吉西他滨联合庆大霉素在治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎中的应用

本发明涉及生物医药，特别涉及吉西他滨联合庆大霉素在治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎中的应用。

背景技术：

1、创伤性骨髓炎是创伤后病原微生物感染引发的骨组织严重炎症，核心特征为骨及周围软组织坏死、窦道形成与长期流脓，其中金黄色葡萄球菌是主要致病菌（占比37.5%–58.5%）。随着创伤及骨折发生率攀升，该病患者数量逐年增长，骨折术后发病率约5%，开放性骨折术后更是高达30%，目前常规治疗以清创术联合4-6周抗生素治疗为主。

2、然而，金黄色葡萄球菌的免疫逃逸机制导致耐药性频发，外科干预也遭遇瓶颈，使得该病治疗失败率高、周期长、复发及致残率高，既加重患者负担，也消耗大量医疗资源。因此，阐明其发病调控机制、探索新型治疗策略，具有重要临床意义与科学价值。

3、吉西他滨是经典的人工合成胞嘧啶核苷类似物，归属于抗代谢类抗肿瘤药物，临床应用成熟且应用范围明确，目前其获批适应症及国内外研究热点均高度集中于各类恶性肿瘤的化学治疗，临床常作为非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等实体瘤的一线用药或联合化疗配伍药物。现阶段关于吉西他滨的药理机制与基础研究均围绕抗肿瘤通路展开，尚无文献报道、动物实验及临床研究将其用于金黄色葡萄球菌骨髓炎的缓解与治疗，且从其已知的抗肿瘤药理特性、作用通路及作用靶点，亦无法直接推导出其具有抑制金黄色葡萄球菌感染、修复骨感染损伤的作用，该研究领域仍存在显著的理论空白与探索空间。

4、目前临床针对金黄色葡萄球菌骨髓炎仍以手术清创联合全身抗生素治疗为主流方案，治疗核心以清除病灶、降低细菌负荷为主，但临床疗效受多重瓶颈制约：细菌进入休眠状态或形成生物膜易引发抗生素耐药，感染灶局部组织纤维化会阻碍抗菌药物有效渗透，加之骨组织特殊结构与感染微环境形成天然屏障，进一步弱化常规药物的抑菌杀菌效果。与此同时，临床还存在骨髓炎早期确诊滞后、感染边界难以精准判定，易造成清创不彻底的问题，术后还常伴随遗留骨缺损等并发症，病情反复或治疗失败甚至会引发肢体截肢等严重不良预后。由此可见，研发安全、精准且高效的新型干预策略已成为骨科感染领域亟待解决的临床难题，而探索吉西他滨在金黄色葡萄球菌骨髓炎中的作用潜力，正是契合当前临床未满足需求的重要研究方向。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供吉西他滨联合庆大霉素在治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎中的应用，通过二者的协同作用，解决现有单一药物治疗骨髓炎时抗炎疗效不佳的问题，实现“免疫代谢调节-抗炎抗菌-骨修复”一体的治疗效果。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明的第一个方面，提供了吉西他滨与庆大霉素的组合在制备治疗骨髓炎的药物中的应用。

4、在本发明的一些实施方式中，所述骨髓炎为急性骨髓炎、慢性骨髓炎、创伤性骨髓炎或术后继发性骨髓炎中的至少一种。

5、在本发明的一些实施方式中，所述骨髓炎为金黄色葡萄球菌感染引起的骨髓炎。

6、在本发明的一些实施方式中，所述骨髓炎包括金黄色葡萄球菌感染引起的创伤性骨髓炎。

7、在本发明的一些实施方式中，所述吉西他滨与庆大霉素的质量配比为1:1至10:1。

8、在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药方式可以为同时给药、间隔给药或序贯给药。

9、在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

10、在本发明的一些实施方式中，所述辅料可根据剂型制备需求选择，不影响活性成分的稳定性和药效。

11、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、ph调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、助悬剂和吸收剂中的至少一种。

12、在本发明的一些实施方式中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖中的至少一种。

13、在本发明的一些实施方式中，所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

14、在本发明的一些实施方式中，所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

15、在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁中的至少一种。

16、在本发明的一些实施方式中，所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠中的至少一种。

17、在本发明的一些实施方式中，所述着色剂选自二氧化钛、日落黄、亚甲蓝或药用氧化铁中的至少一种。

18、在本发明的一些实施方式中，所述润湿剂选自甘油、吐温-80、氢化蓖麻油或卵磷脂中的至少一种。

19、在本发明的一些实施方式中，所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油中的至少一种。

20、在本发明的一些实施方式中，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油中的至少一种。

21、在本发明的一些实施方式中，所述ph调节剂选自盐酸、乳酸、氢氧化钠、酒石酸或酒石酸钠中的至少一种。

22、在本发明的一些实施方式中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的至少一种。

23、在本发明的一些实施方式中，所述抑菌剂选自苯酚、苯甲醇或硫柳汞中的至少一种。

24、在本发明的一些实施方式中，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨（吐温）中的至少一种。

25、在本发明的一些实施方式中，所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯等；所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇中的至少一种。

26、在本发明的一些实施方式中，所述吸收剂选自硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁以及碳酸钙中的至少一种。

27、在本发明的一些实施方式中，为了便于用药，可将吉西他滨和庆大霉素与任何一种或者几种药学上可以接受的辅料加工成特定的剂型。

28、在本发明一些实施方式中，所述药物的剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂和咀嚼片中的至少一种。

29、在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型。

30、在本发明一些实施方式中，所述经胃肠道给药剂型包括但不限于肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片、划痕片、缓释控释剂型缓释片、缓释包衣片、控释片口腔崩解片、含片、口腔贴片。

31、在本发明一些实施方式中，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型、腔道给药剂型中的至少一种。

32、在本发明一些实施方式中，所述注射给药剂型包括但不限于注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针。

33、在本发明一些实施方式中，所述药物可以发挥降低骨髓内金黄色葡萄球菌定植负荷、显著减轻骨组织病理损伤、改善骨微结构、抑制骨丢失及抑制病理性新生骨形成中的至少一种作用。

34、本发明的第二个方面，提供一种药物组合物，包括吉西他滨与庆大霉素，和药学上可接受的辅料。

35、在本发明的一些实施方式中，所述辅料可根据剂型制备需求选择，不影响活性成分的稳定性和药效。

36、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、ph调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、助悬剂和吸收剂中的至少一种。

37、本发明的有益效果是：

38、与传统单纯依靠抗生素治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的常规方案相比，本发明突破了仅依靠抗菌药物直接杀菌的固有治疗思路，创新性从调控机体感染局部免疫代谢微环境切入开展干预。本发明采用药物吉西他滨联合庆大霉素的组合用药方式，一方面可协同增强对金黄色葡萄球菌的清除效力，实现对致病菌的高效杀灭与抑制；另一方面能够有效重塑骨髓炎病灶局部免疫平衡、改善异常代谢状态，打破细菌赖以存活的免疫及微环境条件，从根源上降低感染迁延不愈及病情复发的风险，克服了传统抗生素单用易产生耐药、难以根除病灶、复发率高的临床短板，为金黄色葡萄球菌骨髓炎提供了全新的治疗途径。