258所述的用途，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。263.根据实施方案258
‑
262中任一项所述的用途，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。264.根据实施方案263所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。265.根据实施方案264所述的用途，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。266.根据实施方案263所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。267.根据实施方案266所述的用途，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。268.根据实施方案258
‑
262中任一项所述的用途，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。269.根据实施方案268所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。270.根据实施方案268所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。271.根据实施方案268
‑
270中任一项所述的用途，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。272.治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造用以治疗受试者的乳腺癌的药物的用途，其中所述受试者没有正在同时接受用治疗有效量的调节细胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。273.根据实施方案4272所述的用途，其中所述受试者在过去7天内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。274.根据实施方案272所述的用途，其中所述受试者在过去3个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。275.根据实施方案272所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内未接受过用调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物的治疗。276.根据实施方案272所述的用途，其中所述受试者先前未接受过用调节所述细
胞色素p450蛋白的活性的化合物的治疗。277.根据实施方案272
‑
276中任一项所述的用途，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的抑制剂。278.根据实施方案277所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。279.根据实施方案278所述的用途，其中抑制cyp3a4的活性的所述化合物是伊曲康唑。280.根据实施方案277所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。281.根据实施方案280所述的用途，其中抑制cyp2c8的活性的所述化合物是吉非罗齐。282.根据实施方案272
‑
276中任一项所述的用途，其中调节所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是所述细胞色素p450蛋白的活性的诱导剂。283.根据实施方案282所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp3a4。284.根据实施方案282所述的用途，其中所述细胞色素p450蛋白是cyp2c8。285.根据实施方案282
‑
284中任一项所述的用途，其中诱导所述细胞色素p450蛋白的活性的所述化合物是利福平。286.根据实施方案225
‑
285中任一项所述的用途，其中将图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用至所述受试者。287.根据实施方案286所述的用途，其中将图卡替尼以约300mg的剂量施用至所述受试者。288.根据实施方案286或实施方案287所述的用途，其中将图卡替尼每天施用一次或两次。289.根据实施方案288所述的用途，其中将图卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用至所述受试者。290.根据实施方案225
‑
289中任一项所述的用途，其中将图卡替尼口服施用至所述受试者。291.根据实施方案225
‑
290中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。292.根据实施方案291所述的用途，其中使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定所述癌症为her2阳性。293.根据实施方案225
‑
292中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌是转移性的。294.根据实施方案293所述的用途，其中所述乳腺癌已经转移至脑。295.根据实施方案225
‑
7294中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌是局部晚期的。296.根据实施方案225
‑
295中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌是不可切除的。297.根据实施方案225
‑
296中任一项所述的用途，其中所述药物用于与一种或多种另外的治疗剂组合使用以治疗所述乳腺癌。298.根据实施方案297所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗her2抗体。299.根据实施方案297所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他
滨。300.根据实施方案297所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗。301.根据实施方案297所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。302.根据实施方案299或实施方案301所述的用途，其中将卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用至所述受试者。303.根据实施方案302所述的用途，其中将卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用至所述受试者。304.根据实施方案302或实施方案303所述的用途，其中将卡培他滨口服施用至所述受试者。305.根据实施方案301
‑
304中任一项所述的用途，其中将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。306.根据实施方案300或实施方案7301所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用至所述受试者。307.根据实施方案306所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用至所述受试者。308.根据实施方案306或实施方案307所述的用途，其中将曲妥珠单抗皮下施用至所述受试者。309.根据实施方案300或实施方案301所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用至所述受试者。310.根据实施方案309所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用至所述受试者。311.根据实施方案309所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用至所述受试者。312.根据实施方案309所述的用途，其中将曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量、随后以约6mg/kg的后续剂量施用至所述受试者。313.根据实施方案309
‑
