一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法

本发明涉及数据处理，尤其涉及一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法。

背景技术：

1、准确识别癌症患者对药物的反应是实现精准医学的基石。在临床实践中，癌症的异质性通常导致不同患者对同一种药物治疗产生显著的反应差异。近年来，随着深度学习技术的发展，利用基于基因组图谱的模型来预测药物反应已成为一种极具前景的范式。高效的预测模型不仅有助于减少患者测试多种药物的潜在风险，还能为个性化治疗方案的制定提供科学依据。

2、大规模转录组谱的预训练模型能够捕获基因间的相互作用模式，对于理解药物反应机制至关重要。尽管已有研究尝试将患者信息融入预训练模型以增强生成能力，但这些方法仍主要停留在表达谱层面的建模，难以考虑癌症患者的基因表达、蛋白质网络、基因通路间复杂的多级调控机制。另一方面，现有的药物预训练模型很难捕获分子三维构象和一维简化分子线性输入规范文本序列（以下简称smiles序列）的交互关系。大多数现有的分子预训练框架对不同的模态（如1d序列和3d构象）使用独立的编码器，这忽略了模态间的映射关系，难以捕获细粒度的跨模态相互作用。例如，1d的smiles序列中隐含编码了3d空间中的化学环境，但现有模型往往无法有效整合这种内在联系，导致建模结果偏离分子建模的基本准则。

3、因此，亟需发展一种能够三维分子结构象与多级调控机制的预测框架，以实现药物反应准确预测。

4、需要注意的是，本部分旨在为权利要求书中陈述的本公开的技术方案提供背景或上下文。此处的描述不因为包括在本部分中就承认是现有技术。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，进而至少在一定程度上克服由于相关技术的限制和缺陷而导致的一个或者多个问题。

2、本发明提供一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，构建clindrp框架进行药物反应预测，所述clindrp框架包括：多模态序列表征模块、3d构象感知分子语言模型、多阶调控知识引导的层次化transformer模块以及临床药物反应预测模块；所述预测方法包括：

3、s1，构建多模态序列表征模块，并利用其将药物分子的序列信息转换为1d词元，将药物分子的结构信息转换为3d空间词元，根据所述1d词元和3d空间词元得到药物分子的多模态词元序列；

4、s2，基于多模态词元序列，构建3d构象感知分子语言模型进行自监督预训练学习得到药物分子的多模态表征；

5、s3，构建多阶调控知识引导的层次化transformer模块，并利用其对特征基因表达谱进行编码得到患者的多阶尺度表征；

6、s4，构建临床药物反应预测模块，对患者的多阶尺度表征和药物分子的多模态表征进行拼接以得到样本的联合表征，并解码得到临床药物反应的预测结果；

7、s5，对clindrp框架的预测结果进行评价，当评价指标未满足预设精度标准，则对clindrp框架进行参数调整和训练；

8、s6，利用clindrp框架对药物分子和患者基因表达谱进行预测，得到药物反应的预测结果。

9、本发明中，s1中，s1中，采用smiles序列并利用字节对编码（byte pair encoding,bpe）分词器将药物分子的序列信息处理为1d词元；利用rdkit工具提取药物分子的三维坐标及原子级理化性质，然后通过线性变换将3d坐标与理化属性投影至潜空间并求和，从而获得3d空间词元，将3d空间词元拼接在1d词元之后，得到统一的多模态词元序列。

10、本发明中，s2中，3d构象感知分子语言模型处理数据的过程包括：

11、将所述多模态词元序列输入3d构象感知分子语言模型中基于transformer架构的编码器，通过自注意力机制实现1d片段与3d原子间的交互建模，得到药物分子的多模态统一表征；

12、随机对1d词元进行遮盖，保留全部3d空间词元作为空间上下文信息；

13、利用transformer编码器根据未被遮盖的序列信息及3d词元上下文重构被遮盖的部分，以最小化掩码重建损失函数为目标对3d构象感知分子语言模型进行自监督预训练。

14、本发明中，s3中，多阶调控知识引导的层次化transformer模块的处理过程包括：

15、采用预训练的scgpt模型作为基因基础编码器，对特征基因表达谱进行编码，生成特征基因的初始嵌入表征；

16、将知识增强的注意力模块引入层次化transformer模块中，将外部生物学网络的先验知识注入自注意力机制中作为偏置项，自适应地叠加到基于初始嵌入表征的自注意力计算中，建立基因表达与系统调控之间的条件依赖关系，得到患者多阶尺度表征。

17、本发明中，s4中，临床药物反应预测模块的处理过程包括：

18、将多模态统一表征和患者多阶尺度表征进行拼接，得到融合了药物化学几何特征与患者多尺度生物学特性的联合特征向量；

19、联合特征向量通过由多层感知机构成的预测器后，输出临床药物反应的预测结果。

20、本发明中，s5包括：

21、引入带有标签的临床药物反应数据，对clindrp框架模型参数进行微调；

22、当评价指标未满足预设精度标准，则对clindrp框架进行参数调整和训练；

23、当评价指标满足预设精度标准，终止迭代并输出最终的临床药物反应预测模型；

24、利用注意分数识别差异基因，分析敏感药物与差异基因在蛋白质相互作用网络中的近邻关系，以验证预测机制的生物学合理性；

25、通过在tcga独立临床数据集上进行生存分析或在pdx数据库上进行疾病进展预测，对生成结果的临床应用潜力进行多维度评估。

26、本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：

27、本发明中的一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，在临床药物反应预测优化方面表现出持续且稳定的优势，不仅能够有效降低预测误差并提升相关性指标，同时在跨样本分布的迁移评估和不同药物的泛化测试中也呈现出极强的鲁棒性。基于此，本申请方法能够生成更加准确且具备高泛化特征的药物反应预测结果，为后续的精准医疗和抗癌药物治疗方案的制定提供了更加可靠的基础。

1.一种基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，构建clindrp框架进行药物反应预测，所述clindrp框架包括：多模态序列表征模块、3d构象感知分子语言模型、多阶调控知识引导的层次化transformer模块以及临床药物反应预测模块；所述预测方法包括：

2.根据权利要求1所述基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，s1中，采用smiles序列并利用字节对编码分词器将药物分子的序列信息处理为1d词元；利用rdkit工具提取药物分子的三维坐标及原子级理化性质，然后通过线性变换将3d坐标与理化属性投影至潜空间并求和，从而获得3d空间词元，将3d空间词元拼接在1d词元之后，得到统一的多模态词元序列。

3.根据权利要求1所述基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，s2中，3d构象感知分子语言模型处理数据的过程包括：

4.根据权利要求3所述基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，s3中，多阶调控知识引导的层次化transformer模块的处理过程包括：

5.根据权利要求4所述基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，s4中，临床药物反应预测模块的处理过程包括：

6.根据权利要求5所述基于三维构象感知的分子语言模型及药物反应预测方法，其特征在于，s5包括：