一种肉桂酸脱羧单芳基化合成1,1-二芳基乙烯的制备方法

本发明涉及有机合成，具体地，本发明涉及一种过渡金属铑催化肉桂酸脱羧单芳基化反应合成1,1-二芳基乙烯的制备方法，包括合成isoca系列药物分子的新方法。

背景技术：

1、以1,1-二芳基乙烯为核心骨架的isocombretastatin a (isoca)系列结构是一类具有细胞毒性和抗微管潜力的药物分子。其中，isoca-4已被广泛研究并发现具有有效的抗癌活性，进一步修饰得到的衍生物（如isoca-nh2、f、n3等）被证明同样具有生物活性。通常情况下，为了提高药物分子的溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性，同时降低毒副作用，会对结构进行精准的化学修饰，涉及到复杂的化学反应和合成技术手段。因此，探索高效简便的合成方法，从天然易得的原料出发制备药物结构具有重要的合成价值。作为天然易得的一类化合物，肉桂酸具有来源广泛、廉价易得和化学性质稳定等特点。不仅如此，肉桂酸自身具备的羧基作为一类可移除的导向基团，对于活化功能化烯基c-h键，实现肉桂酸的多样性转化具有天然的优势，故使用肉桂酸作为起始原料，通过羧基导向邻位c-h芳基化和原位脱羧反应，不仅能够快速制备1,1-二芳基乙烯，还能在目标分子上引入各种修饰基团，对进一步优化这些衍生物的药代动力学特性具有非常重要的意义。

2、综上所述，探索新催化体系以实现肉桂酸的脱羧单芳基化反应，合成含有丰富基团修饰的支链二芳基乙烯化合物具有重要意义和前景。

技术实现思路

1、本发明目的是以肉桂酸和芳基卤化物为起始原料，提供一种铑催化脱羧单芳基化合成1,1-二芳基乙烯的新方法，具有条件简单、操作简便、步骤经济性高、区域选择性好和底物范围广等优势；此外，金属铑自身具备脱羧能力，避免了铜盐或银盐的使用。

2、在本发明的第一方面，本发明提出了一种肉桂酸脱羧单芳基化合成1,1-二芳基乙烯的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：在惰性气体氛围和有机溶剂中，将式（i）所示的化合物与式（ii）所示的化合物在铑催化剂/碱的催化体系条件下，发生羧基导向邻位c-h芳基化反应和原位脱羧反应，得到式（iii）所示的化合物，

3、

4、式中，ar1选自c6-10芳基和5-14元杂芳基，所述c6-10芳基和5-14元杂芳基任选被1个、2个或3个卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、苯基、羟基、氰基、硝基、ora、-c(=o)ra、-s(=o)2ra或-nrarb取代。

5、式中ar2选自c6-10芳基和5-14元杂芳基，所述c6-10芳基和5-14元杂芳基任选被1个、2个或3个卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、苯基、羟基、氰基、ora、-c(=c)ra、-c(=o)ra、-s(=o)2ra或-nrarb取代。

6、所述ra选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、羟基、氨基。

7、所述rb选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、羟基、氨基。

8、x选自离去基团，溴或氯。

9、该方法具有反应条件简单、操作简便、步骤经济性高、区域选择性好和底物范围广等优势。

10、根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

11、根据本发明的实施例，ar1选自c6-10芳基和5-6元杂芳基，所述c6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1个或2个卤素、c1-6烷基、c1-3卤代烷基、羟基、氰基、硝基、ora、-c(=o)ra、-s(=o)2ra或-nrarb取代。

12、根据本发明的实施例，ar1选自苯基、萘基、苯并二氧环戊烯基、吡啶基、呋喃基，所述苯基、萘基、苯并二氧环戊烯基、吡啶基、呋喃基任选被1个、2个或3个卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、二甲胺基、甲磺酰基、羟基、硝基、甲醛基取代。

13、根据本发明的实施例，式（i）所示的化合物选自

14、。

15、任选地，ar2选自c6-10芳基和5-14元杂芳基，所述c6-10芳基和5-14元杂芳基任选被1个、2个或3个卤素、c1-4烷基、c1-3卤代烷基、苯基、羟基、氰基、ora、-c(=c)ra、-c(=o)ra、-s(=o)2ra或-nrarb取代。

16、根据本发明的实施例，所述ra选自h、c1-3烷基、氨基。

17、根据本发明的实施例，所述rb选自h、c1-3烷基、氨基。

18、根据本发明的实施例，ar2选自苯基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、吩噻嗪基、二苯并呋喃基、咔唑基，所述苯基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、吩噻嗪基、二苯并呋喃基、咔唑基任选被1个、2个或3个卤素、甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、羟基、氰基、三氟甲基、乙烯基、-c(=o)ra、甲磺酰基、二甲胺基、氨基取代。

19、根据本发明的实施例，所述ra和rb中所述的c1-3烷基优选为甲基。

20、任选地，x选自离去基团，溴或氯。

21、根据本发明的实施例，ar2所述的化合物选自

22、。

23、根据本发明的实施例，式（ii）所示的化合物选自

24、。

25、根据本发明的实施例，式（iii）所示的化合物可以为如下结构之一：

26、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

27、根据本发明的实施例，所述铑催化剂为四羰基二氯化二铑、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体、三氯化铑水合物或其组合。