312中任一项所述的用途，其中静脉内施用曲妥珠单抗。314.根据实施方案306
‑
313中任一项所述的用途，其中将曲妥珠单抗约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。315.根据实施方案314所述的用途，其中将曲妥珠单抗约每3周施用一次。316.根据实施方案301所述的用途，其中将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用至所述受试者。317.根据实施方案316所述的用途，其中在所述21天治疗周期中的每一天，将图卡替尼每天两次施用至所述受试者。318.根据实施方案316或317所述的用途，其中在所述21天治疗周期的第1天
‑
第14天中的每一天，将卡培他滨每天两次施用至所述受试者。319.根据实施方案316
‑
318中任一项所述的用途，其中将曲妥珠单抗每21天治疗周期一次施用至所述受试者。
320.根据实施方案319所述的用途，其中在第一21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg，并且在后续21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。321.根据实施方案225
‑
320中任一项所述的用途，其中所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。322.根据实施方案321所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体
‑
药物缀合物。323.根据实施方案322所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或t
‑
dm1。324.根据实施方案225
‑
323中任一项所述的用途，其中所述受试者在过去12个月内没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。325.根据实施方案225
‑
320中任一项所述的用途，其中所述受试者先前没有用另一种用于所述乳腺癌的治疗剂治疗过。326.根据实施方案225
‑
325中任一项所述的用途，其中所述受试者先前没有用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。327.根据实施方案225
‑
326中任一项所述的用途，其中治疗所述受试者导致至少约85％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。328.根据实施方案225
‑
326中任一项所述的用途，其中治疗所述受试者导致约100％的tgi指数。329.根据实施方案225
‑
328中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。330.根据实施方案329所述的用途，其中所述一种或多种治疗效果选自：源自所述乳腺癌的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。331.根据实施方案225
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330中任一项所述的用途，其中相对于在向所述受试者施用图卡替尼前源自所述乳腺癌的肿瘤的大小，将源自所述乳腺癌的所述肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。332.根据实施方案225
‑
331中任一项所述的用途，其中客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。333.根据实施方案225
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332中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。334.根据实施方案225
‑
333中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的
总生存期。335.根据实施方案225
‑
334中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用图卡替尼后，对图卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。336.根据实施方案225
‑
335中任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
[0157]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应当被解释为限制本发明的范围。应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变应为本领域技术人员知晓，并且应包括在本技术的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。实施例实施例1：在接受mate1/2k底物的健康受试者中进行的对图卡替尼的i期药物
‑
药物相互作用研究
[0158]
图卡替尼是受体酪氨酸激酶her2的有效的、具选择性的、三磷酸腺苷(atp)竞争性的小分子抑制剂。在用于治疗患有晚期实体瘤(包括her2 乳腺癌)的患者的临床试验中，将图卡替尼作为单一药剂或与卡培他滨和曲妥珠单抗组合进行研究(参见例如，her2climb临床试验(clinicaltrials.gov identifier#nct02614794))。
[0159]
药物
‑
药物相互作用可能会对施用至癌症患者的治疗剂的功效和毒性具有显著影响。在近端小管中，通过h /有机阳离子反向转运蛋白、多药及毒素外排蛋白1(mate1)和2k(mate2k)的协同作用将基础药物从肾细胞转运到小管腔。已经显示mate转运蛋白的抑制剂对伴随施用的药物(如二甲双胍)的药代动力学(pk)具有临床相关影响。
[0160]
二甲双胍是2型糖尿病常用的口服降糖药物。在开发oct和/或mate的抑制剂期间进行的药物
‑
药物相互作用(ddi)研究中，所述药物通常也被用作体内oct2/mate1/mate2k探针。
[0161]
体外评估图卡替尼抑制有机阳离子转运蛋白(oct)2、乳腺癌耐药蛋白(bcrp)和胆汁酸盐输出泵(bsep)的活性，其50％抑制浓度(ic
50
)值分别为14.7μm、8.98μm和8.48μm。图卡替尼还在体外抑制mate1和mate2k转运蛋白，其抑制ic
50
值分别为0.34μm和0.14μm。
[0162]
图卡替尼具有影响受oct2/mate1/mate2k分子影响的药物的pk的潜力。考虑到这些途径对药物代谢的重要性，重要的是要了解图卡替尼如何作用于这些分子，以更准确地了解其潜在的药物
‑
药物相互作用潜力。考虑到对癌症患者可能开出的大量治疗，这是重要的。方法
[0163]
进行1期、单中心、开放标签、固定序列、药物
‑
药物相互作用(ddi)研究以评估图卡替尼对二甲双胍在健康男性和女性受试者中的药代动力学的影响。
[0164]
本研究的主要目的是评估多个bid口服剂量的图卡替尼对多药及毒素外排蛋白(mate)1/2k的底物二甲双胍的单剂量pk的影响。本研究的次要目的包括：在研究受试者中，评估二甲双胍在与图卡替尼共同施用时的安全性和耐受性；使用碘海醇作为gfr标记评估图卡替尼对肾功能的影响；以及评估多个bid口服剂量的图卡替尼的pk(例如，谷pk曲线)。
[0165]
招募18名健康受试者来完成治疗和评估，如图1所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第9天出院。在出院后，受试者在第16天返回临床研究中心进行门诊随访。在18名受试者中，有17名完成了用于评价pk和pd曲线的研究。
[0166]
在第1天和第8天，使每名受试者在至少过夜禁食≥8小时后在早上接受850mg二甲双胍的口服施用和3小时口服葡萄糖耐量测试。在第1天和第8天，使每名受试者在施用二甲双胍后10小时还经5分钟接受1500mg碘海醇(用于血浆清除率测试的造影剂和gfr标记)推压注射。在第2天
‑
第8天，使每名受试者以2x150mg片剂接受300mg图卡替尼的口服施用，每日两次(bid)(相隔大约12小时)。在第2天和第8天，在过夜禁食≥8小时后，施用早上剂量的图卡替尼。在第8天，在二甲双胍给药后立即施用早上剂量的图卡替尼。图卡替尼和二甲双胍以口服片剂提供，并且碘海醇以合适浓度的溶液提供。
[0167]
根据图1所示的时间表，从第
‑
