多隔室装置以及制备基于次氯酸的吸入制剂的方法与流程

本发明总体上涉及一种用于制备基于次氯酸的广谱抗病毒和/或抗菌吸入制剂的多隔室装置，和制备基于次氯酸的吸入制剂的方法。

背景技术：

1、传染病是全世界范围内死亡的主要原因，每年造成超过1300万人死亡，包括所有儿童死亡率的近三分之二。此外，抗生素耐药性正在提高，并且正在增加包括肺炎、结核病和霍乱在内的多种人类疾病的患病率。尤其令人担忧的是，许多人类病原体已经对常规抗生素产生了耐药性。现有抗生素的新的、更有效的衍生物的引入仅提供了临时解决方案，因为现有的耐药性机制迅速适应新的衍生物。虽然耐药的革兰氏阳性菌构成了重大威胁，但是常见的革兰氏阴性致病菌（例如大肠杆菌

(escherichia coli)）的多药耐药（mdr）菌株的出现尤其令人担忧。此外，铜绿假单胞菌

(pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌

(acinetobacter baumannii)和肠杆菌科细菌

(enterobacteriaceae)的分离株已被证明对几乎所有抗生素有耐药性。

2、病毒也是传染病流行病学中的一个重要问题。严重的病毒爆发越来越常见，其中许多病毒源于动物传染病。例如，2000年代早期至中期爆发的sars（严重急性呼吸综合征）和mers（中东呼吸综合征）、2009年的h1n1疫情以及随后的2020年的sars cov-2疫情都将人们的注意力集中到治疗和预防这些病毒病原体的传播上。

3、许多感染呼吸道的病毒是通过飞沫感染传播的。在这种情况下，含有病毒的呼吸飞沫被感染者排出，并被直接接触飞沫或与落有飞沫的表面接触的其他人沾染。典型情况下，感染是通过进入鼻、眼、耳或口的病毒与粘膜或上皮细胞上的受体结合而进行的。此外，一些病毒是通过含有病毒的气溶胶颗粒传播或通过空气传播的。在任何一种情况下，病毒在从被感染的个体表达后可以存活数小时至数天。

4、用于对表面或被污染的上皮细胞消毒的常规组合物和方法不足以使所有的感染原灭活。目前形式的常规消毒剂组合物可能需要很长且不切实际的暴露时间，或者可能使用不能用于敏感器械或活组织的有害或腐蚀性溶液或蒸汽，因而不能提供由抗药性病原体引起的日益增长的健康风险的实用解决方案。

5、氯氧化物或氧化氯（在本文中又被称为“oc”）包括一大类化学物质，并且经常在自然界以及哺乳动物的生物系统中发现。氯氧化物还可能以中性化合物或离子的形式存在，即，所谓的含氧阴离子。存在多种氯的含氧阴离子，其中一种含氧阴离子可以呈+1、+3、+5或+7的氧化态，对应的阴离子有次氯酸根（clo-）、亚氯酸根（clo2-）、氯酸根（clo3-）或高氯酸根（clo4-）。在低ph条件下，次氯酸（hocl）的标准还原电位是+1.63，亚氯酸（hclo2）的标准还原电位是1.64，而在碱性ph条件下，标准还原电位分别是+0.89和+0.78。在ph值为5至7时，还原电位高于+1。

6、因此，次氯酸根和亚氯酸根通常是具有杀灭微生物和寄生虫的潜力的最有用的氧化态。尤其是，氯离子cl-处于最稳定的氧化态，不具有反应性，也不是有效的消毒剂。在+5和+7氧化态下的氯酸根和高氯酸根比在较低氧化态下的反应性更强，可能更难以处理。

7、次氯酸根离子具有化学式clo-，其中氯（cl）处于+1氧化态，这是一种潜在的不稳定氧化态，因为cl的低能氧化态是-1。次氯酸根离子和亚氯酸根离子二者与许多阳离子结合形成次氯酸盐和亚氯酸盐，其为这些氧化氯的盐。常见的例子包括次氯酸钠（家用漂白剂）和次氯酸钙，次氯酸钙是包括漂白粉、氯粉或氯石灰在内的商业产品的主要有效成分，通常用于水处理（例如游泳池等）。亚氯酸根和次氯酸根离子在本文中又被称为“主要氯氧化物”，在多种情况下都是有用的。亚氯酸钠和次氯酸钠是强氧化剂，已用于水净化、消毒以及动物产品的漂白和除臭。

