基于厄洛替尼靶向降解EGFR蛋白小分子化合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种式(i)所示的靶向泛素化诱导egfr蛋白降解的化合物或其药学上可接受的盐：式(i)中，r为c1～c6烷基、c1～c6烯基、c1～c6炔基、氨基或乙酰胺基；linker为c1～c6烷基，或者n＝1～10。2.如权利要求1所述靶向泛素化诱导egfr蛋白降解的化合物，其特征在于，化合物结构为如下之一：3.如权利要求1所述式(i)所示的靶向泛素化诱导egfr蛋白降解的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将厄洛替尼(ii)溶于有机溶剂中，于室温下加入化合物(iii)、五水硫酸铜和维生素c，加热至40～90℃反应4～10h，之后经后处理，得到产物(i)；
式(iii)中，r、linker的定义与式(i)中相同。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述厄洛替尼(ii)、化合物(iii)、五水硫酸铜、维生素c的物质的量之比为1：1：0.15～0.2：0.3～0.4。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜，所述有机溶剂的体积用量以厄洛替尼(ii)的物质的量计为5～10l/mol。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇体积比为10：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物(i)。7.如权利要求1所述式(i)所示的靶向泛素化诱导egfr蛋白降解的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药物上可接受的赋形剂。

技术总结
本发明提供了一种基于厄洛替尼靶向降解EGFR蛋白小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物(I)或其药学上可接受的盐或水合物，以及包含该化合物的药物组合物可应用于制备预防或/和治疗癌症的药物；本发明选用泊马度胺作为PROTACs中与E3连接酶进行结合的部位，厄洛替尼为靶向EGFR小分子化合物，选用合适的连接链将两者相连接构建PROTACs，体外抗肿瘤活性测试及体外EGFR蛋白降解活性表明，本发明化合物表现出了良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的EGFR蛋白降解作用，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。在医药领域具有巨大的应用前景。在医药领域具有巨大的应用前景。


技术研发人员：张兴贤 王文冰
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：2021.04.28
技术公布日：2021/11/4