通关藤苷I与伊立替康的联合用药组合物及其应用

本发明属于生物医药，尤其是涉及通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物及其应用。

背景技术：

1、结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内均位居恶性肿瘤中的前列。其发病隐匿致使患者确诊时多合并转移，预后较差。发生远处转移的结直肠癌患者临床治疗手段有限。

2、伊立替康是拓扑异构酶i抑制剂，通过干扰dna复制、诱导凋亡抑制癌细胞生长，临床上多与化疗药物联用治疗转移性结直肠癌。伊立替康在临床应用中频繁出现的耐药性和典型的副作用，如骨髓抑制、胆碱能综合征等，为其临床疗效带来很大的不确定性。通关藤苷i是一种c21甾体类化合物，报道显示通关藤苷i具有广泛地抗肿瘤活性。

3、据报道，通关藤中的c21甾体类是其抗肿瘤活性关键化学成分。专利文献（cn113116925a、cn113134009a和cn113116915a）分别报道了通关藤苷h与顺铂、通关藤苷h与多柔比星、通关藤苷h与紫杉醇联合用药的抗肿瘤增殖效果。专利文献（cn111686121a）报道了通关藤苷g与氟尿嘧啶组合物抗结直肠癌活性和应用。本发明探讨的是通关藤苷i与伊立替康组合物在转移性结直肠癌中的潜在应用。本发明与以上已公开报道专利的根本不同点在于：一是本发明涉及通关藤苷i特异性抑制结直肠癌转移活性、在治疗转移性结直肠癌中的应用；二是本发明通关藤苷i和伊立替康联合用药组合物在抗转移性结直肠癌机制上的创新性。表观遗传学调控异常是结直肠癌主要发病机制之一，本发明立足于通关藤苷i和伊立替康联合用药组合物通过干预蛋白质精氨酸甲基转移酶（protein argininemethyltransferase，prmt1）所介导的表观遗传学调控发挥抗结直肠癌转移活性。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明旨在提出通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物及其应用，以解决背景技术中至少一个技术问题。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

3、通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，所述组合物包含通关藤苷i和伊立替康。

4、进一步地，所述通关藤苷i和伊立替康的摩尔比为1~15:1。

5、进一步地，所述通关藤苷i和伊立替康的摩尔比为4:1。

6、进一步地，所述通关藤苷i的体内给药剂量为5~50 mg/kg体重。

7、进一步地，所述伊立替康的体内给药剂量为1~20 mg/kg体重。

8、进一步地，所述通关藤苷i的体内给药剂量为15~30 mg/kg体重。

9、上述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物在制备治疗和/或预防转移性结直肠癌药物中的应用。

10、进一步地，所述转移性结直肠癌为结直肠癌肝转移。

11、进一步地，所述联合用药组合物的给药方式为腹腔注射。

12、一种药物组合物，包含上述任一项所述的联合用药组合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

13、所述载体为注射剂用载体，所述药物组合物为注射剂型。注射剂型为腹腔注射剂，其载体选自注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液或葡萄糖注射液中的一种或多种。

14、相对于现有技术，本发明所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物及其应用具有以下优势：

15、1、本申请的通关藤苷i与伊立替康在摩尔比1:1~15:1范围内均表现出协同抑制结直肠癌细胞增殖的效果，ci值均<1，尤其以摩尔比4:1时协同作用最强，显著优于单药。

16、2、本申请首次揭示该组合通过干预prmt1介导的表观遗传学调控，下调prmt1/p-stat3通路，从而抑制肿瘤转移相关蛋白表达，相关蛋白为vimentin、n-cadherin、zeb1、snail，并上调上皮标志物e-cadherin，从分子层面证实其抗转移机制。

17、3、本申请在结直肠癌肝转移小鼠模型中，通关藤苷i单药（15或30mg/kg）即可显著减少肝转移灶的荧光强度和面积，证明其具备体内抗转移活性。在体外迁移和侵袭实验中，联合用药组对hct-116细胞迁移和侵袭的抑制率显著高于单药组，表明组合物能协同阻断肿瘤细胞扩散。

18、4、伊立替康临床面临耐药性和严重副作用，而通关藤苷i作为c21甾体类化合物，具有广谱抗肿瘤活性且毒性较低。两者联用可通过协同增效，在较低剂量下达到更佳疗效，有望减少伊立替康的用药剂量，从而降低其毒副作用并延缓耐药发生。

19、5、本申请区别于已公开的通关藤苷h或g与其他化疗药的联合专利，本申请首次聚焦于通关藤苷i与伊立替康的组合，并特异性针对转移性结直肠癌，且作用机制立足于prmt1表观遗传调控，具有原创性和不可替代性。

20、6、所述组合物可用于制备治疗/预防转移性结直肠癌的药物，并支持多种给药方式，便于临床转化。提供了具体的体内外剂量范围及优选配比，为后续制剂开发提供明确参数。

1.通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述组合物包括通关藤苷i和伊立替康。

2.根据权利要求1所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述通关藤苷i和伊立替康的摩尔比为1~15:1。

3.根据权利要求1所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述通关藤苷i和伊立替康的摩尔比为4:1。

4.根据权利要求1所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述通关藤苷i的体内给药剂量为5~50mg/kg体重。

5.根据权利要求1所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述伊立替康的体内给药剂量为1~20mg/kg体重。

6.根据权利要求1所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物，其特征在于：所述通关藤苷i的体内给药剂量为15~30mg/kg体重。

7.根据权利要求1~6中任一项所述的通关藤苷i与伊立替康的联合用药组合物在制备治疗和/或预防转移性结直肠癌药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述转移性结直肠癌为结直肠癌肝转移。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述联合用药组合物的给药方式为腹腔注射。

10.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1~6中任一项所述的联合用药组合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。