1天至第9天进行安全性评估和用于药代动力学/药效动力学(pk/pd)确定的血液/尿液采样。pk终点包括：血浆图卡替尼(和代谢物ont
‑
993)谷浓度、二甲双胍的血浆和尿液浓度、使用非隔室分析(nca)估计的二甲双胍的血浆pk参数(例如，最大血浆浓度(cmax)、达到最大血浆浓度时间(tmax)、半衰期(t1/2)、从时间0至最后可用测量的血浆浓度
‑
时间曲线下面积(auc0
‑
last)、从时间0外推到无穷大的血浆浓度
‑
时间曲线下面积(auc0
‑
inf)、清除率(cl)、表观分布容积(vz/f)和口服清除率(cl/f))、图卡替尼谷浓度和碘海醇血浆清除率。pd终点通过以下方式来评估：在伴有或不伴有图卡替尼下的二甲双胍给药后2小时进行3小时口服葡萄糖耐量测试(ogtt，在75g下)，并且测量肌酐和胱抑素c的血清水平以及24小时尿肌酐和微白蛋白水平。安全性终点包括不良事件(ae)评估、临床实验室测试、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查。
[0168]
临床实验室测试测量以下参数：(1)血液学，包括红细胞(rbc)、具有差别的白细胞(wbc)(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞)、血红蛋白、血细胞比容和血小板计数；(2)血液化学、包括钠、钾、氯、碳酸氢盐、肌酐、肌酸激酶(ck)、淀粉酶、脂肪酶、葡萄糖(空腹)、尿素、白蛋白、钙、镁、无机磷、碱性磷酸酶、asat(天冬氨酸转氨酶)、alat(丙氨酸转氨酶)、总胆红素、间接和直接胆红素、总蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白(hdl)、低密度脂蛋白(ldl)、甘油三酯和尿酸；以及(3)尿分析：收集中段、清洁捕获的尿液样本用于对蛋白质、血液、葡萄糖、wbc和ph进行试纸分析(将捕集在数据库中)。另外，收集尿液用于评估以下滥用药物：酒精、大麻素、安非他明、阿片类药物、美沙酮、可卡因、可替宁、苯二氮卓类药物和巴比妥类药物。在第1天给药前复查结果。收集血清学用于测量hiv
‑
1和hiv
‑
2抗体、乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体。对于女性，收集血清妊娠测试，并且在第1天给药前复查结果。
[0169]
有资格受试者的纳入标准包括以下：(1)不具生育潜能的男性或女性；(2)筛选时18至65岁(包含端值)；(3)体重指数(bmi)为18.0
‑
32.0kg/m2(包含端值)；(4)体重≥60kg；(5)状态健康。状态健康定义为在详细的医疗和手术史、完整的体格检查(包括生命体征)、12导联ecg、血液学、血液化学、血清学和尿分析后没有任何临床上显著、活动性或慢性疾病的证据；(6)能够并愿意从每次允许进入临床场所前48小时(2天)至离开研究(包括诊所休假)放弃含酒精、咖啡因和黄嘌呤的饮料或食物(例如，咖啡、茶、可乐、巧克力、能量饮料)；(7)血液和尿液的血液学和临床化学测试的所有值都在1.5x正常范围上限内或未显示出临
床相关偏差；(8)与具有生育潜能的女性在性方面活跃并且在至少90天内没有手术不育的男性必须同意在研究持续时间加上在接受末剂研究药物后3个月内使用节育的屏障法，例如避孕套或伴侣使用含有杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的闭塞帽(隔膜或宫颈帽/穹窿帽)，并且所有男性在研究期间和在接受末剂研究药物后3个月内不得捐献精子。此外，其女性伴侣应当考虑在至少相同的持续时间内使用额外的节育方法(其可以包括激素方法、子宫内避孕器[iud]或宫内节育系统[ius])；以及(9)所有非常规药物(包括非处方药物、健康补充品和草药疗法如圣约翰草提取物)必须在允许进入临床研究中心前至少28天已经停止使用。有一个例外是对乙酰氨基酚(paracetamol)(醋氨酚(acetaminophen))，其被允许直到允许进入临床研究中心。
[0170]
排除标准包括以下：(1)具有生育潜能的女性；(2)正在哺乳的女性；(3)女性伴侣在本研究期间或在研究药物给药后的90天内在妊娠、在哺乳或在计划尝试怀孕的男性；(4)在首剂研究药物后的30天内使用任何研究性药物或装置；(5)对受试者构成不可接受风险的任何疾病或医疗病症；(6)可能影响药物吸收的任何情况(包括胃或肠手术)；(7)代谢、过敏、皮肤、肝、肾、血液学、肺、心血管、胃肠、神经、呼吸、内分泌或精神障碍的显著病史；(8)对任何药物化合物、食物或其他物质的超敏反应、不耐受或过敏史；(9)在入院前28天内使用烟草产品；(10)日常或长期使用每日超过3克的醋氨酚；(11)在(首次)允许进入临床场所前48小时(2天)和在研究持续时间内进行重体力作业、日光浴和身体接触项目；(12)在研究药物施用的90天内输血；(13)不能静脉穿刺和/或耐受静脉通路(venous access)；(14)在初始研究药物施用的8周内，向血库或在临床研究中(筛选访视除外)捐献血液；(15)在临床研究中心中给药前60天内超过450ml血液的捐献史，或在服用研究药物后过去30天前计划捐献；(16)在初始研究药物施用7天内捐献血浆或血小板；(17)2年内的酗酒或药物滥用史；(18)女性受试者超过每周7标准杯或男性受试者超过14杯/周的饮酒史。在允许进入临床场所前48小时和在整个研究中禁止饮酒直至出院；(19)在研究治疗的初始剂量前28天内使用或打算使用任何处方药物；(20)乙型肝炎表面抗原(hbsag)、抗丙型肝炎病毒(hcv)抗体或抗人类免疫缺陷病毒(hiv)1和2抗体的筛选测试阳性；(21)急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒，伴或不伴昏迷；以及(22)肾疾病或肾功能障碍(例如，如通过血清肌酐水平≥1.5mg/dl[男性]、≥1.4mg/dl[女性]或异常肌酐清除率所表明的)。结果
[0171]
如图2所示，在第8天在二甲双胍与图卡替尼组合施用后稳态下的二甲双胍c
max
血浆浓度高于在第1天在单独施用二甲双胍后的二甲双胍c
max
血浆浓度，在两种治疗后具有类似形状的曲线。
[0172]
如图3所示，在第1天和第8天，在给药后4小时内，所有受试者中的碘海醇给药后血浆浓度都高于定量下限(lloq：5μg/ml)，平均碘海醇血浆浓度类似。
[0173]
如图4所示，到第6天达到图卡替尼的稳态血浆浓度。药代动力学参数
·
碘海醇
[0174]
与单独二甲双胍相比，在共同施用图卡替尼与二甲双胍后，平均碘海醇pk参数类似。使用和mortensen方程估计的agfr保持恒定(对于单独二甲双胍为94.99ml/min/1.73m2，相比之下，对于二甲双胍加图卡替尼为94.56ml/min/1.73m2)。
·
二甲双胍
[0175]
在共同施用图卡替尼与二甲双胍后，与单独二甲双胍相比，算术平均二甲双胍c
max
、auc0‑
last
和auc0‑
inf
分别增加1.102倍、1.376倍和1.409倍。两种治疗的暴露量变异性(cv％)均总体上较低(范围为从18.0％至30.5％)。与单独二甲双胍(2.500小时)相比，与图卡替尼组合施用后，稳态下的二甲双胍中位t
max
略微延迟(3.000小时)。尽管二甲双胍t
max
范围类似(对于单独二甲双胍为1.50至4.00小时；对于组合为1.00至4.07小时)，但大多数受试者在组合疗法后显示出t
max
的延迟。与单独二甲双胍(4.546小时)相比，在组合治疗后的平均终末消除半衰期(t
1/2
)显现为略微更长(5.569小时)。在存在图卡替尼的情况下，平均cl/f从105.4l/h降低至77.4l/h，同时平均表观分布容积(vz/f)从695.4l略微降低至627.2l(表1)。表1：血浆二甲双胍药代动力学参数的汇总统计血浆二甲双胍药代动力学参数的汇总统计
a
对于t
max
，呈现中值(范围)而不是算术均值(cv％)。药代动力学参数的统计分析
[0176]
与图卡替尼的共同施用对血浆二甲双胍c
max
没有明显影响，因为与图卡替尼共同施用后的二甲双胍(测试)相对于单独二甲双胍(参考)的几何ls均值接近于1，并且90％ci包含在(0.80，1.25)的标准无作用区间(no
‑
effect boundary)内。二甲双胍与图卡替尼共同施用导致血浆二甲双胍auc0‑
last
和auc0‑
inf
分别高大约1.357倍和1.387倍(表2)，其90％ci超出标准无作用区间。表2：图卡替尼对二甲双胍药代动力学参数的影响的统计分析图卡替尼对二甲双胍药代动力学参数的影响的统计分析
[0177]
基于比较，图卡替尼的共同施用导致二甲双胍auc0‑
last
和auc0‑
inf
的暴露量有统计学上显著的增加，但c
max
没有。二甲双胍的cl/f和cl
肾
值的降低与暴露量的增加一致。考虑到
