一种多组分药品分离提纯连续自动化结晶装置

本发明属于中药及化学合成产品的结晶分离、提纯，涉及一种多组分药品分离提纯连续自动化结晶装置。

背景技术：

1、中药提取或化学合成所获得的产物大多是药效、性能各不相同的多组分混合品，为提高产品效果及利用率，需进行各单组分的富集及提纯。

2、对于变温结晶类药物组分的分离提纯（主要为具有正溶解度特性物系的降温结晶），目前行业内大多采用釜式间歇结晶器和外循环流化床式连续结晶器，这些设备结构简单、技术成熟，尤其在单一目标组分结晶生产领域应用范围较为广泛。但是，对于多目标组分混合溶液的结晶分离、提纯，存在以下缺点：

3、（1）一个结晶周期只能获得某一种关键组分的富集品，而无法获得高纯度产品，只能通过反复重结晶实现各组分的提纯，且副产的母液干燥品品类随重结晶频次的增加而增加，母液副产品的干燥、回溶、提纯工作冗杂。

4、（2）生产线冗长、设备及土建投资大、生产效率低、单品收率低、品控管理难。

5、（3）结晶操作频次的增加，导致各组分产品损耗、溶剂辅料损耗、能耗、人工等成本攀升；且序批式间歇生产模式下存在的溶剂及物料无计划飘逸撒漏等问题会次生安全、环保风险。

6、（4）成核结晶过程中，晶体周边溶液溶解动力梯度基本稳定或较小，不利于晶体的淋洗纯化。

7、（5）一个结晶周期只能形成一种趋势固定的结晶/温变曲线，且设备结构决定了其温度梯度难以灵活调控；在同一溶剂下，对于结晶特性相近的多组分物系，难以获得理想的目标产品纯度和收率。

8、（6）自动化程度低，人工操作生产模式下难以实现精准调控，产品纯度、收率不稳定。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对当前的结晶器及其工艺控制模式下存在的一个结晶周期或一个装置只能获得一种组分、生产成本高、投资成本高、安全环保风险大、晶体纯度低、自动化程度低、产品质量不稳定、产品收率低等缺点，提供了一种多组分药品分离提纯连续自动化结晶装置。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、1.一种多组分药品分离提纯连续自动化结晶装置，适应于变温结晶方式下药品各组分晶体的富集、提纯，本装置为连续自动化模式。结晶机组成：驱动调速装置8、驱动轴1、螺带式抄板2、绝热隔板6、分布器5、机壳及调温夹套4。结晶机一端设粗品溶液进料口，另一端设母液出料口。绝热隔板6/分布器5将结晶机沿轴向分隔为n个结晶段（n为≥1的整数），各段螺带式抄板2由多个弹性支架3与驱动轴1柔性连接。各段外壳带调温夹套4和温度调控装置。各结晶段设有晶浆收集槽7、晶体分离及母液回流装置，母液回流至各段进料端，各段晶体干燥后作为单组分产品或富集品。

4、2.驱动调速装置8设在结晶机壳一侧端板上，包括电机和减速机，减速机通过联轴器与驱动轴1的一端固定相连，驱动轴1自圆心贯穿结晶机，另一端与设在结晶机另一侧端板上的轴承架配合。驱动轴1与机壳两侧端板连接处设机械密封。

5、3.结晶机沿轴向分为n个结构略同的结晶段，各结晶段均设有固定在驱动轴1上的螺带式抄板2、晶浆收集槽7、母液回流管口、调温夹套4及冷/热媒进出管口、温度传感器10、晶体物位传感器17、自动排气阀9。第一结晶段设混合品溶液进料分布口16，第n结晶段设母液出料溢流口。相邻两段之间设绝热隔板6、分布器5。

6、4.优选地，各结晶段调温夹套4均配置一套温度调控装置，包括：调温机12、自调阀11、绝热循环管道。冷/热媒流体和结晶机内液体流向可设置为并流或逆流。通过温度传感器10与调温机12、自调阀11关联控制，实时调节冷/热媒流体温度和流量，满足该段结晶温度工艺需求；而且可以根据各组分结晶特性灵活调整段间温差和段内温度梯度，各结晶段之间可以任意调控形成趋势互不相同的结晶/温变曲线，为各结晶段目标组分提供最佳结晶条件、有效抑制本段非目标组分的结晶析出，从而提高了各组分之间的分离精度、各组分的纯度和收率。