8、由于次氯酸钠在酸性条件下产生剧毒的氯气，因此市售的家用水溶液是强碱性溶液，其ph值是使用氢氧化钠调节的。

9、次氯酸是一种已知能快速灭活细菌、藻类、真菌和其它有机物的弱酸，这使其成为针对广泛的微生物的有效药剂。此外，次氯酸通常对人类无毒，因为它是一种弱酸，并且人们天然地生产使他们能够耐受次氯酸的某些化合物。由于次氯酸的生物杀灭特性和安全特性的结合，已经发现次氯酸在许多不同的行业中具有许多有益的用途，例如医疗、餐饮服务、食品零售、农业、伤口护理、实验室、酒店、牙科或花卉行业。

10、次氯酸是在氯溶于水时形成的。尤其是，次氯酸盐的酸化产生次氯酸，其中氯原子处于+1氧化态。次氯酸与氯气平衡存在，氯气能够从溶液中逸出。该平衡依赖于ph，如下式（式1）所示：

11、

12、请参考上式（式1），高ph值驱使反应向右进行，促进氯歧化成氯酸根和次氯酸根，而低ph值驱使反应向左进行，促进可能有毒的氯气（cl2）的释放。

13、氯溶液（尤其是氧化态高于-1的氯溶液）的现有医疗应用面临的一个重大挑战是其稳定性，因为这些化学物质处于较高的能态，在环境温度下倾向于变回氯离子cl-并会在溶液中分解。这阻碍氯氧化物的药物制剂和医疗装置在环境条件下需要的保质期稳定性。因此，对于氯氧化物溶液来说，很难达到医疗装置和药物所需的适当的保质期。所有氯氧化物的这种固有限制对运输和储存造成了限制，尤其是在温度、光湿度和大气气体多变的高温地区。

14、因此，虽然含有氯氧化物的制剂可以是有效的抗微生物剂，但是常规制剂具有显著缺点。例如，当在常规条件下产生时，弱酸hocl是不稳定和不纯的。因此，需要一种能够在现场提供允许预期的短期使用的稳定性的氯氧化物的更受控、直接的制备过程。总体而言，对治疗耐药微生物和病毒的新疗法的医学需求仍未得到满足。

技术实现思路

1、本发明提供了一种消毒剂组合物，其包含溶解在药学上可接受的稀释剂、佐剂或载剂中并与活化剂结合的氧化态的氯的前体。所得的组合物提供一种用于体内和表面消毒的改良的抗菌剂。在一种优选制剂中，本发明的组合物包含与次氯酸盐形式结合的醋酸活化剂。任选地，本发明的制剂可以与增粘剂和/或染料结合。例如，可以使用增粘剂调节本发明的制剂的粘度以形成凝胶。本发明的制剂优选在使用前在包括作为多隔室装置的一部分的独立腔室的容器中混合。本发明的组合物可以被配制成用于口服、静脉内、经皮或吸入施用。此外，本发明的制剂可以被制备成通过雾化器或类似装置吸入，以快速引入到患者的呼吸系统中。因此，本发明的组合物是用于治疗体内和表面上的各种细菌和/或病毒病原体的有用消毒剂。

2、在一个特定方面中，本发明涉及一种抗微生物制剂，该抗微生物制剂提供了一种治疗和预防呼吸道感染（包括病毒和细菌感染）的安全有效的途径。优选的组合物包括基于次氯酸的广谱抗病毒和/或抗菌吸入溶液。本发明的溶液优选被雾化以通过吸入递送。更具体地说，优选的制剂包含用醋酸（大约0.25%）稳定的次氯酸（hocl）（大约25 ppm至大约200ppm），从而产生具有显著的抗微生物效果的可持续hocl浓度。醋酸的添加提高了hocl的稳定性，因而使得开发具有延长的保质期的治疗剂成为可能。此外，所述组合物优选是在ph5.5下配制的，并且是生理等渗的，从而提高气道内的耐受性。