图卡替尼施用并未降低agfr(如通过碘海醇所测量的)或egfr(如使用胱抑素c所计算的)，二甲双胍的cl
肾
的降低与对mate1/mate2
‑
k肾外排转运蛋白的特异性抑制一致。然而，由于auc的抑制程度小于2倍，因此图卡替尼被分类为这些转运蛋白的弱抑制剂。结论
[0178]
当将二甲双胍与图卡替尼共同施用时，观察到二甲双胍暴露量的统计学上显著的增加以及cl/f和cl
肾
的降低，这与图卡替尼抑制二甲双胍的肾分泌一致。另外，在多个剂量的图卡替尼后，观察到平均血清肌酐的增加；然而，包括agfr(如通过碘海醇所评估的)和尿白蛋白水平在内的肾功能量度没有受到影响。这些结果与图卡替尼充当肾oct2/mate1/mate2
‑
k途径的弱抑制剂一致，并且表明图卡替尼不会引起肾损伤。实施例2：在接受cyp3a4、cyp2c8、cyp2c9和p
‑
糖蛋白的底物的健康受试者中进行的对图卡替尼的1期药物
‑
药物相互作用研究
[0179]
评价图卡替尼与cyp3a4、cyp2c8、cyp2c9和p
‑
糖蛋白的底物的药物
‑
药物相互作用。预测图卡替尼跨物种具有关于肝代谢的良好至中等的稳定性，并且预测图卡替尼主要通过细胞色素p450(cyp)2c8在人肝脏中代谢以产生代谢物ont
‑
993。图卡替尼在体外抑制cyp2c8、cyp2c9和cyp3a4，其ki值分别为0.17μm、4.57μm和0.81μm，但未观察到cyp3a4的时间依赖性抑制。图卡替尼的平均临床最大观察浓度(cmax)为大约1至2μm；因此，在临床相关药物水平下，图卡替尼抑制cyp2c8、cyp2c9和cyp3a4的风险是可能的。图卡替尼在人肝细胞中未诱导与cyp3a4或cyp1a2相关的体外酶活性或信使核糖核酸。另外，发现图卡替尼是p
‑
糖蛋白(p
‑
gp)底物和p
‑
gp介导的地高辛外排的弱抑制剂(半最大抑制浓度[ic50]大约10至30μm)。方法
[0180]
在健康男性和女性受试者中进行对图卡替尼的1期、开放标签、固定序列、5部分的药物
‑
药物相互作用研究，以评价cyp3a4和cyp2c8抑制和诱导对图卡替尼的药代动力学的影响并且评价图卡替尼对cyp3a4、cyp2c8、cyp2c9和p
‑
糖蛋白的底物的药物动力学的影响。
[0181]
将总共116名患者招募至五个不同的组：a部分、b部分、c部分、d部分和e部分。a部分评价强cyp3a4抑制剂伊曲康唑对图卡替尼的pk的影响。b部分评价cyp3a4和cyp2c8的强诱导剂利福平对图卡替尼的pk的影响。c部分评价强cyp2c8抑制剂吉非罗齐对图卡替尼的pk的影响。d部分评价图卡替尼对代谢酶cyp2c8(瑞格列奈)、cyp2c9(甲苯磺丁脲)和cyp3a4(咪达唑仑)的底物探针的pk的影响。e部分评价图卡替尼对转运蛋白p
‑
gp的底物探针(地高辛)的pk的影响。本研究的a、b、c、d和e部分彼此独立，并且不需要以任何特定顺序进行。对于a、b和c部分，将图卡替尼作为单个口服剂量给予，因为预期评价在单个剂量的图卡替尼后的血浆暴露量提供对探针药物对图卡替尼pk的影响的适当评估。在d和e部分中，将图卡替尼作为多次给药方案给予，以便检查其在稳态下对探针药物的影响，在稳态下应当实现图卡替尼对cyp2c8、cyp2c9、cyp3a4和p
‑
gp的最大抑制。a部分
[0182]
本研究的主要目的是评估强cyp3a4抑制剂(伊曲康唑)对图卡替尼的单剂量pk的影响。本研究的次要目的是评估在单独施用时以及在与强cyp3a4抑制剂共同施用时图卡替尼的安全性和耐受性。本研究的探究性目的包括：(1)评估强cyp3a4抑制剂对在单个剂量的图卡替尼后图卡替尼代谢物ont
‑
993的pk的影响；和(2)评价遗传cyp多态性或其他遗传多
态性对图卡替尼与任何探针药物或底物之间的药物相互作用幅度中的任何观察到的可变反应的潜在影响。
[0183]
招募28名健康受试者来完成治疗和评估，如图5所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第8天出院。在出院后，受试者在第11天、第12天或第13天返回临床研究中心进行门诊随访。
[0184]
在第1天，使每名受试者在早上在早餐完成后约2小时接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。在第3天，使每名受试者接受200mg口服剂量的伊曲康唑，每日两次(bid)。从第4天至第7天，使每名受试者接受200mg单个口服剂量的伊曲康唑，每日一次(qd)。将伊曲康唑在进食状态下施用(在进餐完成后5分钟内)。在第6天，使每名受试者在早上在早餐完成后约2小时并且在伊曲康唑后接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。图卡替尼以150mg片剂提供(对于300mg剂量为2片)，并且伊曲康唑以100mg胶囊提供(对于200mg剂量为2个胶囊)。
[0185]
为了评估pk终点，根据图5中的时间表收集血液样品用于分析图卡替尼和ont
‑
993的血浆浓度。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：从时间0至无穷大的浓度
‑
时间曲线下面积(auc)(auc0
‑
∞)、从时间0至最后可定量浓度的时间的auc(auclast)、auc的外推百分比(aucextrap％)、最大观察浓度(cmax)、最大观察浓度时间(tmax)、表观终末消除半衰期(t1/2)、表观总清除率(cl/f；仅图卡替尼)、表观分布容积(vz/f；仅图卡替尼)以及基于auc的代谢物与母体比(mr
auc
；仅ont
‑
993)。可以报告其他非隔室pk参数。另外，在图5指示的日期进行早上给药前，收集血液样品用于确定伊曲康唑的谷水平。收集单个基因分型血液样品以评估cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与探针药物和底物的药物相互作用幅度的可能影响。
[0186]
通过监测不良事件(ae)、临床实验室评价(临床化学、血液学和尿分析)、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查来评估本研究的安全性终点。b部分
[0187]
本研究的主要目的是评估cyp3a4和cyp2c8的诱导剂(利福平)对图卡替尼的单剂量pk的影响。本研究的次要目的是评估在单独施用时以及在与cyp3a4和cyp2c8的强诱导剂共同施用时图卡替尼的安全性和耐受性。本研究的探究性目的包括：(1)评估cyp3a4和cyp2c8的诱导剂对在单个剂量的图卡替尼后ont
‑
993的pk的影响；和(2)评价遗传cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与任何探针药物或底物之间的药物相互作用幅度中的任何观察到的可变反应的潜在影响。
[0188]
招募28名健康受试者来完成治疗和评估，如图6所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第12天出院。在出院后，受试者在第15天、第16天或第17天返回临床研究中心进行门诊随访。
[0189]
在第1天，使每名受试者接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。在第3天至第11天，使每名受试者接受600mg单个口服剂量的利福平，每日一次(qd)。在第10天，使每名受试者接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。图卡替尼以150mg片剂提供(对于300mg剂量为2片)，并且利福平以300mg胶囊提供(对于600mg剂量为2个胶囊)。在过夜禁食至少8小时后，在进餐前施用图卡替尼和利福平。
[0190]
为了评估pk终点，根据图6中的时间表收集血液样品用于分析图卡替尼和ont
‑
993的血浆浓度。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：从时间0至无穷大的浓度
‑
时间曲线下面积(auc)(auc0
‑
∞)、从时间0至最后可定量浓度的时间的auc(auclast)、auc的外推百分比(aucextrap％)、最大观察浓度(cmax)、最大观察浓度时间(tmax)、表观终末消除半衰期(t1/2)、表观总清除率(cl/f；仅图卡替尼)、表观分布容积(vz/f；仅图卡替尼)以及基于auc的代谢物与母体比(mr
auc
；仅ont
‑
993)。可以报告其他非隔室pk参数。另外，在图6指示的日期进行早上给药前，收集血液样品用于确定利福平的谷水平。收集单个基因分型血液样品以评估cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与探针药物和底物的药物相互作用幅度的可能影响。