7、或者，对于温度梯度要求不高的物系，上述n套温度调控装置可合并为一套，通过管道将各结晶段夹套冷/热媒进出管口首尾串联。

8、5.各结晶段均设一套晶体分离及母液回流装置。各段晶体收集至晶浆收集槽7，晶浆收集槽7上设有的晶体物位传感器17与晶浆输送管路上的流量计18、自调阀19关联自控，将收集的晶浆连续稳定的输送至连续分离机20进行晶体与母液分离；母液经回流泵22送出，连续分离机20母液箱上设有清液物位传感器21，与母液回流管路上的流量计23、自调阀24关联自控，将母液连续稳定的输送回结晶机该段进料端，以保障各结晶段液相恒流运行，为持续结晶创造了稳定的条件。各段晶体分离、母液回流运行条件为绝热恒温。各段晶体干燥后作为单组分产品或富集品，富集品可作为中间产品或者重结晶原料。

9、6.各结晶段均设有通过弹性支架3连接在驱动轴1上的螺带式抄板2，晶体抄板203结构型式为带可变张角的矩槽式或斗勺式，多个晶体抄板203组成一个晶体抄板单元，单元数量视各段结晶控制要求而不等，多个晶体抄板单元等距离固定在螺带（螺带由基板201和衬板202组成）上。每旋转一圈，晶体经过一轮“低点抄取--轴向推送--高位抛洒”，与温度及纯度渐次升高的液相反复逆/错流接触，晶体纯度不断提高，送入晶浆收集槽7。在每个晶体抄板单元，晶体抄板数量≥2。

10、关于晶体抄板单元结构，如附图2：为实现在结晶机圆周截面上的均匀布料及自清洁，抄板设计为可变张角结构。晶体抄板203经铰链架204固定于螺带基板201上。每一只抄板对应一套弹性张紧器，张紧器由螺旋弹簧207、螺纹挂钉208、半圆关节座209、半圆关节锚块210、张紧调节螺母211装配而成，采用平沉头螺栓将关节座209锚固在螺带基板201背面上。弹簧207两端分别悬挂到螺纹挂钉208的挂孔和抄板203的力臂板挂孔上。在螺带基板201背面、抄板203的力臂板落点中心位置设有限位块206，限位块206高度可通过螺纹调整，用于抄板203的最大张角限位和张角开度调整。

11、在每个晶体抄板单元的第一块晶体抄板203侧端口位置，均设一只侧挡板205，用于堵截该抄板单元抄取的晶体，防止晶体过度轴向推送，影响逆/错流淋洗纯化效果。

12、螺带由基板201和衬板202以卡槽方式啮合组成，通过平沉头螺栓锚固。衬板202采用韧性好、摩擦系数小、无毒副作用的材质，外侧边缘与结晶机壳内壁紧密贴合。

13、晶体抄板203底板与所在结晶段螺带表面曲率特性一致。

14、关于抄板运行状态，如附图3：当晶体抄板203旋转至晶体沉降区（图中300°～60°区间），在晶体抄取过程中受晶体推力作用，张紧器弹簧207拉开、螺纹挂钉208带动半圆关节锚块210滑动，抄板张角闭合；随着抄板203上行，晶体开始抛撒，力矩减小，张紧器弹簧207缓缓拉合，抄板203张角缓缓打开，晶体均匀抛洒，直至张角完全打开，晶体抛洒完毕，进入下一轮晶体抄取操作。

15、根据常见药品结晶特性，各结晶段的螺带式抄板2缠角选取范围为15-60°。

16、螺带支架3采用弹性设计（包括但不限于螺旋弹簧或弹性板式结构），用于吸收或补偿结晶机壳圆度公差等因素导致的径向位移，保证在旋转过程中螺带衬板202外侧边缘与结晶机壳内壁紧密贴合。

17、关于螺旋弹簧式螺带支架3的结构，如附图4：由支架上体301、弹簧上端盖302、螺旋弹簧303、弹簧下端盖304、支架柱305、锁紧螺母306组成。支架上体301顶端铣制u型螺带卡槽，用于夹持螺带，螺带卡槽槽口角与螺带缠角一致并与螺带保持一定的游隙；弹簧上端盖302、螺旋弹簧303、弹簧下端盖304组合后推进支架上体301拧紧；支架柱305尾端带外螺纹，拧进驱动轴1相应螺纹孔，拧紧锁紧螺母306以保持支架稳固。螺带嵌入u型卡槽内，螺带基板201内侧边压在弹簧上端盖302上，与u型卡槽底边保持一定的自由滑动间隙。