3、本发明的组合物具有独特的抗病原体特性。在一个方面中，本发明的组合物作用于包膜病毒，并且提供针对冠状病毒的优异抗病毒效果。因此，这种组合物尤其适用于治疗和预防sars感染（例如covid-19）的传播。更具体地说，sars-cov-2和许多其它病毒具有表面蛋白（即，刺突蛋白），这是进入呼吸系统的细胞的进入点。这些刺突蛋白包含易被hocl氧化的-sh基团。即使较低浓度的hocl也会氧化细胞外的-sh基团（例如在病毒的刺突蛋白上），同时对正常组织和细胞内酶无害。因此，本发明的组合物的抗病毒作用在首次暴露时、在感染期间以及在病毒体位于细胞内并随后被呼吸道中的细胞释放时破坏呼吸道中的病毒粒子。

4、因此，本发明组合物的独特杀病毒特性（尤其是对包膜病毒的杀病毒特性）使得这种组合物成为正在进行的防止冠状病毒传播的工作的有力工具。这种组合物在广泛的患者群体中缩短疾病的持续时间并降低症状的严重程度。

5、在另一个方面中，本发明提供了一种消毒剂组合物，其包含固体氧化氯物质的盐、活化剂（例如醋酸）和药学上可接受的稀释剂、佐剂或载剂。所述固体氧化氯物质的盐基于化学式m n+ [cl (o) x ]n n-，其中m是碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子，n是1或2，x是在1和4之间的整数，包括1和4。所述活化剂基于化学式r1xon(r2,)m，其中r1基团包含1至10个氢化碳原子，任选地被氨基、酰氨基、羧基、磺酸基或羟基取代，其中基团x选自碳、磷和硫；n和m分别独立地是2或3，r2选自h、碱金属离子盐、碱土金属离子盐、过渡金属离子盐和铵盐。

6、在优选的实施方式中，所述氧化氯盐包括次氯酸hocl的碱金属或碱土金属盐。在这样的实施方式中，所述活化剂是醋酸。在其它实施方式中，所述氧化氯盐包括亚氯酸hoclo的碱金属盐或碱土金属盐。同样，在这样的实施方式中，所述活化剂是醋酸。

7、在一些实施方式中，所述组合物包括在大约0.1 mosm至大约500 mosm范围内的克分子渗透压重量浓度(osmolality)。

8、在一些实施方式中，一定量的氧化氯物质的盐、醋酸或其金属盐或铵盐产生在4和8之间的ph。

9、在一些实施方式中，所述组合物还包含增粘剂。在一些方面中，所述增粘剂不能被氧化氯物质氧化。

10、在一些实施方式中，所述增粘剂包括水溶性胶凝剂。所述水溶性胶凝剂可以包括但不限于聚丙烯酸、聚乙二醇、聚(丙烯酸)-丙烯酰胺烷基丙磺酸共聚物、膦基聚羧酸(phosphino polycarboxylic acid)、聚(丙烯酸)-丙烯酰胺烷基丙烷和磺酸-磺化苯乙烯三元共聚物。

11、在一些实施方式中，所述组合物包含染料。所述染料优选产生指示在制剂中存在氧化氯化合物的比色指示剂。所述染料可以是还原-氧化染料。在一个优选实施方式中，所述染料的颜色和强度取决于氧化氯化合物的氧化态。

12、本发明的制剂可以制成水溶液、凝胶、乳膏、软膏或油。本发明的制剂可以在多隔室容器中生产和储存。在一些方面中，在组合之前的独立的各个隔室中包含含水和固体组分。

13、本发明的制剂可用作表面抗菌剂以及用于疾病治疗的应用。因此，本发明的这种制剂可用作吸入产品，例如与雾化器、吸入器、蒸发器或其它适当的递送装置一起使用。此外，本发明的组合物可以被配制成在动物或农业育种中应用于皮肤、伤口、乳腺炎或任何其它感染性疾病；以及抗病毒应用。