[0191]
通过监测不良事件(ae)、临床实验室评价(临床化学、血液学和尿分析)、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查来评估本研究的安全性终点。c部分
[0192]
本研究的主要目的是评估强cyp2c8抑制剂(吉非罗齐)对图卡替尼的单剂量pk的影响。本研究的次要目的是评估在单独施用时以及在与强cyp2c8抑制剂共同施用时图卡替尼的安全性和耐受性。本研究的探究性目的包括：(1)评估强cyp2c8抑制剂对在单个剂量的图卡替尼后ont
‑
993的pk的影响；和(2)评价遗传cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与任何探针药物或底物之间的药物相互作用幅度中的任何观察到的可变反应的潜在影响。
[0193]
招募28名健康受试者来完成治疗和评估，如图7所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第9天出院。在出院后，受试者在第12天、第13天或第14天返回临床研究中心进行门诊随访。
[0194]
在第1天，使每名受试者接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。从第3天至第8天，使每名受试者接受600mg单个口服剂量的吉非罗齐(bid)，每日两次(bid)。在第7天，使每名受试者接受300mg单个口服剂量的图卡替尼。图卡替尼以150mg片剂提供(对于300mg剂量为2片)，并且吉非罗齐以600mg片剂提供。在过夜禁食至少8小时后，在进餐前施用图卡替尼和吉非罗齐。
[0195]
为了评估pk终点，根据图7中的时间表收集血液样品用于分析图卡替尼和ont
‑
993的血浆浓度。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：从时间0至无穷大的浓度
‑
时间曲线下面积(auc)(auc0
‑
∞)、从时间0至最后可定量浓度的时间的auc(auclast)、auc的外推百分比(aucextrap％)、最大观察浓度(cmax)、最大观察浓度时间(tmax)、表观终末消除半衰期(t1/2)、表观总清除率(cl/f；仅图卡替尼)、表观分布容积(vz/f；仅图卡替尼)以及基于auc的代谢物与母体比(mr
auc
；仅ont
‑
993)。可以报告其他非隔室pk参数。另外，在图7指示的日期进行早上给药前，收集血液样品用于确定吉非罗齐的谷水平。收集单个基因分型血液样品以评估cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与探针药物和底物的药物相互作用幅度的可能影响。
[0196]
通过监测不良事件(ae)、临床实验室评价(临床化学、血液学和尿分析)、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查来评估本研究的安全性终点。d部分
[0197]
本研究的主要目的是评估图卡替尼对cyp2c8(瑞格列奈)、cyp2c9(甲苯磺丁脲)和
cyp3a4(咪达唑仑)的底物探针的单剂量pk的影响。本研究的次要目的包括：在健康受试者中，(1)评估在单独施用时以及在与cyp2c8、cyp2c9和cyp3a4的底物探针共同施用时图卡替尼的安全性和耐受性；和(2)单独地和在存在cyp2c8、cyp2c9和cyp3a4的底物探针的情况下，评估图卡替尼的单剂量pk并评估图卡替尼的多剂量稳态pk。本研究的探究性目的包括：(1)评估图卡替尼对甲苯磺丁脲(4
‑
羟基甲苯磺丁脲)和咪达唑仑(1
‑
羟基咪达唑仑)的相关代谢物的pk的影响；和(2)评价遗传cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与任何探针药物或底物之间的药物相互作用幅度中的任何观察到的可变反应的潜在影响。
[0198]
招募17名健康受试者来完成治疗和评估，如图8所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第14天出院。在出院后，受试者在第20天、第21天或第22天返回临床研究中心进行门诊随访。
[0199]
在第1天，使每名受试者接受0.5mg单个口服剂量的瑞格列奈。在第2天，使每名受试者接受一起施用的2mg单个口服剂量的咪达唑仑和500mg单个口服剂量的甲苯磺丁脲。从第4天至第13天，使每名受试者接受300mg口服剂量的图卡替尼，每日两次(bid)。在第11天，使每名受试者接受单个口服剂量的瑞格列奈。在第12天，使每名受试者接受一起施用的2mg单个口服剂量的咪达唑仑和500mg单个口服剂量的甲苯磺丁脲。图卡替尼以150mg片剂提供(对于300mg剂量为2片)，瑞格列奈以0.5mg片剂提供，甲苯磺丁脲以500mg片剂提供，并且咪达唑仑以糖浆提供(2mg/ml；对于2mg剂量为1ml糖浆)。在过夜禁食至少8小时后，在进餐前施用图卡替尼、瑞格列奈、甲苯磺丁脲和咪达唑仑。
[0200]
为了评估pk终点，根据图8中的时间表收集血液样品用于分析瑞格列奈；甲苯磺丁脲及其4
‑
羟基甲苯磺丁脲代谢物；和咪达唑仑及其1
‑
羟基咪达唑仑代谢物的血浆浓度。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：auc0
‑
∞、auclast、aucextrap％、cmax、tmax、t1/2、cl/f(仅瑞格列奈、甲苯磺丁脲和咪达唑仑)、vz/f(仅瑞格列奈、甲苯磺丁脲和咪达唑仑)和mr
auc
(仅4
‑
羟基甲苯磺丁脲和1
‑
羟基咪达唑仑)。可以报告其他非隔室pk参数。另外，在图8指示的时间点收集用于确定图卡替尼和ont
‑
993的血浆浓度的血液样品。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：auc0
‑
∞(第4天和第8天)、auclast、aucextrap％、给药间隔内的auc(auctau)、cmax、tmax、t1/2、cl/f(第4天和第8天，仅图卡替尼)、稳态下的表观总清除率(clss/f；第10天、第11天、第12天、第14天和第15天，仅图卡替尼)、vz/f(第4天和第8天，仅图卡替尼)、稳态下的表观分布容积(vss/f；第10天、第11天、第12天、第14天和第15天，仅图卡替尼)、积累比(rac；仅第10天、第11天、第12天、第14天和第15天)和mr
auc
(仅ont
‑
993)。收集单个基因分型血液样品以评估cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与探针药物和底物的药物相互作用幅度的可能影响。
[0201]
通过监测不良事件(ae)、临床实验室评价(临床化学、血液学和尿分析)、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查来评估本研究的安全性终点。e部分
[0202]
本研究的主要目的是评估图卡替尼对p
‑
gp的底物探针(地高辛)的单剂量pk的影响。本研究的次要目的包括：在健康受试者中，(1)评估在单独施用时以及在与p
‑
gp的底物探针共同施用时图卡替尼的安全性和耐受性；和(2)单独地和在存在p
‑
gp的底物探针的情况下，评估图卡替尼的单剂量pk并评估图卡替尼的多剂量稳态pk。本研究的探究性目的是
评价遗传cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与任何探针药物或底物之间的药物相互作用幅度中的任何观察到的可变反应的潜在影响。
[0203]
招募15名健康受试者来完成治疗和评估，如图9所示。允许受试者在第
‑
1天(其是首次药物施用的当天即第1天的前一天)的下午进入临床研究中心。他们在完成住院评估后的第22天出院。在出院后，受试者在第28天、第29天或第30天返回临床研究中心进行门诊随访。
[0204]
在第1天，使每名受试者接受0.5mg单个口服剂量的地高辛。从第8天至第21天，使每名受试者接受300mg口服剂量的图卡替尼，每日两次(bid)。在第15天，使每名受试者接受0.5mg单个口服剂量的地高辛。图卡替尼以150mg片剂提供(对于300mg剂量为2片)，并且地高辛以0.25mg片剂提供(对于0.5mg剂量为2片)。在过夜禁食至少8小时后，在进餐前施用图卡替尼和地高辛。
[0205]
为了评估pk终点，根据图9中的时间表收集血液样品用于分析地高辛的血浆浓度。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：auc0
‑
∞、auclast、aucextrap％、cmax、tmax、t1/2、cl/f和vz/f。可以报告其他非隔室pk参数。另外，在图9指示的时间点收集用于确定图卡替尼和ont