18、7.相邻两结晶段之间设绝热隔板6/分布器5，防止段间晶体串流，保证液相连续流动和均匀分布。

19、分布器5结构：贯穿于绝热隔板6圆心孔的液相流通装置，一端带有晶体阻挡装置（斜口雨搭式或蜂窝斜管等形式）以防止段间晶体串流；另一端带有椭圆线喇叭口505，以降低液相流出时的涡流扰动，同时保证液相在结晶机径向截面上均匀分布。

20、绝热隔板6由隔板601和贴合于其两侧表面的绝热层602组成，绝热层602采用高热阻、无毒稳定的材料，以保证各结晶段温度体系独立且避免间壁传热诱发杂晶析出或晶体回溶，提高各段产品纯度及收率。

21、分布器5与绝热隔板6圆心孔密封固定，隔板6圆周边缘与结晶机壳内壁密封固定。

22、驱动轴1穿过各级分布器5圆心。

23、关于蜂窝斜管式分布器5的结构，如附图5：由晶体阻挡装置和椭圆线喇叭口505两部分组成，两部分以焊接或螺栓锚接于段间绝热隔板6两侧；晶体阻挡装置由轴封压盖501、轴封502、轴封座503、填料箱504、蜂窝斜管填料506组成；轴封502用于密封驱动轴1径向环隙，防止段间不同纯度的晶体串流；填料箱设有开口向下的填料函，填料函与水平轴线夹角≤60°，蜂窝斜管填料506装配于填料函内，用于捕捉液相中夹带的晶体并使之聚集沉降回当前结晶段，确保液相以澄清状态进入下一个结晶段。

24、8.结晶机一端设粗品溶液进料口16。粗品或中间品原料与溶剂以一定比例溶解，溶液经输送泵13、流量控制管路上的流量计14、自调阀15形成关联自控，控制溶液连续稳定的从进料管口16送入结晶机第1结晶段。进料口16设计为扩散管，以确保溶液在结晶机径向截面上均匀分布。

25、9.结晶机另一端设母液出料口，通过管道连接至锥底形母液槽25，设计锥底倾角须大于晶体在母液中的滑动角，母液中夹带的晶体经母液槽25筒体段再次沉降回收至结晶机，母液槽25内顶部设中心溢流槽26，溢流槽26设计为齿堰漏斗式。澄清母液经溢流槽26收集排出，进行浓缩、喷雾干燥，作为副产品或重结晶原料使用。

26、10.根据原料组分种类及结晶成品生产需求，可以将多个本装置组合成一条生产线，协同作业。

27、有益效果

28、在多组分晶分离、提纯或单组分需多次结晶提纯的领域，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

29、（1）在不断错流抄洗作用下，晶体与液相逆流接触，结晶界面持续更新，目标组分晶体周边液相对杂晶溶解动力梯度依次提高，各结晶段可获得较高纯度的目标组分晶体。辅之以优化温度梯度、溶剂配比系数等结晶参数，可一次性获得达标产品，解决了传统技术下需多次结晶的问题。

30、（2）本装置对一个结晶周期的分段切割模式，可以根据市场需求同步切出多个目标产品，机动灵活。降低了传统技术下根据产品类别调整生产模式的工作难度。

31、（3）装置通过对各组分晶体的高效富集提纯及组分间的分段切割，提高了各产品收率，同时大大降低了溶剂循环和组分分离干化频次。较传统间歇式多遍次结晶方式，各组分产品收率可提高20-35%，各组分损耗率可降低35-50%，各类溶剂损耗率可降低40-55%，节省电耗、热耗30-50%。

32、（4）组分及溶剂损失率的降低，节省了安全、环保设施投资和运营成本，规避了安全、环保风险。

33、（5）高效集约的连续自动化生产方式，提高了生产效率、稳定了产品质量、节省了建筑投资及人工成本。相同产能规模下，较传统技术可节省人工成本50-70%，节省建筑面积40-60%。