28、根据本发明的实施例，所述铑催化剂优选为四羰基二氯化二铑或二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑；更优选地，所述铑催化剂为四羰基二氯化二铑。

29、根据本发明的实施例，所述铑催化剂与式（i）所示的化合物的摩尔比1：(100~200)。发明人发现，该范围内反应效果更佳。

30、根据本发明的实施例，所述碱为无机碱盐。

31、根据本发明的实施例，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、三氟乙酸钾、特戊酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯、碳酸铯、乙酸铯或碳酸锂，优选为碳酸氢钾。

32、根据本发明的实施例，所述无机碱与式（i）所示的化合物的摩尔比为(1.0~2.0)：1。发明人发现，该范围内反应效果更佳。

33、根据本发明的实施例，式（ii）所示的化合物与式（i）所示的化合物的摩尔比为(1.0~2.0)：1。发明人发现，该范围内反应效果更佳。

34、根据本发明的实施例，所述有机溶剂为干燥的n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基乙酰胺。

35、根据本发明的实施例，所述有机溶剂与式（i）所示的化合物浓度比为0.2~0.5mol/l。发明人发现，该范围内反应效果更佳。

36、根据本发明的实施例，所述添加剂为无机路易斯酸。

37、根据本发明的实施例，所述添加剂为醋酸铜、水合醋酸铜、氟化锌、碘化锌、三氯化铁、氯化亚铁或硫酸镁，优选为醋酸铜。发明人发现对于脱羧困难的底物，醋酸铜能有效促进羧基脱除。

38、根据本发明的实施例，所述添加剂与式（i）所示化合物的摩尔比为1：(5~10)。

39、根据本发明的实施例，所述单芳基化和脱羧反应的反应温度为130~150℃。发明人发现，该范围内反应效果佳。

40、根据本发明的实施例，所述反应是在金属加热模块上进行的。

41、根据本发明的实施例，所述反应的加热时间为20~48小时。

42、发明人发现，合成化学家们利用金属钯/铜或钯/银催化体系，发展了肉桂酸和芳基卤试剂的脱羧heck型偶联反应，以1,2-二芳基乙烯为主要产物，仅在使用大位阻配体时得到1,1-二芳基乙烯，反应不仅区域选择性低，而且底物范围受限。相比之下，导向基策略能够特异性识别待活化的c-h键，是提高区域选择性的有效策略。发明人发现，金属铑不仅能催化羧基导向邻位c-h芳基化，还能在没有铜盐/银盐辅助的条件下，实现羧基的原位脱除。因此开发本发明的技术方案，通过金属铑催化肉桂酸和芳基卤试剂的脱羧邻位c-h单芳基化反应，实现肉桂酸到1,1-二芳基乙烯的高效转化。

43、本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

44、本发明提供了一种过渡金属铑催化肉桂酸脱羧单芳基化反应制备1,1-二芳基乙烯的新方法，所述方法包括：在加热条件下，以金属铑/碱催化体系使肉桂酸与芳基卤化物发生羧基导向的邻位c-h芳基化反应，随后羧基原位脱除，生成支链二芳基乙烯化合物。该发明具有条件简单、操作简便、步骤经济性高、区域选择性好和底物范围广等优势，在以支链二芳基乙烯为核心骨架的药物结构，例如isoca系列药物分子的合成方面具有良好的应用价值和潜力。

45、定义和一般术语

46、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。

47、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。

48、在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%或10%等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1%，n+/-2%，n+/-3%，n+/-5%，n+/-7%，n+/-8%或n+/-10%值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，dl，和一个上限，du，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。

49、本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70%，大于80%，大于90%，大于95%，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法（tlc）、气相色谱法（gc）、气质联用仪（gcms）等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，用适当的有机溶剂或饱和食盐水组合进行萃取，收集有机相通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或进行重结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。

50、本发明所述各步反应过程中，反应原料或其他试剂可以通过滴加的方式加入到反应体系中。所述各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度或反应温度范围。

51、本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。

52、本发明所述的各反应步骤的产物，在合适的条件下，可以通过重结晶的方式进行纯化。所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出结晶的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类，醚类，烷烃类，卤代烃类，酯类，酮类，芳烃类，乙腈，乙酸，水，dmf 或它们的组合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，dmf，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氧六环，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它们的组合。

53、本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05%，小于0.1%，小于0.2%，小于0.5%，小于5%，小于10%，小于25%，小于30%，或为0%。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行（例如，影响反应的收率），但并不影响反应的发生。

54、术语“烷基” 应理解为碳原子的直链或支链饱和一价烃基、二价烃基或三价烃基。表示术语“c1-c24烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…或24个碳原子的直链或支链饱和一价烃基或多价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“c1-c6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。多价烃基包括亚甲基等。

55、术语“c1-6卤代烷基” 是指如上述定义的烷基，其被一个或多个如上定义的卤素取代。所述卤代烷基包括但不限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2-三氟乙基、2, 2-二氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。

56、术语“c6-c10芳基”应理解为具有6～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基、或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。当所述c6-c10芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

57、术语“5-14元杂芳基”应理解为具有5～14个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团——特别是5或8或9或12个碳原子——且其包含1-5个，优选1-3个——独立选自n、o和s的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，在每一种情况下可为苯并稠合的，且二环和三环芳族环系至少包含一个芳香性的环。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。