‑
993的血浆浓度的血液样品。在可能时，使用标准的非隔室方法计算以下pk参数：auc0
‑
∞(第4天和第8天)、auclast、aucextrap％、给药间隔内的auc(auctau)、cmax、tmax、t1/2、cl/f(第4天和第8天，仅图卡替尼)、稳态下的表观总清除率(clss/f；第10天、第11天、第12天、第14天和第15天，仅图卡替尼)、vz/f(第4天和第8天，仅图卡替尼)、稳态下的表观分布容积(vss/f；第10天、第11天、第12天、第14天和第15天，仅图卡替尼)、积累比(rac；仅第10天、第11天、第12天、第14天和第15天)和mr
auc
(仅ont
‑
993)。收集单个基因分型血液样品以评估cyp多态性或其他遗传多态性对图卡替尼与探针药物和底物的药物相互作用幅度的可能影响。
[0206]
通过监测不良事件(ae)、临床实验室评价(临床化学、血液学和尿分析)、生命体征测量、12导联心电图(ecg)和体格检查来评估本研究的安全性终点。
[0207]
a
‑
e部分中有资格受试者的纳入标准包括以下：(1)筛选时，年龄在18与65岁之间(包含端值)的男性和女性；(2)筛选时，体重指数在18.0与32.0kg/m2之间(包含端值)，并且总体重在50.0与100.0kg之间(包含端值)；(3)参与本研究的女性受试者不具有生育潜能，因此不需要使用避孕措施。男性受试者经手术不育持续至少90天，或者在与具有生育潜能的女性伴侣在性方面活跃时同意使用避孕措施；以及(4)能够理解并愿意签署icf并遵守研究限制。
[0208]
a
‑
e部分的排除标准包括以下：(1)任何代谢、过敏、皮肤、肝、肾、血液学、肺、心血管、胃肠、神经、呼吸、内分泌或精神障碍的显著病史或临床表现；(2)可能影响药物吸收的任何情况(例如，胃切除术、胃囊带术、胃旁路术)；(3)对任何药物化合物、食物或其他物质的显著超敏反应、不耐受或过敏史；(4)潜在地改变口服施用药物的吸收和/或排泄的胃或肠手术或切除术史(允许进行不复杂的阑尾切除术、胆囊切除术和疝修补术)；(5)高胆红素血症(例如，吉尔伯特综合征)病史；(6)在入住前2年内有酗酒或药物/化学物质滥用史；(7)女性受试者超过7杯/周或男性受试者超过14杯/周的日常饮酒史。1单位酒精等于12oz(360ml)啤酒、11/2oz(45ml)白酒或5oz(150ml)葡萄酒；(8)筛选或入住时尿液药物筛选阳性(包括可替宁)，或入住时酒精呼气测试阳性；(9)肝炎病毒检测(hepatitis panel)阳性
和/或人类免疫缺陷病毒测试阳性；(10)筛选肝功能测试(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和总胆红素)、血清肌酐、血红蛋白或血细胞比容值超出正常参考范围；(11)对于参与e部分的受试者，筛选或入住时钾或镁水平超出正常范围；(12)在筛选或入住时，单个12导联ecg展示使用fridericia公式针对心率校正的qt间期(qtcf)>450ms(对于男性)和>470ms(对于女性)(出于纳入/排除目的可以在筛选和/或入住时重复两次并且对所有3个ecg qtcf值求平均)，或长qt综合征的病史/证据；(13)在入住前的过去30天内或5个半衰期内(以较长时间为准)参与涉及研究性药物(新化学实体)的施用的临床研究；(14)在入住前30天内和研究期间，使用或打算使用任何已知改变药物吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括圣约翰草和已知的cyp3a4或cyp2c8的强抑制剂或诱导剂，但例外的是规定为方案中的研究药物的药物将在研究期间使用；(15)在入住前28天内使用或打算使用任何处方药物/产品；(16)在入住前14天内使用或打算使用任何非处方药物/产品(不包括对乙酰氨基酚/醋氨酚)，包括维生素、矿物质和植物治疗剂/草药/植物源制剂；(17)在入住前3个月内使用含烟草或尼古丁的产品；(18)在入住前7天内食用含有罂粟籽、葡萄柚或塞维利亚橙的食物或饮料；(19)在入住前48小时内食用含咖啡因的食物或饮料；(20)在入住前48小时内饮酒；(21)在入住前2个月内接收血液制品；(22)从筛选前56天捐献血液、从筛选前2周捐献血浆或从筛选前6周捐献血小板；(23)外周静脉通路不良；以及(24)先前已完成或退出本研究或任何其他研究图卡替尼的研究，并且先前接受过研究性产品。药代动力学结果
·
部分a：图卡替尼/伊曲康唑
[0209]
强cyp3a4抑制剂伊曲康唑增加图卡替尼的血浆暴露量；与伊曲康唑组合给药的图卡替尼的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与单独给药的图卡替尼相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是1.33(1.25，1.41)、1.34(1.26，1.43)和1.32(1.23，1.42)。基于90％ci值，此效应在统计学上是显著的。
[0210]
伊曲康唑增加ont
‑
993的血浆暴露量；在图卡替尼与伊曲康唑组合施用后的ont
‑
993的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与在单独施用图卡替尼后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是1.58(1.49，1.68)、1.58(1.49，1.67)和2.03(1.89，2.18)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0211]
与在单独施用图卡替尼后相比，在图卡替尼与伊曲康唑组合施用后的ont
‑
993的几何平均mr
auc0
‑
∞
和mr
cmax
值类似或稍微更高。
[0212]
cyp3a4在图卡替尼代谢中起次要作用，在ont
‑
993的形成中具有很小或没有作用。
·
部分b：图卡替尼/利福平
[0213]
强cyp诱导剂利福平降低图卡替尼的血浆暴露量；与利福平组合给药的图卡替尼的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与单独给药的图卡替尼相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是0.517(0.449，0.596)、0.520(0.452，0.597)和0.632(0.531，0.753)。基于90％ci值，此效应在统计学上是显著的。
[0214]
利福平降低ont
‑
993的血浆暴露量(基于auc
last
和auc0‑
∞
)，并且增加ont
‑
993的c
max
。在图卡替尼与利福平组合施用后的ont
‑
993的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与在单独施用图卡替尼后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是0.750(0.636，0.884)、0.748(0.640，0.873)和2.08(1.70，2.55)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0215]
与在单独施用图卡替尼后相比，在图卡替尼与利福平组合施用后的ont
‑
993的几何平均mr
auc0
‑
∞
和mr
cmax
值分别高大约1.4倍和3.3倍。
[0216]
利福平可能诱导参与图卡替尼代谢的酶(如cyp2c8和cyp3a4)。
·
部分c：图卡替尼/吉非罗齐
[0217]
强cyp2c8抑制剂吉非罗齐增加图卡替尼的血浆暴露量；与吉非罗齐组合给药的图卡替尼的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与单独给药的图卡替尼相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是2.99(2.62，3.41)、3.04(2.66，3.46)和1.62(1.47，1.79)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0218]
吉非罗齐降低ont
‑
993的血浆暴露量；在图卡替尼与吉非罗齐组合施用后的ont
‑
993的auc
last
、auc0
‑
∞和c
max
与在单独施用图卡替尼后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是0.767(0.686，0.858)、0.887(0.801，0.982)和0.304(0.263，0.352)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0219]
与在单独施用图卡替尼后相比，在图卡替尼与吉非罗齐组合施用后的ont
‑
993的几何平均mr
auc0
‑
∞
和mr
cmax
值分别降低大约71％和81％。
[0220]
cyp2c8在图卡替尼代谢和ont
‑
993形成中起作用。
·
部分d：图卡替尼/瑞格列奈/甲苯磺丁脲/咪达唑仑
[0221]
图卡替尼对增加cyp2c8底物瑞格列奈的血浆暴露量具有较弱的作用，这表明图卡替尼在体内是cyp2c8的弱抑制剂。与稳态图卡替尼组合给药的瑞格列奈的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与单独给药的瑞格列奈相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是1.72(1.55，1.91)、1.69(1.51，1.90)和1.69(1.37，2.10)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0222]
图卡替尼对cyp2c9底物甲苯磺丁脲的pk或甲苯磺丁脲的4
‑
羟基甲苯磺丁脲代谢物的血浆暴露量没有影响。在甲苯磺丁脲/咪达唑仑与稳态图卡替尼组合给药后的甲苯磺丁脲的auc
last
、auc0
‑
∞和c
max
与在单独给药甲苯磺丁脲/咪达唑仑后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是1.03(1.01，1.06)、1.05(1.01，1.09)和0.961(0.904，1.02)。在甲苯磺丁脲/咪达唑仑与稳态图卡替尼组合给药后的4
‑
羟基甲苯磺丁脲的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与在单独给药甲苯磺丁脲/咪达唑仑后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是0.900(0.868，0.934)、0.918(0.880，0.958)和0.881(0.831，0.934)。
[0223]
图卡替尼对增加cyp3a4底物咪达唑仑的血浆暴露量具有较强的作用，这表明图卡替尼在体内是cyp3a4的强抑制剂。在稳态图卡替尼与甲苯磺丁脲/咪达唑仑组合给药后的咪达唑仑的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与在单独给药甲苯磺丁脲/咪达唑仑后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是5.30(4.65，6.04)、5.74(5.05，6.53)和3.01(2.63，3.45)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。
[0224]
图卡替尼对1
‑
羟基咪达唑仑的血浆暴露量没有影响(基于auc
last
和auc0‑
∞
)，但对降低暴露量具有较弱的作用(基于c
max
)。在稳态图卡替尼与甲苯磺丁脲/咪达唑仑组合给药后的1
‑
羟基咪达唑仑的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与在单独给药甲苯磺丁脲/咪达唑仑后相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是0.945(0.848，1.05)、1.02(0.903，1.16)和0.593(0.507，0.694)。基于90％ci值，对c
max
的效应在统计学上是显著的。
[0225]
图卡替尼对降低咪达唑仑的代谢具有较强的作用；与在单独施用甲苯磺丁脲/咪达唑仑后相比，在稳态图卡替尼与甲苯磺丁脲/咪达唑仑组合施用后，图卡替尼将1
‑
羟基咪
达唑仑的几何平均mr
auc0
‑
∞
和mr
cmax
分别降低大约82.8％和80.4％。
[0226]
图卡替尼在单次给药(第4天)和多次给药(第10天)后具有类似的t
max
和t
1/2
值，并且在多次给药后图卡替尼的rac是1.85。类似地，ont
‑
993在单次给药和多次给药后具有类似的t
max
和t
1/2
值，并且在多次给药后ont
‑
993的rac是2.09。
·
部分e：图卡替尼/地高辛
[0227]
图卡替尼对增加p
‑
gp底物地高辛的血浆暴露量具有较弱的作用(基于auc
last
和auc0‑
∞
)，并且对增加血浆暴露量具有中等的作用(基于c
max
)。与稳态图卡替尼组合给药的地高辛的auc
last
、auc0‑
∞
和c
max
与单独给药的地高辛相比的几何ls均值比率(90％ci)分别是1.53(1.35，1.74)、1.46(1.29，1.66)和2.35(1.90，2.90)。基于90％ci值，这些效应在统计学上是显著的。总的来说，图卡替尼在体内是p
‑
gp的弱抑制剂。
[0228]
图卡替尼在单次给药(第8天)和多次给药(第14天)后具有类似的t
max
和t
1/2
值，并且在多次给药后图卡替尼的rac是1.50。类似地，ont
‑
993在单次给药和多次给药后具有类似的t
max
和t
1/2
值，并且在多次给药后ont
‑
993的rac是2.01。实施例3：对图卡替尼和ont
‑
993作为人oat2、oct2、mate1和mate2
‑
k介导的转运的抑制剂的评估
[0229]
底物依赖性抑制在包括mate1和mate2
‑
k在内的转运蛋白中是常见的。在本研究中，将肌酐用作探针底物来评估图卡替尼和ont
‑
993的抑制效力。oat2、oct2、oct3、mate1和mate2
‑
k是鉴定为转运肌酐的肾转运蛋白。使用肌酐作为探针底物测试图卡替尼及其代谢物ont
‑
993作为oat2、oct2、mate1和mate2
‑
k介导的转运的潜在抑制剂。
[0230]
对于本研究，将mdck
‑
ii维持在具有低葡萄糖和10％fbs的dmem中。在转染前大约24小时，将细胞以60k
±
10k个细胞/孔接种在96孔transwell膜板上。在转染后大约48小时进行转运测定。将细胞转染并处理以表达目的转运蛋白，或者用对照载体处理。通过放射性测量检测确定肌酐的转运。
[0231]
每种转运蛋白的净转运蛋白介导的底物摄取如下计算：净转运蛋白介导的底物摄取(pmol/min/cm2)＝(在存在转运蛋白的情况下的细胞积累)
‑
(在不存在转运蛋白的情况下的平均细胞积累)。
[0232]
抑制百分比如下计算：抑制百分比＝100
‑
(100*(转运蛋白介导的摄取)
有抑制
/(转运蛋白介导的摄取)
无抑制
)
[0233]
使用以下方程来确定摄取测定的ic50值：
[0234]
其中v0是在不存在测试物品的情况下的平均转运蛋白介导的通量，v是在存在整个测试浓度范围内的测试物品的情况下的转运蛋白介导的通量，[i]是抑制剂浓度，ic
50
表示转运被抑制50％时的值，并且n是希尔系数。结果
[0235]
针对oat2使用浓度范围高达10μm的图卡替尼和ont
‑
993，在图卡替尼和ont
‑
993的10μm浓度下，对oat2介导的肌酐转运的最大抑制分别是14.7％和44.9％。观察到抑制不足以确定图卡替尼和ont
‑
993针对oat2的ic
50
值。
[0236]
使用浓度范围为0.03至10μm的图卡替尼或ont
‑
993，观察到对oct2介导的肌酐转运的浓度依赖性抑制。针对oct2，确定ic
50
值对于图卡替尼为0.107
±
0.0379μm，并且对于ont
‑
993为0.544
±
0.278μm。
[0237]
使用浓度范围为0.003至1μm的图卡替尼或0.01至3μm的ont
‑
993，观察到对mate1介导的肌酐转运的浓度依赖性抑制。针对mate1，确定ic
50
值对于图卡替尼为0.0855
±
0.0175μm，并且对于ont
‑
993为0.0863
±
0.0126μm。
[0238]
使用浓度范围高达10μm的图卡替尼和ont
‑
993，观察到净肌酐摄取不足以准确确定图卡替尼或ont
‑
993针对mate2
‑
k的ic
50
值。实施例4：人肝微粒体中的细胞色素p450 3a4/5抑制
[0239]
本体外研究被设计来评价图卡替尼抑制人肝微粒体中的主要cyp酶cyp3a4/5的能力(使用两种不同底物)，其目的是确定图卡替尼抑制伴随施用药物的代谢的潜力。通过在存在和不存在图卡替尼的情况下测量人肝微粒体中cyp3a4/5的活性，在体外确定图卡替尼的抑制效力。这些体外实验被设计来测量导致对cyp3a4/5的直接、时间和代谢依赖性抑制的标记底物活性的50％抑制的抑制剂浓度(ic
50
值)。进一步评价代谢依赖性抑制，以确定图卡替尼使cyp3a4/5失活的速度(k
inact
值)和程度(k
i
值)。方法
[0240]
制备并表征来自不可移植的捐献肝脏的人肝微粒体。将200个单独人肝微粒体样品的混合性别库用于本研究(sekisui xenotech目录号：h2620，批号：1210347)。
[0241]
为了测量cyp活性，在大约37℃下在200μl孵育混合物(ph 7.4)中进行孵育，所述孵育混合物含有水、磷酸钾缓冲液(50mm)、mgcl2(3mm)、edta(1mm)、nadph再生系统(始终是以下的混合物：nadp[1mm]、葡萄糖6磷酸[5mm]、葡萄糖6磷酸脱氢酶[1单位/ml])和在所指示的最终浓度下的标记底物。
[0242]
将图卡替尼的储备液和/或工作溶液的等分试样手动添加至上述缓冲混合物中。大量制备孵育混合物，以避免直接移液非常小体积(即，1μl或更少)的需要。不含图卡替尼(0μm；溶剂对照)的孵育含有用于溶解图卡替尼的溶剂(即，dmso)。
[0243]
除离心外，tecan液体处理系统进行所有剩余步骤以确定ic
50
和k
i
/k
inact
。对于这些测定，将缓冲混合物的重复等分试样自动添加至96孔板中的适当位置处。将底物工作溶液的等分试样添加至96孔板，然后启动反应。通过添加nadph再生系统的等分试样来启动标记底物反应，并且通过添加适当的内标和停止试剂乙腈在大约5分钟时自动终止。将样品在10℃下以920
×
g离心10min。通过lc
‑
ms/ms分析上清液级分。通过添加真实的代谢物标准品，类似地制备标准品。
[0244]
由于图卡替尼可能与微粒体蛋白或脂质结合的可能性，尝试设计这些实验，使得在尽可能多的情况下，微粒体蛋白、孵育时间和缓冲液浓度分别是0.1mg/ml、5min和50mm。
[0245]
为了检查其充当酶的直接抑制剂的能力，将图卡替尼(浓度范围为从0.01至10μm)与标记底物和人肝微粒体一起孵育。标记底物的浓度是基于先前确定的k
m
或s
50
数据。
[0246]
为了检查其充当cyp3a4/5酶的代谢依赖性抑制剂的能力，将图卡替尼(在用于评价直接抑制的相同浓度下)在37℃
±
2℃下一式两份地与人肝微粒体和nadph再生系统一起预孵育大约30min。此预孵育允许产生可以抑制人cyp3a4/5活性的中间体。通过添加nadph再生系统的等分试样来启动预孵育。为了检查其充当cyp3a4/5酶的时间依赖性抑制剂的能
力，将所有图卡替尼浓度下的另外的重复样品在存在合并的人肝微粒体但不存在nadph的情况下预孵育30min。此预孵育允许评估抑制的任何潜在增加是否取决于nadph(例如，潜在地cyp介导的)。在30min预孵育时段后，自动添加标记底物，并且继续孵育以测量残余的cyp酶活性。不含图卡替尼(0μm；溶剂对照)的孵育和含有图卡替尼而未预孵育的孵育充当阴性对照。
[0247]
实验被设计来进一步研究酶的表观代谢依赖性抑制，并且确定cyp3a4/5失活的k
inact
和k
i
值。所有孵育都用tecan液体处理系统进行。
[0248]
为了确定cyp3a4/5失活的k
inact
和k
i
值，将图卡替尼与大约0.1mg/ml下的合并人肝微粒体和nadph再生系统一式两份地一起预孵育0、3、6、9、15和30min。在预孵育后，将预孵育混合物的等分试样(20μl)转移至含有标记底物(大约10倍于其km)和nadph再生系统的第二管(最终体积为200μl)，从而导致抑制剂的10倍稀释以最小化图卡替尼的直接抑制作用和微粒体的10倍稀释。然后继续孵育5min，以允许标记底物的任何代谢物的形成。测量残余的cyp3a4/5活性。
[0249]
包括含有图卡替尼但没有探针底物的孵育，以评估在分析方法中图卡替尼和/或可能的一种或多种代谢物对底物产物(1
′‑
羟基咪达唑仑)的分析干扰的可能性。
[0250]
通过多重反应监测lc
‑
ms/ms方法分析样品。通过参考使用最简单的适当加权和回归算法生成的标准校准曲线来定量代谢物。回归拟合是基于从校准标准样品计算出的分析物与内标的峰面积比。根据定制的tecan脚本evo std
‑
qc加标溶液制剂(tecan script evo std
‑
qc spiking solution prep)制备储备标准溶液和工作溶液。使用分析仪器控制和数据处理软件(sciex，1.6.1版)对色谱峰求积分。结果
[0251]
图卡替尼直接抑制cyp3a4/5介导的咪达唑仑1
′‑
羟基化，其ic
50
值为3.3μm。对于cyp3a4/5介导的睾酮6β
‑
羟基化观察到最大44％直接抑制，因此相关的ic
50
值报告为>所评价的测试物品的最高浓度10μm。图卡替尼还引起代谢依赖性抑制，因为与cyp3a4/5相关的ic
50
值(如通过咪达唑仑1
′‑
羟基化和睾酮6β
‑
羟基化所测量的)在与nadph一起预孵育30分钟后分别降低2.71倍和2.13倍。
[0252]
进一步检查对cyp3a4/5活性的代谢依赖性抑制(如通过咪达唑仑1
′‑
羟基化所测量的)以测量与此酶活性失活相关的k
inact
和k
i
值。图卡替尼使cyp3a4/5介导的咪达唑仑1
′‑
羟基化失活，其均值
±
se k
inact
值为0.011
±
0.001min
‑1，并且均值
±
se k
i
值为0.54
±
0.25μm。失活效率(k
inact
/k
i
)是21min
‑1mm
‑1。实施例5：对图卡替尼针对cyp2c8、cyp2c9、cyp3a4和ugt1a1的k
i
的评价
[0253]
本研究的目的是在体外评价图卡替尼对以下人肝细胞色素p450(cyp)酶(cyp2c8、cyp2c9和cyp3a4)和ugt1a1的k
i
。
[0254]
使用在伴有六种浓度(0.1
×
、0.25
×
、0.5
×
、1
×
、3
×
和5
×
k
m
)下的相应的标记底物阿莫地喹、双氯芬酸、咪达唑仑和β
‑
雌二醇下图卡替尼(0.1至25μm)对cyp2c8、cyp2c9、cyp3a4和ugt1a1的直接抑制来确定抑制常数(k
i
)。图卡替尼针对cyp2c8、cyp2c9、cyp3a4和ugt1a1的k
i
值分别估计为0.170、4.57、0.805和1.81μm。从所有四种体外测定中确定抑制机制为竞争性抑制。
[0255]
从bioreclamationivt(马里兰州巴尔的摩)获得来自150名个体(79名男性和71名
女性)的合并人肝微粒体(hlm)，并且在大约
‑
70℃下储存。供应商针对总蛋白和选定的细胞色素p450活性对微粒体进行表征。
[0256]
为了确定k
i
，用多达八种浓度的图卡替尼(0.1、0.22、0.484、1.07、2.35、5.16、11.4和25μm)和六种浓度的标记底物(0.1、0.25、0.5、1、3和5
×
k
m
)进行孵育。将包括hlm、图卡替尼、标记底物和测定缓冲液[含有1mm edta的0.1m磷酸钾缓冲液，ph 7.4(cyp)或含有150mm氯化钾和10mm氯化镁的0.05m tris缓冲液，ph 7.4(ugt)]的孵育混合物在37℃下预孵育10分钟，然后通过添加预热的nadph[烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式，1mm(cyp)]或udpga[尿苷5'
‑
二磷酸葡糖醛酸，2mm(ugt)]启动。最终有机溶剂贡献率≤1％。通过添加含有稳定同位素标记的内标的冷冻乙腈来终止孵育。对照孵育包括测试物品溶剂对照(无测试物品)、阳性对照抑制剂和特定于阳性对照抑制剂的另外的溶剂对照。所有孵育都一式三份地进行。估计抑制常数(k
i
)。
[0257]
每种测定的孵育条件的细节呈现于下表中。细胞色素p450活性测定min
ꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟。注意：
ꢀꢀꢀ
停止溶液是含有内标的乙腈。a
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5μm的底物的孵育时间是5分钟(偏差)。
[0258]
通过液相色谱
‑
串联质谱(lc
‑
ms/ms)分析样品。通过lc
‑
ms/ms来定量分析物浓度，并且根据真实分析物的标准曲线进行内推。标准品和质量控制样品一式两份地制备。基于分析物浓度、孵育时间和蛋白质浓度计算活性。
[0259]
酶活性(pmol/min/mg蛋白质)表示为分析物形成/最终蛋白质浓度/孵育时间。剩余活性表示为通过溶剂对照平均活性归一化的测试物品的每个浓度点的酶活性。
[0260]
对竞争性、非竞争性、无竞争性和混合抑制进行计算(偏差)。结果
[0261]
图卡替尼对于cyp2c8、cyp2c9、cyp3a4和ugt1a1的抑制常数(k
i
)分别估计为0.170、4.57、0.805和1.81μm。从所有四种体外测定中确定抑制机制为竞争性抑制。
再多了解一些
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